Донозологический период эпилепсии у детей

Эмоционально-волевые изменения характеризовались главным образом полярностью эмоционального поведения у одного больного. С одной стороны имелись налицо признаки эмоциональной вязкости, «застревания» на отдельных, особенно отрицательно окрашенных переживаниях, а с другой - склонность к аффективной взрывчатости, импульсивности поведения в определенных ситуациях или при контактах с конкретными лицами.

Интелектуально-мнестические нарушения состояли в замедленности и тугоподвижности мышления, склонности к детализации переживаний, обстоятельности речи и мышления, а также в снижении кратковременной и оперативной памяти. Это приводило к ухудшению успеваемости в школе, в первую очередь по математике, в связи со снижением способности к накоплению информации и сниженного качества абстрактного мышления.

Специфические особенности характера проявлялись эгоцентризмом, концентрацией всех интересов на своих потребностях и желаниях, чрезмерной аккуратностью и пунктуальностью доходящими до педантизма, гиперболизированным отношением к порядку и справедливости, сочетанием грубости и жестокости в отношениях к одним и участливости, слащавости, приторной вежливости и подобострастия - к другим лицам. В качестве существенных особенностей этих основных синдромов специфических нарушений психики можно выделить следующее. Во-первых, они наблюдались не отдельно, а всегда сосуществовали у одного больного, достигая различной степени выраженности. Во вторых, все эти дисфункции были весьма мягкими и ни в одном наблюдении не вызывали выраженной дезадаптации, ограничений посещения школы или изменения ее профиля, пребывания в детских учреждениях и др. Немногочисленные по общему количеству эти наблюдения распределились, тем не менее, равномерно среди всех основных клинических разновидностей группы риска по эпилепсии, в том числе наблюдались у детей с атипично протекающими неэпилептическими пароксизмами. Эти данные подтверждают весьма прогрессивное, на наш взгляд, положение ВОЗ о том, что специфические изменения психики у больных эпилепсией связаны не только с самим фактом заболевания, характером и частотой припадков, но и, главным образом, с локализацией и тяжестью эпилептогенного органического повреждения мозга, условиями жизни ребенка, отношением к его заболеванию в семье, наследственным фактором и др. Следует также отметить, что названные выше специфические нарушения психики определялись лишь у больных начиная со школьного возраста, а в дошкольном и в более младшем возрасте на фоне немногочисленных наблюдений с выраженной задержкой психического развития чаще регистрировались особенности поведения и эмоциональные реакции неспецифического типа, сравнимые с таковыми, встречающимися, например, у больных неврозами.

Изменения психики неспецифического характера обнаружены у 60% больных группы риска, наблюдались во всех возрастных группах и среди всех клинических разновидностей донозологических ЦП. В поведении таких детей выявлены две господствующие тенденции. Первая состояла в доминировании астенических проявлений у 25% больных. Дети жаловались на повышенную утомляемость при физических и умственных нагрузках, головные боли, нарушения сна. В их поведении отмечалась плаксивость, полярность эмоций, необоснованное упрямство и негативизм. У других 35% больных преобладала психомоторная расторможенность, гиперактивность, непоседливость, отсутствие дневного засыпания начиная с раннего возраста, трудная управляемость поведением дома, в детских учреждениях и в школе.

Кроме того, у 48% детей группы риска, общим фоном, на котором развивались выявленные в наших наблюдениях изменения психики, было легкое отставание в психомоторном развитии на первом году жизни и в преморбидном периоде, предшествующем развертыванию первых церебральных пароксизмов. Этот общий психомоторный фон и сами неспецифические изменения психики расценивались в качестве клинического выражения пре- перинатальной органической патологии мозга, как основного этиологического фактора ЦП у детей в наших наблюдениях.

Таким образом, нарушения психики в периоде донозологических проявлений эпилепсии у детей носили преимущественно неспецифический характер и состояли в изменениях поведения невротического типа. Они связывались нами не столько с имевшими место у этих детей единичными эпилептическими припадками или повторными атипичными неэпилептическими пароксизмами, но главным образом с легкими органическими повреждениями мозга, полученными преимущественно в периоде беременности, родов и условиями постнатальной жизни.

2.4 Течение, исход и продолжительность донозологических проявлений эпилепсии у детей

Течение и исход донозологического периода эпилепсии в наших наблюдениях являлись неоднозначными и зависели не только от характера первых церебральных пароксизмов, но и от других факторов, имеющих тесное отношение к эпилептическому процессу. Важно подчеркнуть, что в настоящем исследовании, основным клиническим содержанием донозологического периода эпилепсии у детей являлись не только неэпилептические пароксизмы, которые в анамнезе больных эпилепсией находили многие авторы, но и сами впервые развертывающиеся эпилептические припадки. Конкретное прогностическое значение каждой разновидности церебральных пароксизмов, в определенных условиях заболевания и у конкретного больного не могло быть одинаковым. В двух предыдущих разделах настоящей главы исследовался лишь один, и в частности неблагоприятный вариант исхода церебральных пароксизмов в эпилепсию. Подобный крен в сторону неблагоприятного исхода ЦП у детей обусловлен спецификой настоящего издания, цель и задачи которого состояли в выделении донозологического периода заболевания у всех детей больных эпилепсией, но не в исследовании исхода всех первых церебральных пароксизмов у детей. Поэтому, было бы большой ошибкой полагать, что констатация у ребенка донозологической стадии эпилепсии всегда означала неизбежность заболевания его эпилепсией в будущем. Данный этап динамики заболевания означал для нас лишь пребывание больного в группе высокого риска по эпилепсии и рассматривался как промежуточный, но не окончательный исход первых церебральных пароксизмов у детей. Кроме эпилепсии важным вариантом исхода являлось прекращение припадков и возможность выздоровления ребенка.

По первому впечатлению, клиника и патофизиология эпилептических пароксизмов донозологического периода находятся в большей близости к клинике и патофизиологии манифестной стадии эпилепсии, по сравнению с неэпилептическими пароксизмами. Поэтому можно было бы предположить, что первые ЭП являются всегда прогностически более неблагоприятными в отношении выхода их в эпилепсию. Однако реальность состояла в том, что в донозологическом периоде заболевания как эпилептические припадки, так и атипично протекающие неэпилептические ЦП прогностически опасны не сами по себе, но лишь в сочетании с разнообразными факторами риска, лежащими часто вне характера пароксизмов.

Эпилептическая реакция, эпилептический синдром и спонтанные эпилептические припадки имели в наших наблюдениях оба принципиальных варианта исхода - исход в эпилепсию и прекращение припадков. При эпилептической реакции и первых спонтанных эпилептических припадках, основными факторами определяющими прекращение припадков являлась однократность пароксизмов. В условиях отсутствия провоцирующих воздействий и значимых факторов риска по эпилепсии, таких как пароксизмальная активность на ЭЭГ, грубые органические повреждения мозга в преморбидном периоде и наследственность, осложненная по эпилепсии, припадки чаще прекращались у детей с однократными пароксизмами и реже - при повторении их.

Так, например, из 28 больных второй группы наблюдений со спонтанными припадками у 17 они были единичными и у 11 - повторными. При общей продолжительности наблюдения в 3 года припадки рецидивировали у 60% больных с единичными и у 90% - с повторными припадками.

По данным литературы прекращение как единичных как и повторных фебрильных припадков отмечалось различными авторами от 4% до 96% наблюдений. Столь выраженные колебания показателя ремиссии можно объяснить малым количеством наблюдений в исследуемых группах, различием критериев принадлежности к простым и осложненным фебрильным припадкам, различной продолжительностью ремиссии по припадкам и др. К настоящему времени мы не располагаем подобными конкретными данными, например в процентном выражении. Однако под нашим наблюдением находятся 82 больных с фебрильными припадками и с продолжительностью ремиссии по припадкам до 10 лет, из которых у 51 больного припадки были единственными и у 31- повторными.

Частота прекращения припадков у больных судорожным синдромом периода новорожденности обнаруживала связь с возрастом больного и продолжительностью наблюдения. К концу первого месяца жизни судороги регрессировали у 55% больных, к З-х летнему возрасту - у 75%, и к 14 летнему у 80%. У остальных 20% больных наблюдали повторные припадки и исход в эпилепсию.

Исход эпилептического синдрома у больных перинатальной энцефалопатией оказался более тяжелым. Из 60 больных при продолжительности наблюдения до 3 лет практически здоровыми оказались лишь 8 детей. У остальных выявлены следующие исходы: эпилепсия - у 13 больных: детский церебральный паралич - у 5; детский церебральный паралич с эпилептическим синдромом - у 2; фебрильные припадки - у 12; аффективно-респираторные припадки - у 7; синдром девиантного поведения в виде психомоторной расторможенности без пароксизмов - у 3 и задержка психомоторного развития - у 3 больных [Миридонов В.Т., 1994].

Общая тенденция течения донозологического периода эпилепсии, проявляющегося эпилептическими припадками, состояла в том, что пароксизмы обнаруживали склонность к повторению и тем самым угрожали развитием эпилепсии у тех больных, которые являлись носителями значимых факторов риска по эпилепсии, названных выше и которые подвергались дополнительным провоцирующим воздействиям, например таким, как ушибы головы, инфекционные заболевания, протекающие с гипертермией, погрешности в проведении терапии АЭП и др. Следует, тем не менее отметить, что в наших наблюдениях всегда существовала возможность прекращения эпилептических припадков в донозологическом периоде эпилепсии и особенно при однократном их развертывании.

Однако, как видно из изложенного, прекращение эпилептических припадков в ДПЭ не всегда было эквивалентом выздоровления ребенка, но сопровождалось и другими, порой тяжелыми вариантами исхода, рассмотренными на примере течения эпилептического синдрома у больных пре- перинатальной энцефалопатией, Кроме того, здесь также имеется в виду исход в виде присоединения различных неэпилептических пароксизмов, появления психомоторной расторможенности в поведении ребенка, симптомов вегетативной дистонии, нарушений сна и бодрствования, нарушений эмоционального поведения и др. В целом все различные клинические варианты исхода у этих больных мы связывали не только и не столько с имевшимися в анамнезе единственными или немногочисленными эпилептическими припадками, но и прежде всего с пре- перинатальными органическими повреждениями мозга и другими патологическими факторами постнатальной жизни ребенка.

Неэпилептические пароксизмы имели в наших наблюдениях 4 основных варианта непосредственного исхода: прекращение приступов, повторное их развертывание, присоединение новых разновидностей неэпилептических пароксизмов и появление эпилептических припадков. Конкретные клинические модели переходного периода от неэпилептических пароксизмов к эпилептическим припадкам были разными для различных разновидностей неэпилептических пароксизмов и более того - являлись индивидуальными для каждого ребенка как это было показано выше на примере гипнических и аффективно-респираторных пароксизмов. Однако объединяющие всех этих больных факторы, создающие угрозу присоединения эпилептических припадков к повторно протекающим неэпилептическим пароксизмам были налицо: атипизм клинических проявлений и обстоятельств развертывания пароксизмов в сочетании с другими факторами риска, наиболее постоянными из которых являлись повторность пароксизмов, пароксизмальная активность на ЭЭГ и наследственный анамнез, осложненный по эпилепсии.

Другая особенность данного клинического варианта донозологического периода эпилепсии состояла в том, что неэпилептические пароксизмы не всегда прекращались с развертыванием первых эпилептических припадков, но продолжались и далее, сосуществуя с последними у 60% больных. Период параллельного развертывания неэпилептических и эпилептических пароксизмов, продолжался у разных больных от несколько месяцев до нескольких лет, после чего неэпилептические пароксизмы появлялись реже и затем прекращались. Жалобы больных на сосуществование в настоящее время неэпилептических и эпилептических пароксизмов обязывали углубить анамнестическое исследование у этих больных и, что давало возможность выявить наличие неэпилептических пароксизмов в периоде, предшествующем развертыванию первых эпилептических припадков. Это позволяло, в свою очередь, уточнить начало, клиническое содержание и продолжительность донозологического периода эпилепсии, а также косвенно указывало на относительно непродолжительную давность заболевания, поскольку в стадии развернутых клинических проявлений эпилепсии, при ее многолетнем течении, неэпилептические пароксизмы в наших наблюдениях встречались редко.

При исследовании продолжительности донозологического периода эпилепсии мы встретились с существенными трудностями, которые были обусловлены, главным образом, объективными причинами. Главная из них состояла в том, что период формирования или становления нозологической формы был выделен у всех больных эпилепсией впервые в эпилептологии и подобных исследований мы не обнаружили в доступной отечественной и зарубежной литературе. Естественное, поэтому, впервые вставал вопрос и о календарном исчислении продолжительности этого периода. Кроме того в настоящее время, критерии диагностики эпилепсии в качестве нозологической формы по данным литературы и имеющихся рекомендаций ВОЗ не являются настолько определенными, чтобы не допустить возможного субъективизма, тесно связанного с личным опытом врача. Задачи настоящего издания потребовали занять более определенную позицию и по этому крайне важному в практической эпилептологии вопросу, которая позволила бы вычислить продолжительность периода формирования эпилепсии.

В настоящем исследовании за продолжительность донозологического периода эпилепсии у детей мы принимали промежуток времени от первого в жизни ребенка церебрального пароксизма неэпилептического или эпилептического характера, до второго, а иногда и третьего неспровоцированного очевидными факторами (спонтанного) эпилептического припадка. При этом диагноз эпилепсии ставился только тогда, когда эти 2-3 спонтанных эпилептических припадка развертывались в одном возрастном периоде детства, за максимальную продолжительность которого мы приняли, в свою очередь, непрерывный период времени в течении 5 лет.

Продолжительность донозологического периода эпилепсии у конкретных больных колебалась от нескольких недель до нескольких лет. Перед нами же стояла задача определить среднюю величину этой продолжительности для того, чтобы очертить ею календарный срок проведения превентивной антиэпилептической терапии больным группы риска, которых расценивали как находящихся в донозологическом периоде эпилепсии. Единицей измерения избрали один календарный месяц. Среднюю продолжительность определяли раздельно для каждого из выделенных нами 4-х клинических вариантов донозологического периода эпилепсии: эпилептической реакции, эпилептического синдрома, спонтанных эпилептических припадков и атипично протекающих неэпилептических пароксизмов. Согласно стандартным приемам статистики, исключили из выборки крайние значения продолжительности. В нашем исследовании это были величины менее одного календарного месяца и более 5 лет.

Самая короткая продолжительность донозологического периода эпилепсии оказалась у больных спонтанными эпилептическими припадками и составило 7 ± 3 мес. У больных эпилептическим синдромом и эпилептической реакцией - соответственно 14 ± 3 мес, и 18 ± 4 мес. Среднюю продолжительность донозологического периода эпилепсии, с атипично протекающими неэпилептическими пароксизмами в анамнезе, стандартным приемом определить не удалось в связи с тем, что ошибка средней арифметической составляла более половины величины самой средней арифметической. Однако оказалось, что искомая величина в 24 мес и менее была выявлена у 62% соответствующих больных. Она и была условно принята за среднюю продолжительность донозологического периода у больных эпилепсией с атипично протекающими неэпилептическими пароксизмами в анамнезе. В целом, средняя длительность донозологического периода эпилепсии составляла в наших наблюдениях 1-2 года. В качестве же минимального срока превентивной антиконвульсантной терапии мы приняли 2 года после последнего пароксизма и увеличивали его лишь по индивидуальным показаниям.

Таким образом, главной особенностью донозологических проявлений эпилепсии у детей при спонтанном течении заболевания явилось развертывание рецидивирующих эпилептических припадков с конечным исходом в эпилепсию. Полученные результаты актуализировали выделение донозологического периода эпилепсии в качестве научной базы для последующего обоснования превентивной антиэпилептической терапии.

2.5 Факторы риска и основы прогнозирования эпилепсии у детей с церебральными пароксизмами

Выделение донозологического периода эпилепсии у детей было направлено в наших исследованиях на достижение двух определенных целей. Первая состояла в том, чтобы вскрыть основное клиническое и ЭЭГ содержание этого периода и попытаться тем самым в определенной степени заполнить существующий до настоящего времени пробел в учении о формировании эпилепсии. Вторая цель имела более выраженное практическое, прикладное значение, состоявшее в том, чтобы использовать данный этап заболевания для разработки научного обоснования раннего, превентивного антиэпилептического лечения и следовательно, для профилактики манифестных, развернутых форм эпилепсии у детей, в лечении которых до настоящего времени врачи испытывают существенные, а порою непреодолимые трудности. Важной составной частью такого лечения должна стать антиконвульсантная терапия, назначаемая на период времени не меньший, чем средняя продолжительность донозологического периода заболевания. Постоянный и непрерывный прием АЭП, хотя и в профилактических дозах, но в течение нескольких лет и в условиях отсутствия диагноза эпилепсии, потребовал научного обоснования. Так появилась необходимость в прогнозировании эпилепсии у детей страдающих церебральными пароксизмами, в выделении значимых факторов риска по эпилепсии, в поиске их опасных сочетаний и формировании группы риска, состоящей из больных, находящихся в донозологическом периоде заболевания.

Прежде всего, предстояло выделить факторы риска по эпилепсии, к характеру которых были предъявлены определенные требования. Было ясно, что кроме непременной высокой значимости, они должны были быть немногочисленными, носить преимущественно клинический характер и быть удобными для повседневной практической деятельности врача. Для того, чтобы факторы риска приобрели эталонное значение, они были выделены посредством анализа заболевания у больных с бесспорным диагнозом эпилепсии, находящейся в периоде развернутых клинических и ЭЭГ проявлений, т.е. у больных прошедших донозологический период заболевания и не миновавших его.

Непременным условием начала прогнозирования эпилепсии считали наличие у ребенка хотя бы одного перенесенного церебрального пароксизма, а обоснованием начала превентивной антиэпилептической терапии - соответствие признаков заболевания выделенным критериям ДПЭ.

В начале исследования определили основные признаки заболевания, которые можно было обнаружить у многих, большинства или у всех больных с развернутым клиническим вариантом эпилепсии и которые мы назвали маркерами эпилепсии. За основные маркеры эпилепсии приняли следующие: повторный характер пароксизмов, пароксизмальную (типичную эпилептическую и условно эпилептическую) активность на ЭЭГ, органическое повреждение мозга по данным анамнеза или комплексного объективного обследования возраст начала церебральных пароксизмов моложе 7 лет, нарушения психики специфического типа, отставание в психомоторном развитии в преморбидном периоде, малые аномалии развития в количестве 5 и более, наследственный анамнез, осложненный по эпилепсии и другим ЦП.

При анализе динамики пароксизмального синдрома у больных эпилепсией с неэпилептическими ЦП и фебрильными припадками в анамнезе был выделен еще один важный маркер, ставший впоследствии фактором риска по эпилепсии высокой значимости, который получил название атипизма клинических проявлений и обстоятельств развертывания донозологических ЦП и который обнаруживался, чаще при их повторении. Он состоял в том, что ЦП, будучи в начале типичными неэпилептическими или типичными фебрильными припадками, постепенно, от приступа к приступу, утрачивали традиционную специфичность, и по своим клиническим проявлениям и обстоятельствам развертывания приближались к эпилептическим припадкам. Признаки клинической атипичности были специфичными для каждой клинической разновидности неэпилептических пароксизмов, проявлялись индивидуально у каждого больного и были изложены во втором разделе настоящей главы.

Следующим этапом исследования явился поиск значимых факторов риска по эпилепсии посредством «наложения» избранных маркеров на историю заболевания конкретного ребенка, больного эпилепсией, находящейся в развернутой стадии своего развития. Прежде всего нас интересовали те маркеры эпилепсии, которые могли быть обнаружены уже при первых церебральных пароксизмах у детей. Оказалось, что именно они встречались особенно часто и обнаруживались в количестве не менее двух у каждого больного эпилепсией. Этими маркерами были следующие: наличие пароксизмов, пароксизмальная активность на ЭЭГ и наследственный анамнез, осложненный по эпилепсии. Мы назвали эти маркеры факторами риска по эпилепсии высокой значимости. Кроме того при эпилептическом характере первых пароксизмов факторами риска высокой значимости оказались также однократный пароксизм и перенесенное органическое повреждение мозга по данным анамнеза или комплексного объективного исследования.

Таким образом, у детей больных эпилепсией, с учетом основных клинических вариантов начала и процесса формирования заболевания, выделены 6 факторов риска высокой значимости, которые приобрели в наших исследованиях эталонное значение. Два из них оказались общими для всех больных: наследственный анамнез, осложненный по эпилепсии и пароксизмальная активность на ЭЭГ. Еще два являлись специфичными для больных эпилептическими припадками: однократный пароксизм и перенесенное, либо текущее органическое заболевание мозга и последние два - для детей с неэпилептическими пароксизмами: повторный характер пароксизмов и атипизм их клиники и обстоятельств развертывания.

Следует отметить, что такие факторы риска, как перенесенное органическое повреждение мозга, наследственный анамнез, осложненный по эпилепсии и другим церебральным пароксизмам и пароксизмальную активность на ЭЭГ, мы находили не только у больных с различными ЦП, но и при другой многочисленной неврологической патологии, а по данным литературы, некоторые из выделенных нами выше маркеров эпилепсии можно встретить и у здоровых детей, которые, при учете у них этих маркеров и факторов риска, становились бы, в известной степени, более угрожаемыми по заболеванию эпилепсией, чем остальные дети в популяции. Но это означало бы попытку прогнозирования эпилепсии у детей, личный анамнез которых оказывался свободным от каких-либо ЦП и даже у детей на фоне полного клинического здоровья. Практически исходом такого прогнозирования могло бы быть принятие определенных профилактических мер, в том, числе и постановка вопроса о превентивном антиэпилептическом лечении практически здоровым детям.

Мы не могли пойти по этому пути. Для нас было ясно, что донозологический период эпилепсии является безусловно патологическим состоянием, требующим лечебной коррекции. Более того, он оказался заполненным теми же основными клиническими синдромами, что и манифестная стадия заболевания, находящимися, однако, не в своем конечном, сформированном состоянии, но в процессе динамики, начиная от первых церебральных пароксизмов, которые у многих детей могут регрессировать без лечения, при своем спонтанном течении, до устойчивого патологического состояния, знаменующего собой манифестные проявления эпилепсии. Практическая же направленность настоящего исследования состояла в том, что бы не предоставлять донозологический период эпилепсии своему естественному, спонтанному течению, но обосновать необходимость превентивного антиэпилептического лечения больным группы риска.

В соответствии с целью и задачами исследования реальное прогнозирование эпилепсии мы начинали немедленно после первого в жизни ребенка эпилептического припадка или после повторных неэпилептических пароксизмов, посредством поиска у этих больных значимых факторов риска по эпилепсии и формирования группы риска по этому заболеванию. В группу риска по эпилепсии помещали тех детей, которые обладали не менее чем двумя факторами риска по эпилепсии высокой значимости в любых сочетаниях, названных нами опасными сочетаниями. Принципиальную схему этого процесса иллюстрирует рисунок 10, из которого видно, что для прогнозирования эпилепсии у конкретного больного и определения его принадлежности к группе риска оказывался достаточным набор лишь из 4 66 больных (100% наблюдений) факторов риска высокой значимости, причем содержание этого набора зависело от характера донозологических ЦП.

Рисунок 10. Принципиальная схема прогнозирования эпилепсии при церебральных пароксизмах у детей.

Рисунок 11. Общая структура больных группы риска по эпилепсии



Рисунок 12. Клиническая структура и удельный вес церебральных пароксизмов второй группы наблюдений, составивших группу риска по эпилепсии.

Рисунок 13. Рубрификация и количество первых эпилептических припадков составивших группу риска по эпилепсии



Рисунок 14. Рубрификация и количество первых неэпилептических пароксизмов составивших группу риска по эпилепсии

Таблица 6. Клиническая структура церебральных пароксизмов и количество больных второй группы наблюдений, составивших группу риска по эпилепсии.

№№ пп	Наименование пароксизмов	Количество больных	%
1	Эпилептический синдром	82	36,0
2	Фебрильные припадки	40	17,6
3	Парасомнии	25	11,0
4	Спонтанные эпилептические припадки	21	9,3
5	Сочетание неэпилептических пароксизмов	19	8,3
6	Энцефалическая реакция	18	8,0
7	Аффективно-респираторные припадки	13	5,7
8	Обмороки	4	1,8
9	Вегетативные пароксизмы	3	1,3
10	Метаболические пароксизмы	2	1,0
	Всего	227	100

Так, при первых пароксизмах эпилептического характера факторами риска высокой значимости являлись: однократный эпилептический припадок, органическое повреждение мозга, выявленное по результатам комплексного обследования больного, пароксизмальная активность на ЭЭГ и наследственный анамнез, осложненный по эпилепсии. При неэпилептическом характере пароксизмов в набор факторов риска высокой значимости входили следующие: повторность пароксизмов, наследственный анамнез, осложненный по эпилепсии, пароксизмальная активность на ЭЭГ и атипизм клинических проявлений и обстоятельств развертывания пароксизмов.

Всего в группу риска вошли 277 больных (43%) второй группы наблюдений, которые расценивались как находящиеся в донозологическом периоде заболевания. Клиническая структура, количественный состав и удельный вес донозологических пароксизмов, составивших группу риска по эпилепсии представлены на рисунках 11,12,13,14 и таблице 6, из которых видно, что господствующее положение в группе риска заняли больные с эпилептическим синдромом и фебрильными припадками, а из группы неэпилептических пароксизмов - больные парасомниями.

Степень угрозы выхода различных групп донозологических пароксизмов в эпилепсию иллюстрирована на рисунках 15,16.

По нашим данным из 240 детей с первыми эпилептическими припадками в группу риска по эпилепсии вошли 161, что составило 66,6 наблюдений группы риска или 30,5% от всего количества больных второй группы. Среди них наиболее угрожаемыми по развитию эпилепсии являлись больные эпилептическим синдромом (100%) в связи с тем, что все они кроме единичных эпилептических припадков обладали и вторым фактором риска по эпилепсии высокой значимости, а именно текущим органическим заболеванием мозга. Последующие позиции по степени угрозы выхода в эпилепсию занимали дети перенесшие однократный спонтанный эпилептический припадок, энцефалическую реакцию и больные фебрильными припадками (рисунок 15).

У остальных больных с единичными эпилептическими припадками, диагностированными вне рамок эпилепсии, не обнаружено других значимых факторов риска, поэтому они расценивались как менее угрожаемые по этому заболеванию в данный момент времени. Среди них основное количество наблюдений составили 64 больных с фебрильными припадками. Значительно меньше было больных энцефалической реакцией (8) у детей, перенесших единственный спонтанный эпилептический припадок (7).

Из 290 больных с неэпилептическими пароксизмами в группу риска по эпилепсии вошли 66, что составило 33,4% наблюдений группы риска или 12,5% от общего количества наблюдений второй группы. Как видно из таблицы 6. основное количество этих наблюдений составили дети с парасомниями (25), сочетанием нескольких разновидностей неэпилептических пароксизмов (19) и аффективно-респираторными припадками (13). Рисунок 16. иллюстрирует степень угрозы выхода в эпилепсию отдельных клинических форм неэпилептических пароксизмов в наших наблюдениях. Так, наиболее угрожаемыми по эпилепсии являлись больные с сочетанием нескольких разновидностей неэпилептических пароксизмов. Вторую и последующие позиции заняли больные парасомниями, аффективно-респираторными припадками. Что касается данных о весьма высокой степени угрозы по выходу в эпилепсию метаболических, вегетативных и обморочных пароксизмов, то мы не могли их переоценивать в связи с общей малочисленностью названных подгрупп больных.

Таким образом, в наших наблюдениях абсолютное большинство больных неэпилептическими ЦП не являлись угрожаемыми по эпилепсии в данный момент времени. Это были дети с однократными, реже с повторными неэпилептическими пароксизмами, не обладавшие другими значимыми факторами риска по эпилепсии: пароксизмальной активностью на ЭЭГ, наследственным анамнезом, осложненным по эпилепсии и атипизмом клинических проявлений и обстоятельств развертывания повторных неэпилептических пароксизмов.

Следует однако отметить, что приведенные результаты прогнозирования эпилепсии в наших наблюдениях получены при однократном исследовании и являются в значительной мере статичными. Тем не менее, одну из существенных задач настоящего издания мы считали решенной, поскольку оказалась разработанной сама методика прогнозирования эпилепсии на стадии ее донозологических проявлений. Эта методика является базой врача необходимой для последующего обоснования превентивного антиэпилептического лечения больных группы риска и может быть повторена неоднократно в процессе динамического наблюдения за больным. По результатам такого наблюдения и повторного прогнозирования исхода заболевания, конкретный состав больных, находящихся в группе риска по эпилепсии будет неизбежно и постоянно колебаться. Основные направления этих перемещений больных, осуществляемых врачом в группе риска излагаются ниже.

Рисунок 15. Степень риска по формированию эпилепсии у больных первыми эпилептическими припадками



Рисунок 16. Степень риска по формированию эпилепсии у больных с повторными атипично протекающими неэпилептическими пароксизмами

В заключение настоящего раздела следует отметить основные принципы прогнозирования вероятного развития эпилепсии в наших наблюдениях: простота, преимущественно клинический характер, что позволяет широко использовать разработанную методику в практическом здравоохранении, профилактическая направленность, унифицированность методики, основанной на выделении единых факторов риска для больных с любой клинической разновидностью донозологических ЦП и в то же время - сохранность дифференцированного подхода, учитывающего их характер.

Таким образом, результаты исследования, изложенные в настоящей главе позволяют заключить, что основными клиническими проявлениями донозологического периода эпилепсии у детей является пароксизмальный синдром и нарушения психики. Синдром церебральных пароксизмов был представлен единичными эпилептическими припадками, которым у 34% больных предшествовали повторные, атипично протекавшие неэпилептические пароксизмы. Синдром психических нарушений состоял в неспецифических изменениях поведения детей по невротическому типу. По нашим данным, единичные эпилептические припадки и повторные неэпилептические пароксизмы уже сами по себе являются значимыми факторами риска, однако эпилепсией заболевают лишь те дети, которые оказываются носителями и других факторов риска в опасных сочетаниях: атипизма и клинической тяжести пароксизмов, перенесенного ранее или актуального в настоящее время органического повреждения мозга, пароксизмальной активности на ЭЭГ и наследственности, осложненной по эпилепсии. Исследование показало, что формирование состоявшихся, обоснованно диагностированных клинических форм эпилепсии поддается прогнозированию в периоде донозологических проявлений заболевания, средняя продолжительность которого составляет 1-2 года.

ГЛАВА 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ДОНОЗОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ У ДЕТЕЙ

3.1 Анализ результатов электроэнцефалографического исследования больных группы риска по эпилепсии

В группу риска по эпилепсии вошли 227 больных второй группы наблюдений, из которых у 161 (71%) отмечались единичные эпилептические припадки и у 66 (29%) - повторные, атипично протекающие неэпилептические ЦП (рис. 11. и табл. 6.). Все эти больные являлись носителями опасных сочетаний значимых факторов риска и заболевание у них расценивалось как находящееся в донозологическом периоде эпилепсии.

Результаты ЭЭГ исследования больных группы риска рубрифицированы на варианты возрастной нормы и патологические изменения. В свою очередь патологические ЭЭГ изменения, подразделяли на постоянные и пароксизмальные. Из таблицы 7. и рис. 17 видно, что ЭЭГ была патологически изменена у 190 больных группы риска, что составило 84% наблюдений. У остальных 37 больных (16%) данные ЭЭГ представляли собой варианты возрастной нормы. Среди патологических изменений у 158 больных (70%) выявлялась постоянная патологическая активность и у 152 (67%) - пароксизмальная.

За постоянную патологическую активность принимали аномальные биопотенциалы следующие непрерывно, либо сгруппированные в более или менее отчетливые разряды (вспышки), локализовавшиеся в отдельных или нескольких отведениях, либо имеющих преимущественно генерализованный и двухсторонний характер. При этом, согласно терминологическому словарю Международной федерации обществ электроэнцефалографистов (1974) различали ЭЭГ разряды и ЭЭГ пароксизмы. Под ЭЭГ разрядами или вспышками понимали группу однородных потенциалов существенно отличавшихся от фоновой активности по своей форме, частоте и амплитуде, однако, в отличие от ЭЭГ пароксизма, появлявшихся и исчезавших более или менее постепенно, но не внезапно, и регистрировавшихся в течение различного, порою весьма продолжительного периода времени. Разряд патологической активности никогда не сопровождался никакими преходящими клиническими проявлениями.

Таблица 7. Общие результаты ЭЭГ исследований больных группы риска по эпилепсии.

№№ пп	Характер ЭЭГ данных	Количество больных	%
1	Вариант возрастной нормы	37	16
2	Постоянная патологическая активность	158	70
3	Пароксизмальная патологическая активность	152	67
4	Всего больных с патологическими изменениями на ЭЭГ	190	84
5	Общее количество больных группы риска	227	100

Таблица 8. Постоянная патологическая ЭЭГ активность в донозологическом периоде эпилепсии у детей.

№№ пп	Характер патологической активности	Количество больных	%
1	Медленная дельта активность	27	11,5
2	Медленная тета активность	32	15,0
3	Сочетание медленной дельта и тета активности	54	23,0
4	Запаздывание электрогенеза в сочетании с медленной активностью	27	11,5
5	Изолированное запаздывание церебрального электрогенеза	18	9,0
6	Всего больных с постоянной патологической ЭЭГ активностью	158	70,0
7	Количество больных группы риска без постоянной патологической ЭЭГ активности	69	30,0
8	Общее количество больных группы риска по эпилепсии	227	100



Рисунок 17. Общие результаты ЭЭГ исследования больных группы риска по эпилепсии 227 больных (100% наблюдений).

По данным современных отечественных и зарубежных исследователей постоянные патологические ЭЭГ изменения имеют непосредственную связь с актуальными органическими повреждениями мозга и его важнейших анатомо-функциональных систем или резидуальными явлениями такого повреждения. В клинической электроэнцефалографии выделяют семь основных групп постоянной патологической активности: депрессию церебрального электрогенеза, быструю патологическую активность, медленные трехфазные волны, гипсаритмию, медленную тета-активность, медленную дельта-активность и запаздывание церебрального электрогенеза. Первые четыре разновидности были исключены из рассмотрения потому, что не являлись актуальными в донозологическом периоде эпилепсии по определенным причинам.

Так например, генерализованная депрессия церебрального электрогенеза представляет собой значительное снижение вольтажа биопотенциалов, выраженное уплощение ЭЭГ вплоть до изоэлектрической линии. Постоянная генерализованная депрессия по типу тотального биоэлектрического «молчания» характерна для крайне тяжелого общего состояния больного и регистрируется чаще всего в отделениях реанимации у больных находящихся в состоянии клинической смерти. Преходящая генерализованная депрессия церебрального электрогенеза характерна для коматозного состояния различной степени выраженности и встречается, например, у больных находящихся в острейшем периоде инсульта, при тяжелой черепно-мозговой травме, эпилептическом статусе и др. Депрессию электрогенеза локального типа чаще всего наблюдают при обширных очаговых повреждениях мозга - опухолях больших полушарий, кистах, внутричерепных гематомах.

Быстрая постоянная патологическая активность характеризуется ритмом потенциалов высокой амплитуды - до 50-150 мкВ и высокой частоты - до 15-25 в 1 сек. Встречается редко и описывается у детей первых дней жизни перенесших внутричерепную родовую травму.

Медленные трехфазные волны состоят из трех основных графических компонентов, альтернирующих относительно изоэлектрической линии с максимальной амплитудой до 200-300 мкВ. Первый компонент представляет собой острую волну, второй - медленную волну с вершиной, направленной в противоположную от первого компонента столону и третий - пик или медленную волну с вершиной обращенной в сторону первого компонента. Средняя частота таких трехфазных комплексов составляет 2-3 в 1 сек. Медленные трехфазные волны чаще всего находят у больных с коматозным состоянием, вызванным преимущественно энцефалопатиями дисметаболического происхождения, связанными с патологией внутренних органов, например, при несостоятельности порто-кавального кровообращения, при печеночной коме и др.

Гипсаритмия представляет собой непрерывно следующую во всех ЭЭГ отведениях полиморфную патологическую активность представленную пиками, острыми волнами, медленными волнами, комплексами пик-волна и острая волна - медленная волна очень высокой амплитуды, достигающей 300-500 мкВ. Гипсаритмия является специфичной для синдрома Веста - одного из манифестных злокачественных вариантов эпилепсии детей грудного возраста.

Последние три разновидности постоянной патологической ЭЭГ активности связываются преимущественно с восстановительным периодом и периодом резидуальных явлений органического повреждения мозга. Они являлись одним из существенных ЭЭГ проявлений донозологического периода эпилепсии и имели прямое отношение к его патофизиологии. В наших наблюдениях основным этиологическим фактором как завершенных клинически, так и донозологических проявлений эпилепсии являлись органические повреждения мозга, полученные, главным образом, в периоде беременности и родов, а сами больные находились в восстановительном периоде, либо в периоде резидуальных явлений такого повреждения. Кроме того, оказалось, что анализируемые ниже разновидности постоянной патологической активности имели и определенное топико-диагностическое значение, а именно указывали на органическое повреждение и нарушение функционального состояния срединных структур мозга. Количественные соотношения и удельный вес основных разновидностей постоянной патологической ЭЭГ активности в донозологическом периоде эпилепсии у детей иллюстрирует таблица 8.

Медленная дельта мономорфная активность билатерального и синхронного типа зарегистрирована у 11,5% больных группы риска. Она локализовалась преимущественно в отведениях от передних и реже средних отделов полушарий, имела ровную синусоидальную конфигурацию и при частоте составлявшей менее 4 колебаний в 1 сек. группировалась в весьма продолжительные, часто повторяющиеся разряды. Нередко подобные разряды принимали веретенообразную форму с относительно развернутым во времени началом и окончанием. В условиях отсутствия у наших больных острой стадии текущего органического повреждения мозга, постоянная, медленная, билатеральная, дельта мономорфная активность свидетельствовала о перенесенном ранее органическом повреждении и нарушении электрогенетической функции структур средней линии мозга: орбитальной лобной коры, медиальной лобной и теменной коры, окружающей колено и центральную часть мозолистого тела, промежуточного мозга с преимущественной дисфункцией таламуса, и ретикулярной формации оральных отделов ствола головного мозга [Gastaut H. et al., 1980]. Следует отметить, что при органическом повреждении большинства из этих структур, последние могут передавать, отражать мономорфную дельта активность на скальповые отведения от передних и средних отделов больших полушарий. Названные структуры лимбико-ретикулярного комплекса являются, таким образом, истинными пейсмекерами данной разновидности постоянной патологической активности, а сами веретена дельта мономорфного ритма следует считать переданными, отраженными, ритмами на дистанции.

Постоянная медленная тета-активность выявлена у 15% больных группы риска и представлена регулярным ритмом, состоящим из волн приближающихся к синусоидальному типу, амплитудой до 50-60 мкВ, следующих с частотой 4-6 колебаний в 1 сек. Тета-активность носила билатеральный синхронный, симметричный характер и регистрировалась преимущественно от средних отделов полушарий в центральных, теменных и височных отведениях и чаше всего с акцентом от передних отделов височной доли. Общее топико-диагностическое значение тета активности состояло в том, что она указывала на органическое повреждение или дисфункцию мезо-диэнцефальных структур мозга. Что касается ее акцента в передних височных отведениях, то по мнению некоторых авторов [Gastaut Н., Gastaut J-L., 1980], этот факт можно связать с повреждением медиобазальных структур непосредственно височной доли по типу инцизурального сидероза, описанного Пенфилдом и Фолкнером. По данным тех же авторов, смещение тета-активности преимущественно в теменные отведения, может указывать на перенесенное органическое повреждение тканей, расположенных вокруг стенок третьего желудочка мозга.

Следует отметить, что изолированная медленная активность представленная только ритмом дельта или тета диапазона выделялась с известной долей условности, поскольку более чем в половине наблюдений эти разновидности медленной активности в различной степени сочетались друг с другом. Количество наблюдений с сочетанием дельта и тета медленной активности составило 23% больных группы риска. В этих случаях не представлялось возможным выделить с определенностью доминирующий тип медленной активности. Что касается топико-диагностического значения сочетанных вариантов медленной постоянной дельта и тета активности, то оно оставалось прежним, изложенным выше.

Задержка церебрального электрогенеза или ЭЭГ признаки функциональной незрелости мозга обнаружены у 20,5% больных группы риска, причем у 11,5% они сочетались с патологической медленной активностью и у 9% больных зарегистрированы в изолированном виде. Основными ЭЭГ признаками функциональной незрелости мозга в наших наблюдениях являлись следующие: возрастное запаздывание формирования основных физиологических ЭЭГ ритмов, нарушение их нормального топографо-анатомического распределения, фрагментарная картина или «осколки» альфа ритма в отведениях от задних отделов полушарий, существенное нарушение синфазности потенциалов правого и левого полушарий мозга, запаздывание формирования зональных различий на ЭЭГ, слабая реактивность на функциональные пробы, например, недостаточная выраженность синхронизации потенциалов в ответ на гипервентиляцию или полное отсутствие реакции усвоения ритма на триггерную ритмичную фотостимуляцию и др.

Происхождение ЭЭГ феноменов, свидетельствующих о запаздывании церебрального электрогенеза, связывали с органическим повреждением мозга полученным, главным образом, в периоде беременности и родов, а так же с фактором недоношенности. Топико-диагностический аспект запаздывания церебрального электрогенеза оставался прежним. Его считали обусловленным повреждением и дисфункцией глубинных структур мозга, а также замедленным, по сравнению с нормой, формированием структур корковых полей и их связей с основными узлами лимбико-ретикулярного комплекса.

Пароксизмальную активность на ЭЭГ идентифицировали в соответствии с рекомендациями Международного сообщества электроэнцефалографистов. Согласно выше упомянутому словарю терминов рекомендуемых к применению в клинической электроэнцефалографии под пароксизмом следует понимать простые или сложные по конфигурации графоэлементы ЭЭГ с внезапным и очень быстрым началом и окончанием, стремительно достигающие своей максимальной амплитуды и которые в силу этих свойств существенно отличаются от фоновой активности. Основными элементами пароксизмальной активности считали следующие: пики, полипики, острые волны, комплексы пик-волна, полипик-волна, острая волна - медленная волна.

К условно-эпилептической активности относили одиночные пики или острые волны, комплексы острая волна - медленная волна, а также гиперсинхронный, заостренный по форме альфа ритм, гиперсинхронный бета ритм и пароксизмально появляющиеся вспышки высокоамплитудных волн альфа, бета, тета или дельта диапазона.

Эпилептическая и условно-эпилептическая активность носила очаговый характер, если регистрировалась в одном или нескольких ЭЭГ отведениях от одного полушария, либо от одного-двух симметричных отведений обоих полушарий. К генерализованной активности относили пароксизмальную активность регистрирующуюся одновременно во всех отведениях от обоих полушарий.

В таблице 9. представлены сводные данные о пароксизмальной патологической ЭЭГ активности, полученной у 152 больных группы риска по эпилепсии, что составляло 67% наблюдений от общего числа больных группы риска. Во всех этих наблюдениях данные ЭЭГ расценивались в качестве фактора риска по эпилепсии высокой значимости. Из таблицы видно, что типичная эпилептическая активность у больных группы риска не являлась большой редкостью и обнаружена у 9% больных. Доминирующим же типом пароксизмальной активности в донозологическом периоде эпилепсии у детей являлась условно-эпилептическая активность, обнаруженная у 58% больных группы риска.

Из данных таблицы 10. следует, что типичная эпилептическая и условно-эпилептическая ЭЭГ активность распределилась неравномерно между двумя основными группами больных донозологического периода эпилепсии. Так, все 20 наблюдений с типичной эпилептической активностью на ЭЭГ оказались в группе больных с эпилептическим характером донозологических церебральных пароксизмов. Что касается условно-эпилептической активности, то ее частота оказалась в два раза выше у больных с эпилептическими донозологическими пароксизмами по сравнению с больными группы риска, являющимися носителями повторных атипично протекающих неэпилептических пароксизмов.

Следует также отметить, что внутри как типичной эпилептической, так и условно-эпилептической активности не обнаружено существенной разницы по частоте встречаемости между очаговым и генерализованным ее характером. С известной осторожностью этот факт можно истолковать так, что в донозологическом периоде эпилепсии наблюдалась примерно одинаковая потенциальная возможность проявления манифестных форм заболевания как парциальными, так и генерализованными эпилептическими припадками. Однако в связи с тем, что впервой группе наших наблюдений отмечалось явное преобладание клинических вариантов эпилепсии проявлявшейся генерализованными эпилептическими припадками, можно лишь предположить, что по данным ЭЭГ в своем донозологическом периоде эпилепсия у детей чаще бывает парциальной или фокальной, чем в стадии развернутых проявлений заболевания.

Таблица 9. Пароксизмальна патологическая ЭЭГ активность у больных группы риска по эпилепсии.

№ пп	Характер пароксизмальной патологической активности	Количество больных	%
1	Очаговая типичная эпилептическая активность	9	4,0
2	Генерализованная типичная эпилептическая активность	11	5,0
3	Очаговая условно-эпилептическая активность	68	30,0
4	Генерализованная условно-эпилептическая активность	64	28,0
5	Всего больных с пароксизмальной эпилептической активностью	152	67,0
6	Количество больных группы риска без пароксизмальной активности на ЭЭГ	75	33,0
7	Общее количество больных группы риска по эпилепсии	227	100

Таблица 10. Пароксизмальная патологическая активность у больных группы риска по эпилепсии в зависимости от характера донозологических ЦП

№№ пп	Характер пароксизмальной активности	Единичные эпилептические припадки	Повторные эпилептические пароксизмы
		количество больных	%	количество больных	%
1	Очаговая типичная эпилептическая активность	9	4,0	-	-
2	Генерализованная типичная эпилептическая активность	11	5,0	-	-
3	Очаговая условно-эпилептическая активность	48	21,0	20	9,0
4	Генерализованная условно-эпилептическая активность

Подобные документы

• Когнитивные нарушения при эпилепсии у мужчин

  Клиническая картина эпилепсии у мужчин. Образование эпилептогенного очага в мозге вследствие травм или воспалительных поражений мозга. Когнитивные нарушения при эпилепсии. Показатели когнитивной сферы в зависимости от формы эпилепсии и сроков лечения.
  
  доклад [23,3 K], добавлен 07.07.2009
  

• Эпилепсия и эписиндромы у детей

  Хроническое заболевание головного мозга. Основные причины эпилепсии у детей. Судорожные, бессудорожные, атонические приступы, детский спазм. Лечение детской эпилепсии. Диета при эпилепсии. Причины возникновения эписиндрома. Основные симптомы эписиндрома.
  
  презентация [132,1 K], добавлен 18.11.2015
  

• Эпилепсия

  Клинические проявления эпилепсии. Основные признаки пароксизма. Диагностические критерии эпилепсии. Основные черты психики больных эпилепсией. Основные терапевтические средства лечения эпилепсии. Значение изучения эпилепсии для врача общего профиля.
  
  реферат [47,6 K], добавлен 15.06.2010
  

• Эпилепсия у детей

  Диагностика и лечение резистентных и идиопатических форм эпилепсии у детей. Течение и прогноз заболевания. Систематика эпилепсии по частоте и ритмичность пароксизмов, времени их возникновения. Синдром Леннокса Гасто, детская и юношеская абсанс эпилепсия.
  
  реферат [20,2 K], добавлен 09.11.2009
  

• Современные подходы в лечении эпилепсии у детей

  Диагностика эпилептического синдрома у детей. Основные цели и варианты лечения белезни. Доброкачественные синдромы эпилепсии, методы их диагностики и терапии. Лекарственный мониторинг и выбор препарата. Хирургическое лечение и вагусная стимуляция.
  
  презентация [977,2 K], добавлен 09.12.2013
  

• Эпилепсия у детей

  Понятие эпилепсии и причины ее возникновения у детей. Образование в головном мозгу скопления нейронов (эпилептического очага), которые находятся в постоянном возбуждении. Механизм возникновения, разновидности, диагностика и лечение детской эпилепсии.
  
  реферат [24,9 K], добавлен 01.12.2013
  

• Беременность и эпилепсия

  Влияние эпилепсии и противосудорожных препаратов на плод. Врожденные пороки развития ребенка. Планирование беременности при эпилепсии. Припадки как факторы риска угрозы прерывания беременности и гипоксии плода. Послеродовый период женщин с эпилепсиями.
  
  реферат [19,1 K], добавлен 25.11.2012
  

• Диагностика эпилепсии

  Этиология эпилепсии, нарушения нормальной структуры нейронной активности, приводящие к припадкам. Психические эквиваленты эпилептического припадка, опасность необратимых изменений головного мозга. Медикаментозная и дегидратационная терапия заболевания.
  
  курсовая работа [225,4 K], добавлен 14.01.2015
  

• Этиология и лечение эпилепсии

  Причины возникновения, способы проявления и морфологические изменения в организме при эпилепсии. Диагностирование, назначение лечения, тяжесть протекания и исход хронического полиэтиологического заболевания. Классификация эпилептических припадков.
  
  реферат [39,4 K], добавлен 01.12.2010
  

• Исследование нарушений свойств личности при эпилепсии

  Патогенез эпилепсии, факторы его развития, клинические особенности. Проявления эпилептических изменений личности. Социальные условия формирования психических нарушений при болезни. Молекулярно-генетические исследования неврологического заболевания.
  
  реферат [31,6 K], добавлен 17.02.2011
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам