Регионарная анестезия

Применение в спинномозговой анестезии

В анестезиологии впервые интратекально клонидин был применен в 1987 г. В этом исследовании сравнивали действие 15 мг бупивакаина и его действие при добавлении 200 мкг адреналина или 150 мкг клонидина у пожилых пациентов, оперируемых по поводу перелома шейки бедра. Среди групп больных не было достоверного различия как во времени начала действия и высоты блока, так и в степени и частоте развивающейся гипотонии. Но в то же время длительность и моторного, и сенсорного блоков была достоверно продолжительнее при применении комбинации бупивакаина с клонидином, чем при использовании только бупивакаина или его сочетания с адреналином. Вторым важным шагом в изучении интратекального использования клонидина было исследование применения тетракаина в комбинации с различными дозами клонидина для ортопедических операций на нижних конечностях. Было обнаружено дозозависимое пролонгирование как моторного, так и сенсорного блока. По полученным данным, добавление клонидина в дозе 150 мкг к местным анестетикам вызывает почти 2-кратное увеличение длительности спинальных блоков, но при этом возникает и более выраженная гипотония. В другой работе этих же авторов отмечалось, что применение высоких доз клонидина при добавлении к 15 мг бупивакаина позволило полностью исключить возникновение турникетной боли у пациентов после ортопедических операций. И наконец, J. Pouttu при исследовании спинальной анестезии бупивакаином отметил, что клонидин, принятый перорально в качестве премедикации до люмбальной пункции, пролонгировал как сенсорный, так и моторный блок.

Значение имеет временной фактор -- интервал времени между приемом клонидина и люмбальной пункцией. При приеме 150 мкг клонидина за 60 мин до спинальной тетракаиновой анестезии длительность регрессии сенсорного блока до L₁ возрастала почти 2-кратно. Применение 200 мкг клонидина за 90 мин удлиняло время регрессии блока до L₁ только на 50%. Клонидин, принятый за 120 мин до спинальной анестезии, пролонгирует анестезию лишь на 18%. Пролонгирующего эффекта клонидина не наблюдали, когда лекарство давали за 180 мин и более. Этот феномен подтверждает, что аналгетический эффект клонидина по сравнению с гипотензивным является эффектом короткого действия и ограничен в клиническом использовании. Кроме того, пероральный клонидин аналогично способен влиять на аналгетическую активность опиатов, вводимых непосредственно в цереброспинальную жидкость. Применение клонидина в дозе 5 мкг/кг в качестве премедикации позволило пролонгировать антиноцицептивное действие интратекального морфина в дозе 0,2 мг с 1190 до 2017 мин без увеличения интенсивности побочных эффектов морфина.

Не осталось без внимания и интратекальное введение б₂-адреноагонистов совместно с опиатами. Применение 0,75 мг/кг петидина с 75 мкг клонидина обеспечивает такую же длительность анестезии, как и 13,75 мг бупивакаина, но продолжительность моторного блока в 2 раза короче. Этот факт достоин внимания, так как использование именно клонидина с местными анестетиками приводило к тому, что длительность моторного блока превышала сенсорный, что является нежелательным эффектом. Изучалось действие малых доз клонидина (30 мкг) в качестве добавления к суфентанилу для обезболивания родов. Время аналгезии было в 1,5 раза длиннее при комбинации суфентанила с клонидином без наличия неблагоприятных эффектов как у роженицы, так и у плода; уровень концентрации клонидина в сыворотке крови роженицы был неопределимым

В связи с тем что интратекальное (не внутривенное) применение б₂-андреноагонистов частично вызывает аналгезию посредством активации спинального освобождения ацетилхолина, в настоящее время довольно активно исследуется взаимодействие клонидина с неостигмином. Эта комбинация не вызывает снижения кровотока в спинном мозге, не имеет синергического действия у добровольцев и 5-кратно пролонгирует постоперационную аналгезию бупивакаина. Вследствие малого количества исследований и применения различных доз неостигмина данные о побочных действиях являются противоречивыми

Периневральное применение

В настоящее время клонидин применяют интракостально, ретробульбарно и для блокады нервных сплетений (шейного, плечевого и бедренного). Периневрально клонидин в комбинации с местными анестетиками (лидокаин, мепивакаин и бупивакаин) применяется уже почти 10 лет. Добавление 150 мкг клонидина к 20 мл 0,75% лидокаина или к 30 мл 0,35% бупивакаина при блокаде бедренного нерва увеличивает время постоперационной анестезии соответственно в 3 и 2,6 раза.

Наиболее часто клонидин применяли для блокады плечевого сплетения. Добавление клонидина к 1% мепивакаину позволяет дозозависимо пролонгировать длительность анестезии, аналгезии и моторного блока при его периневральном применении. При дозах клонидина более 100 мкг возникает седация, гипотония и брадикардия, но применение таких доз не требуется, как как эффективной дозой клонидина для пролонгирования аналгезии и анестезии является соответственно 0,1 и 0,5 мкг/кг. При этом перечисленные побочные эффекты полностью отсутствуют, что позволяет применять данную комбинацию и в амбулаторной практике. Результаты добавления клонидина к лидокаину неоднозначны: с одной стороны, клонидин обладает потенцирующими свойствами, а с другой стороны, потенцирующий эффект клонидина не имеет преимущества перед адреналином. Интересен и тот факт, что 150 мкг клонидина не препятствует системной абсорбции лидокаина, в то время как похожие дозы (120 и 240 мкг) препятствуют резорбции мепивакаина. Добавление 2 мкг/кг клонидина к лидокаину для ретробульбарной анестезии позволяет снизить дозу местного анестетика, увеличить время аналгезии и акинезии, стабилизировать гемодинамику и понизить внутриглазное давление.

Применение у детей

Регионарно у детей клонидин применяется в основном при каудальной анестезии. Смесь 1 мл 0,125--0,25% бупивакаина с 1--3 мкг/кг клонидина позволяет изменить длительность анестезии при каудальном блоке и снизить постоперационное потребление анальгетиков, но четко проявляется обратно пропорциональный дозозависимый эффект. 1 мкг/кг клонидина увеличивает длительность анестезии в 2,5 раза, 2 мкг/кг удлиняет анестезию 2-кратно, а 3 мкг/кг -- лишь на 50%. Добавление клонидина (1,5 мкг/кг) к бупивакаину не уступает комбинации бупивакаина с фентанилом (1 мкг/кг), но при этом отсутствуют побочные эффекты, типичные для опиатов.

Развитие гипотензии и брадикардии возможно при применении клонидина и вызывает опасение клиницистов, а также обусловливает сдержанное его использование в детской хирургии. Однако исследование гемодинамических показателей в течение первых 24 ч после анестезии показало, что гипотензия является редким осложнением у детей до 7 лет, что может быть объяснено незрелостью симпатической нервной системы, в то время как парасимпатическая является почти полностью дифференцированной, а также тем, что количество крови, находящейся в нижних конечностях, относительно объема циркулирующей крови у детей значительно ниже, чем у взрослых. Как известно, минутный объем сердца (МОС) у детей до 3 лет в большей степени зависит от частоты сердечных сокращений и как следствие развитие брадикардии приводит к снижению МОС, но применение клонидина в дозе до 2 мкг/кг у детей до 8 лет брадикардии не вызывает.

Механизм действия

Хотя эндорфинная система хорошо изучена, имеется множество других механизмов, вовлеченных в спинальную антиноцицепцию, и б₂-адренергические агонисты (клонидин, кальцитонин, аденозин и соматостатин) также обладают аналгетическими свойствами. б₂-Адренергические рецепторы расположены на первичных афферентных окончаниях (на периферических и спинальных), на нейронах спинного мозга и внутри некоторых ядер головного мозга, поддерживая возможность аналгетического действия в различных точках приложения -- на периферии и на уровне как спинного, так и головного мозга. Экспериментальные исследования на животных подтверждают действие б₂-адренергических агонистов на всех трех уровнях, хотя относительная важность каждого из уровней в формировании ответа остается противоречивой. Количество б₂-адренорецепторов на аксонах периферических нервов значительно снижено. Поэтому клонидин лишь в высоких концентрациях может в небольшой степени продуцировать блокаду нервной проводимости (преимущественно в С-волокнах). Но эта блокада проводимости, вероятно, может лежать в основе усиления действия местных анестетиков на периферическую блокаду нервов. Однократное болюсное эпидуральное введение клонидина вызывает аналгезию в нижних (но не в верхних) конечностях при аппликации холода, вызывающего боль, что и было бы ожидаемым эффектом при спинальном действии. Когда же у добровольцев проводили эпидуральную инфузию клонидина а люмбальном отделе в течение 4 ч, то аналгезия распространялась и на верхние конечности, наводя на мысль, что при постоянной инфузии возможно более экстенсивное дерматомное распространение. Фармакокинетический и фармакодинамический анализы подтверждают именно спинальное действие клонидина у человека. После эпидурального применения клонидин быстро всасывается, достигая пика концентрации в артериальной крови через 10 мин, в венозной через 30--45 мин. Элиминация из крови медленная (время полувыведения от 15 до 20 ч). По сравнению с относительно коротким аналитическим действием клонидина при эпидуральном введении (3--5 ч), что отрицает его действие через системную абсорбцию и распространение к периферически- или центрально-расположенным б₂-адренорецепторам. Исходя из этих отклонений временных интервалов, корреляция между концентрацией клонидина в крови и аналгезией практически отсутствует. В отличие от концентрации клонидина в крови имеется высокая корреляция между концентрацией в цереброспинальной жидкости и аналгезией при эпидуральном применении клонидина. Клонидин быстро и экстенсивно всасывается в цереброспинальную жидкость после эпидурального применения, достигая пика концентрации в цереброспинальной жидкости через 30--60 мин после инъекции. Это строго совпадает с достижением максимальной аналгезии. При интратекальном и эпидуральном введении концентрация клонидина в цереброспинальной жидкости после перераспределения препарата является примерно одинаковой и более чем в 1000 раз превышает эту концентрацию при системном введении. Определено, что концентрацией клонидина в цереброспинальной жидкости, вызывающей 95% максимального эффекта, является 130 нг/мл. Именно поэтому постоперационное эпидуральное введение клонидина позволяет практически исключить потребление аналгетиков при использовании так называемой аналгезии, контролируемой пациентом, пока концентрация клонидина в цереброспинальной жидкости остается выше этого «порогового» уровня.

Клонидин может вызывать аналгезию лишь по достижении им рецепторов в спинном мозге или где-либо в другом месте. Аналгезия, как и при применении липофильных опиатов, может быть достигнута при системном, эпидуральном или интратекальном применении клонидина. Но эффект клонидина значительно сильнее при спинномозговом введении, чем при системном, что указывает на наличие рецепторов в спинном мозге и предпочтительности этого пути. Интратекальное применение 150 мкг клонидина после кесарева сечения или небольших ортопедических операциях вызывает аналгезию длительностью 4--6 ч, в то время как аналгезия при введении этой же дозы системно или эпидурально не отличается от плацебо. При сравнении эпидурального и внутримышечного введения больших доз клонидина отмечено, что при эпидуральном пути возникает более качественная аналгезия со снижением (на 50%) потребности в дополнительных аналгетиках, что также согласуется с наличием б₂-адренорецепторов в спинном мозге. Так, например, было определено, что эпидуральный или внутривенный путь введения для фентанила не имеет значения, в то время как у гидроморфона сила действия в 2 раза выше при эпидуральном введении, чем при внутривенном. Используя этот же метод, было показано, что также и клонидин, введенный эпидурально, примерно в 2 раза аналгетически сильнее, чем при внутривенном.

В экспериментах на животных было выявлено, что вводимые интраспинально (б₂-адреноагонисты отчасти вызывают аналгезию за счет спинальной холинергической активации (нисходящие бульбоспинальные проводящие пути освобождают норадреналин, который сам вызывает аналгезию и стимулирует высвобождение ацетилхолина).

Механизм пролонгирования как сенсорного, так и моторного блока до сих пор остается неутонченным. В настоящее время имеются 3 возможных объяснения. Во-первых, вазопрессоры, как известно, пролонгируют действие спинальной анестезии, аналогичные результаты были получены и при использовании клонидина. Это позволило умозрительно считать, что механизмом действия клонидина является местная вазоконстрикция с последующим уменьшением системной абсорбции местных анестетиков. Хотя клонидин или другие б₂-адренергические агонисты могут вызывать вазоконстрикцию в высоких дозах, в клинически используемых концентрациях этот механизм имеет довольно малое значение. Это подтверждает и тот факт, что концентрация лидокаина или бупивакаина в плазме крови не зависит от того, был ли добавлен клонидин к местным анестетикам или нет. И наоборот, комбинация лидокаина с адреналином снижает системную абсорбцию, что приводит к низкой концентрации лидокаина в крови. Во-вторых, клонидин блокирует проводимость по С- и Aд-волокнам и тормозит распространение потенциала действия блокированием натриевых каналов у изолированных нейронов in vivo. Открытие натриевых каналов происходит за счет снижения освобождения нейротрансмиттеров из пресинаптических участков первичных афферентов и за счет укорочения длительности потенциала действия. Кроме того, это повышает болевой порог для термического, механического и химического раздражения. Эти действия могут дополнять действия локальных анестетиков в стабилизации нейронов и объясняют усиление местных анестетиков. И наконец, уже стало очевидным, что аналгетики, вводимые как системно, так и периневрально в комбинации с местными анестетиками, могут потенцировать периферическую или спинальную блокаду. Например, внутривенный или интратекальный фентанил удлиняет интратекальную анестезию лидокаином, и этот же эффект (за счет коактивации опиатных и адренорецепторов на уровне спинного мозга присущ клонидину.

Одним из важных побочных эффектов применения б₂-адренергических агонистов является кардиоваскулярная депрессия. Гемодинамические эффекты комплексные, так как б₂-агонисты воздействуют на различных уровнях с диаметрально противоположными эффектами -- на периферии, б₂-агонисты могут повышать АД за счет постсинаптической вазоконстрикции, в то время как на уровне головного и спинного мозга тормозят активность симпатической нервной системы с последующим снижением кровяного давления. В nucieus tractus solitarius и locus coeruleus головного мозга активация постсинаптических б₂-адренорецепторов снижает симпатический стимул. Кроме того, клонидин не является чистым б₂-аргонистом, и за счет б₁-адренергических свойств активирует норадренергические рецепторы в латеральном ретикулярном ядре, таким образом вызывая гипотензию и антиаритмическое действие. После системного или эпидурального применения клонидина большее снижение кровяного давления отмечается у гипертоников, возможно, за счет того, что у некоторых из них исходно имеется повышенный симпатический тонус. На периферии активация б₂-адренорецепторов на симпатических окончаниях вызывает снижение освобождения норадреналина, что приводит к вазорелаксации и снижению хронотропного стимула. Эти центральномозговые и периферические эффекты б₂-адренорецепторной стимуляции уравновешиваются прямой периферической вазоконстрикцией за счет б₂-адренорецепторного эффекта клонидина.

Исходя из этой концепции, имеются 3 важных фактора для гемодинамических эффектов, вызываемых спинально введенными б₂-адренергическими агонистами, -- доза, место введения, жирорастворимость. При повышении дозы периферическая вазоконстрикция перекрывает симпатолитический эффект, в результате чего происходит бифазный ответ -- понижение АД при низких дозах и повышение при высоких. Для клонидина максимальное снижение кровяного давления выявляется при применении 2--4 мкг/кг, с отсутствием изменения гемодинамики при дозе 10 мкг/кг. Это же подтверждает и исследование , где интратекальное постоперационное введение клонидина в дозе 300 и 450 мкг не вызывает депрессивного действия на гемодинамику, в то время как 150 мкг клонидина снижает среднее АД на 21%.

Место введения имеет также немаловажное значение, так как спинальный симпатический эффект будет максимальным на уровне анатомического расположения преганглиональных симпатических нейронов, где клонидин прямо ингибирует симпатические преганглионарные нейроны спинного мозга. Как результат, клонидин вызывает более выраженную гипотензию при введении на уровне торакальных, чем на уровне шейных или нижних люмбальных сегментов, отражая рострокаудальный градиент норадренергической иннервации симпатических преганглионарных нейронов. Но возможно, что прямое ингибирование симпатических преганглионарных нейронов в верхних торакальных сегментах, которые иннервируют сердце, имеет более выраженное влияние на кровяное давление, чем где-либо. Жировая растворимость обусловливает способность препарата проникать в преганглионарные симпатические нейроны, расположенные глубоко в спинном мозге. Именно поэтому плохо растворимый в жирах аналог клонидина -- ST-91 не влияет на гемодинамику при интратекальном применении. Кроме того, повторное введение клонидина не вызывает дальнейшего снижения АД.

Интратекальное и эпидуральное применение местных анестетиков снижает среднее АД и симпатический тонус в основном за счет блокирования аксональной трансмиссии на всем протяжении спинальных корешков и нервов

Заключение

Исходя из приведенных данных, применение клонидина и других б₂-адренергических препаратов может расширить возможности и повысить надежность и эффективность регионарной анестезии. Добавление клонидина к местным анестетикам для эпидуральной, интратекальной или периферической блокады значительно пролонгирует длительность анестезии и имеет постхирургический аналгетический эффект. Это позволяет снизить дозы местных анестетиков и избежать их токсического проявления, хотя, несмотря на имеющиеся данные об отсутствии нейротоксичности параневрального применения клонидина. В некоторых случаях эффективность клонидина соответствует аналгетическому действию опиатов, что позволяет исключить их применение и избежать депрессии дыхания и задержки мочеиспускания. Хотя и клонидину свойственны побочные эффекты, такие как брадикардия, гипотензия и седация, периневральное его применение позволяет снизить эффективные дозы для аналгезии и анестезии до таких значений, при которых побочные проявления незначительны по сравнению с системным введением, что делает возможным применение его и в амбулаторной практике. Кроме того, исходя из данных, что клонидин не влияет на синтез и метаболизм нейротрансмиттеров, нежелательные побочные эффекты могут быть реверсированы применением специфических б₂-адренергических антагонистов. Немаловажным является аналгетическое действие клонидина у онкологических больных с развившейся толерантностью к опиатам. В этом случае клонидин зачастую может оказаться единственным эффективным препаратом. Перспективной кажется и дальнейшее изучение выгодной комбинации клонидина с неостигмином. Все это указывает на целесообразность дальнейшего применения и изучения действия б₂-адренергических препаратов, особенно высокоселективных и с липофобными свойствами.

Литература

1. Дж.Эдвард Морган - мл., Мегид С.Михаил "Клиническая анестезиология", книга I, Бином, Москва, 2001г. стр. 250-296.

2. И.Л.Добрыднев, О.И.Цыганкова, "Клинический опыт применения клонидина в регионарной анестезии и раннем послеоперационном периоде (1984-1989гг.)", "Анестезиология и реаниматология" - 1999г. - №3, стр.4-10.

3. И.С.Тагиров, С.В.Грибачев, Н.В.Дудина, "Клиническая оценка адекватности эпидуральной анестезии при эндоурологических операциях на почках и мочеточниках", "Анестезиология и реаниматология" - 2003г. - №3, стр.23-26.

4. А.И.Трещинский, А.Ю.Пащук, И.П.Шлапак, Г.С.Орлов, методические рекомендации "Использование спинальной и комбинированной спинальной опиоидной анестезии в хирургической практике" - Киев - 1991г.

5. В.Д.Малышев "Интенсивная терапия", Москва. "Медицина" - 2002г., стр.51-73.