Фактори росту, їх властивості та можливості клінічного застосування в боротьбі з патологіями кровотворних органів

Недавно було описано властивості ще одного фактора росту - інтерлейкіну-1(IL-1). Перша частина досліджень показала побічні ефекти, що виникають під час його застосування: підвищення температури, відчуття холоду, головна біль, гіпертонія, тошнота, блювання, біль у м'язах та суглобах. Можливо його потрібно використовувати в комбінації з GM-CSF або у IL-2/LAK комбінації. Інші можливості включають використання антагоністів до IL-1 рецепторів, що в дослідах на тваринах продемонструвало захист від інфекцій та зниження проліферації мієлоїдних лейкемічних клітин in vitro [12].

Інтерлейкін-3 (IL-3, Multi-CSF, CSF-2a, CSF-2b, hematopoetin 2) є мультипотенційним ростовим фактором, чиї властивості частково співпадають із GM-CSF, хоча IL-3 краще діє на менш зрілі клітини-попередники. Доклінічні дослідження на тваринах показали, що IL-3 у комбінації з GM-CSF, може підвищувати рівень СКПК у периферійній крові та покращувати приживлення кісткового мозку після трансплантації. Alter відкрив, що застосування IL-3 in vivo прискорює відновлення ПCК і збільшує розмір та кількість колоній стовбурових клітин кісткового мозку. IL-3 використовували у комбінації з GM-CSF [5]. У частині другій досліджень Dunbar призначав спочатку GM-CSF, а потім IL-3, з перервою у 8 тижнів пацієнтам із мієлодисплазією. Було помічено, що IL-3 мав схожу з GM-CSF активність щодо термінів збільшення рівня нейтрофілів і не мав впливу на зниження кількості тромбоцитів (на відміну від GM-CSF). Ті ж учені використовували IL-3 для покращення стану пацієнтів із іншою формою анемії в одночасній комбінації з GM-CSF. Обидва фактори покращували еритропоез, хоча IL-3 відводилася головніша роль. Токсичність IL-3 зумовлювала виникнення у пацієнтів нудоти, втоми, що не зникали при зниженні дози препарату. Було порівняно ефект застосування комбінації IL-3 та GM-CSF та застосування чистого IL-3 у пацієнтів із різноманітними пухлинами. Комбінація була ефективнішою щодо стимуляції гемопоезу і дозволяла вкоротити тривалість лікування завдяки позитивному впливу IL-3 на тромбопоез [15].

При лікуванні хворих із мієлодиспластним синдромом та апластичною анемією відзначалась різноманітність отриманих результатів. У багатьох пацієнтів було досягнуто підвищення рівня лейкоцитів та тромбоцитів. Токсичність була незначною, загальний рівень гістаміну в крові не піднявся [цит. по 10].

IL-3 використовувався для лікування пацієнтів із мієлодиспластним синдромом і призводив до підвищення утворення клітин крові всіх ліній, хоча вплив на еритропоез був дещо нижчий. Двоє з чотирьох хворих із важкою формою тромбоцитопенії покращило свій стан до рівня, коли вже можна відміняти переливання тромбоцитарної маси. Побічні ефекти були мінімальними [8].

Іншим можливим простором для застосування IL-3 могло б бути відновлення кісткового мозку після хіміотерапії, хоча зараз немає достатньо інформації стосовно цього. Існує думка, що IL-3 може стимулювати клональний ріст злоякісних новоутворень, таких як рак легень [8].

Інтерлейкін-4 (IL-4) вже пройшов кілька стадій досліджень. Є цікаві доклінічні дані, які свідчать про те, що він має антиракові властивості або відіграє роль у довготривалій антипухлинній резистентності. Було показано роль рекомбінантного IL-4 людини у вигляді позитивного впливу на перебіг захворювання у пацієнтів із резистентною формою хвороби Ходжкіна після провалу високодозової хіміотерапії та аутотрансплантації кісткового мозку. Переважаючими побічними ефектами було виникнення гарячки, головні болі, затримка рідини в організмі та підвищення рівня лужної фосфатази. Розробляється метод застосування комбінації IL-4 та IL-2 з використанням TIL. Експерименти іn vivo з використанням лімфоцитів пацієнтів, які отримали IL-2, показали, що IL-4 може підсилювати індуковану IL-2 або антитілами проліферацію лімфоцитів. З цього можна зробити висновок про можливу роль IL-4 у збільшенні проліферації TIL та продукції LAK ex vivo [8]. Іншим ситуаціями, при яких можливе застосування препарату є атопія, аутоімунні реакції та запальні процеси.

Інтерлейкін-6 (IL-6) є сильнодіючим цитокініном, що регулює гемопоез та імунні реакції організму. Спочатку він називався ₂-інтерферон, стимулюючий фактор-2 В-лімфоцитів і т.п. Вже проведено дослідження його властивостей in vitro, але клінічних досліджень іще не було. Викликає цікавість можливість його застосування при різноманітних новоутвореннях, таких як мієлома.

Фактор стовбурових клітин (SCF) є малоописаним ростовим фактором, дія якого спрямована на посилення проліферації ранніх попередників гемопоетичних клітин, особливо за присутності факторів росу, таких як IL-6, IL-3 і G-CSF [8].

Інтерлейкін-9 (IL-9) було виділено із лінії Т-клітин гризунів родини Muridae. Пізніше було встановлено, що ген, який його кодує, знаходиться у людини на 5-й хромосомі. IL-9 сприяє формуванню еритроїдних колоній. IL-9 людини було виділено з мегакаріобластних лейкемічних клітин. Він може пригнічувати розвиток деяких злоякісних новоутворень кровотворної тканини. Можливо, що після подальших досліджень ролі IL-9 в цих процесах, виникне можливість його застосування при трансплантаціях кісткового мозку та терапії раку [13].

Інтерлейкін-11 (IL-11) було виділено з кісткового мозку приматів. У комбінації з IL-6 він може підтримувати відновлення мегакаріоцитів після хіміотерапії та стримувати розвиток деяких пухлин [12].

Висновки

Ростові фактори є великою групою гормонів, що діють на всі лінії гемотопоетичних клітин. Наявність на клітинах-попередниках рецепторів до якогось певного типу ростових факторів дає змогу використовувати їх для збільшення кількості клітин крові якоїсь окремої лінії. Дослідження гемопетичних ростових факторів вносить нове у розуміння механізмів гемопоезу. Багато їх властивостей забезпечують їм широке застосування при різних клінічних ситуаціях.

EPO і G-CSF знайшли собі місце при лікуванні різноманітних захворювань. Основною сферою їх використання є збільшення ефективності протиракової терапії, де вони відіграють значну роль. Роль GM-CSF ще до кінця не зрозуміла; висока токсичність робить його менш привабливим засобом лікування нейтропеній та нейтропенійних сепсисів, проте його біологічна активність забезпечує йому інші потенційно можливі сфери застосування, наприклад для виведення клітин-попередників із кісткового мозку до периферичної крові. Застосування комбінацій ростових факторів відіграє величезну роль у лікуванні цитопеній (особливо нейтропеній), спричинених хіміотерапією. Перспективним є відновлення гемопоезу та боротьба із злоякісними новоутвореннями з використанням комбінацій різних інтерлейкінів та GM-CSF. Ростові фактори також можна застосовувати при різних хворобах, що не пов'язані з виникненням пухлин. Очікується збільшення їх ролі в лікуванні СНІДу. Як тільки відкриються нові особливості біології цитокінінів та ростових факторів, відбудеться подальше розширення їх застосування.

Список використаної літератури

1.Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж.// Молекулярная биология клетки: Пер. с англ.- М.: Мир, 1994.- с.176-186.

2.Волкова М.А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и его клиническое использование// Терапевтический архив.- 1998.- № 4. С.80-84.

3.Дэвид Г., Натан. Регуляция кроветворения// Гематология и трансфузиология.-1994.- 39, № 2.- С.56-60.

4.Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я.// Клеточные основы кроветворения: - М.: ”Медицина”,1977.

5.Alter R, Welniak LA, Jackson JD et al., In-vitro clonogenic monitoring of peripheral blood stem cell collection following interleukin-3 administration// Blood .- 1990.-76 (suupplement 1).- P. 129a.

6.Antman KS, Griffin JD, Elias A et al., Effect of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on chemotherapy-indused myelosuppression// New England Journal of Medicine.- 1988.- № 319.- P. 593-598.

7.Bennett CL, Greenberg P, Gulati SC, Advani R & Bonnem E. GM-CSF decreases duration of cytopenia and hospitalization, and in-hospital costs in patients with Hodgkin's disease treated with high-dose chemotherapy and autologous bone marrow transfusion (ABMT)// Blood.- 1990.-76 (supplement 1).- P. 132a.

8.Borden EC & Sondel PM. Lymphokines and cytokines as cancer treatment// Cancer.- 1990.- 65.- P. 800-814.

9.Crawford J, Ozer H, Stoller R et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia-indused by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer// New England Journal of Medicine.-1991.- № 325.- P. 164-170.

10.Davis I, Morstyn G. Clinical uses of growth factors// Bailliere's Clinical Haematology.- 1992.- 5, № 3.- P. 353-377.

11.De Witte T, Gratwohl A, Van Der Lely N et al. A multicentre double blind randomized trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in recipients of allogeneic T-cell depleted bone marrow// Blood .- 1990.-76 (supplement 1).- P. 139.

12.Dinarello CA. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism// Blood.- 1991.- 77.- P. 1627-1652.

13.Donahue RE, Wang EA, Stone DK et al. Stimulation of hematopoiesis in primates by continuous infusion of human GM-CSF// Nature.- 1986.- № 321.- P. 872-875.

14.Douer D, Sagi O, Shaced N, Witz IP & Ramot B. Response to recombinant murine GM-CSF in melphalan treated mice// Blood.- 1987.- 70 (supplement 1).- P. 133.

15.Dunbar CE, Smith D, Kimball J et al. Sequential treatment with recombinant human growth factors to compare activity of GM-CSF and IL3 in the treatment of primary myelodysplasia// Blood.- 1990.- 76 (supplement 1).- P. 141.

16.Dunbar CE, Smith D, Kimball J et al. Hematopoietic growth factor treatment of Diamond-Blackfan anemia// Blood.- 1990.- 76 (supplement 1).- P. 143.

17.Kawasaki ES, Ladner MB, Wang AM et al. Molecular cloning of a complementary DNA encoding human macrophage-specific colony-stimulating factor// Science.-1985.- 230.- P. 291-296.

18.Link H, Boogaerst M, Carella A et al. Recombinant human GM-CSF after autologous bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma: a randomized double blind multicenter trial in Europe// Blood.- 1990.- 76 (supplement 1).- P. 152.

19.Mayer P, Lam C, Obenaus H et al. Recombinant human GM-CSF induses leukocytosis and activates peripheral blood polymorphonuclear neutrophils in nonhuman primates// Blood.- 1987.- 70.- P. 206-213.

20.Miller CB, Platanias LC, Ratain MG et al. A phase I/II trial of erythropoietin in the treatment of chemotherapy-indused anemia// Blood.- 1990.-76 (supplement 1).- P. 156.

21.Ohno R, Tomonaga M, Kobayashi T et al. Effect of G-CSF after intensive induction therapy in relapsed of refractory acute leukemia// New England Journal of Medicine.- 1990.- 323.- P. 871-877.

22.Potter MN, Mott MG, Oakhill A. The successful tratment of a case of very severe aplastic anemia with GM-CSF and antilymphocyte globulin// British Journal of Haematology.- 1990.-75.- P. 618-619.

23.Shea TC, Mason JR, Storniolo Am et al. Beneficial effect from sequential harvesting and reinfusing of peripheral blood stem cells in conjunction with rHU GM-CSF and high dose carboplatin// Blood.- 1990.- 76 (supplement 1).-P. 165.

24. Welte K, Bonilla MA, Gillio AP et al. Recombinant human G-CSF: effects on hematopoiesis in normal and cyclophosphamide-treated primates// Journal of Experimental Medicine.-1987.-165.- P. 941-948.

25.Welte K, Zeidler C, Pietsch T et al. Correction of neutropenia in children with glycogenosis Ib by treatment with rhG-CSF// Blood.-76 (supplement 1).- P. 171.