Дескрипторы водородной связи и количественные модели "структура–свойство" органических соединений

Валидация модели ЛРМПК выполнена с использованием обучающей и тестовой выборок (см. модель АМТ). Близость статистических критериев уравнений, полученных на основе изученных рядов соединений, свидетельствует об устойчивости анализируемой модели.

Глава 5. Теоретические разработки в области исследования количественной связи «структура - активность» и «структура - свойство»

Рекуррентная модель

На основе рекуррентных уравнений проведено исследование острой токсичности 85 органических соединений из 7 гомологических рядов по отношению к 6 организмам: бактерии Vibrio fisheri, инфузории Tetrahymena pyriformis, рыбам Poecilia reticulata и Pimephales promelas, мышам и крысам (внутривенно). Токсичность менялась в широких пределах: для водных организмов от log(1/LC50)=-2.96 до log(1/EC50)=3.69, для теплокровных организмов от log(1/LD50)=-2.17, до log(1/LD50)=1.09.

Зависимость токсичности от числа атомов углерода во всех исследованных гомологических рядах имеет прямолинейный характер или стремится к некоторому пределу. Поэтому для аппроксимации данных может быть использовано простое рекуррентное уравнение вида:

Tn = A + BTn-1

где Tn - токсичность текущего n-го члена гомологического ряда, Tn-1 - токсичность предшествующего члена гомологического ряда, A и B - параметры. Полученные уравнения характеризуются высокими статистическими показателями. Например, в большинстве случаев, r2>0.9. Часть представленных зависимостей имеет предельное значение токсичности (B<1), другая часть не имеет предела (B>1). При этом коэффициент A варьирует от 0.13 до 0.67.

Полезность математических моделей для описания токсичности можно связать с качеством экстраполяции данных. С этой целью мы сопоставили три модели: рекуррентную, линейную и параболическую. В двух последних моделях в качестве независимой переменной фигурировало число метиленовых групп в гомологическом ряду. Для сравнения были выбраны данные по токсичности с учетом количества молекул в ряду и с максимальным представлением всех использованных типов химических соединений и биологических объектов. В результате было отобрано 5 комбинаций гомологический ряд/биообъект. мыши. Устойчивость и предсказательная способность моделей была оценена с помощью кросс-валидации с отбрасыванием 3-х последних точек и расчетом стандартных отклонений s. При этом было установлено, что для линейной модели значение s=0.36, для параболической модели s=0.49 и для рекуррентной модели s=0.33.

Параметры рекуррентных уравнений на плоскости А-В с учетом типа гомологического ряда (а) и вида биологического объекта (б)

Рекуррентные модели могут быть выражены в виде точек на плоскости А-В с учетом типа гомологического ряда и вида биологического объекта. На рис. 3а отчетливо видны три кластера. В первый кластер входят спирты, кетоны и сложные эфиры. Во второй кластер - амины и фенолы. Третий кластер состоит из альдегидов и кислот. Таким образом, представленный метод графического анализа позволяет различать гомологические ряды между собой, относя их к различным типам токсического действия.

Для анализа токсикологической близости биообъектов между собой мы использовали расстояние между точками (рис. 3б). Обращает на себя внимание уникальность данных для бактерии V. fisheri ввиду отсутствия в ближайших окрестностях аналогичных моделей токсичности. Близость параметров рекуррентных уравнений, описывающих токсичность химических соединений по отношению к рыбам P. reticulata и P. promelas не вызывает удивления: все-таки это очень сходные организмы. Из наших данных также следует сходство моделей токсичности для водных организмов T. pyriformis и P. reticulata, а также T. pyriformis и P. promelas.

Ретардантная активность солей четвертичного аммония

Для исследования антигиббереллиновой (ретардантной) активности был использован ряд из 12 хлоридов N,N-диалкилпиперидиниев:

где R1=CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2C6H5; R2=CH3, C4H9, C6H5, CH2CH2OCH3, CH2CH2OC2H5, CH2CH2OCH2C6H5. При этом антигиббереллиновая активность (IC50, моль/л) менялась в пределах от log(1/IC50)=2.98 до log(1/IC50)=5.95; интервалы изменения молекулярной поляризуемости (б, Е3), максимального свободноэнергетического протоноакцепторного фактора (Camax) и стерического параметра (-Es) составили 14.5838.21, 0.001.49, 7.0910.25 соответственно. В результате QSAR моделирования была получена следующая регрессионная модель:

log(1/IC50) = 14.93(±1.82) + 0.14(±0.04) б - 0.83(±0.19) Camax +1.52(±0.30) Es

n=12; r2=0.895; s=0.38; q2=0.788

Из представленных данных ясно, что существенную роль в формировании антигиббереллиновой активности исследованных солей играют поляризуемость и протоноакцепторная способность молекул, а также стерический параметр, причем наибольший вклад вносит именно он. Определяющее влияние стерического фактора связано, по-видимому, с тем, что четвертичный атом азота встроен в пиперидиновое кольцо. Это ограничивает конформационные возможности молекулы при ее взаимодействии с активным центром рецептора и предъявляет повышенные требования к молекулярным свойствам, которые привносят фрагменты R1 и R2.

Фрактальная размерность гистограмм межатомных расстояний

Для описания геометрической структуры соединений были использованы гистограммы (дискретные функции распределения) межатомных расстояний, которые представлялись в виде плоских диаграмм, состоящих из набора закрашенных прямоугольников (баров). Ось абсцисс разбивалась с определенным шагом (разрешением) ДR на интервалы, количество которых зависело от значений межатомных расстояний R, меняющихся от минимального значения Rmin до максимального значения Rmax. На оси ординат откладывалась частота f, т.е. количество межатомных расстояний, попадающих в заданный интервал, и варьирующая в виде целых чисел от 0 до fmax. Эта ось также разбивалась на интервалы с определенным шагом Дf. Полученные гистограммы оцифровывались путем их представления в виде квадратных бинарных матриц, где значение 1 соответствовало закрашенным участкам гистограммы, а 0 - всему остальному.

Фрактальная размерность определялась «клеточным» методом с помощью компьютерной программы, путем покрытия оцифрованного изображения клетками переменной величины и подсчетом числа клеток, которые пересекают закрашенные области гистограмм. Локальная фрактальная размерность рассчитывалась по уравнению:

log N(L) = log C - D log L

где: N(L) - минимальное число клеток со стороной L, необходимых для покрытия фрактала; D - «клеточная» фрактальная размерность (со знаком -); C - константа. Пример расчета представлен на рис. 4. Подобным образом были проведены расчеты для 73 органических молекул, относящихся к 6 различным классам: алканы, спирты, эфиры, кетоны, амины, ароматические соединения. При этом число атомов Na меняется от 5 до 50, а максимальная длина межатомных расстояний Rmax варьирует в пределах от 1.82 Е до 20.57 Е. Минимальная величина фрактальной размерности D составляет 1.00 (метан), а максимальная - 1.58 (1,2:5,6-дибензантрацен).

Анализ полученных данных свидетельствует о существовании тенденции между ростом числа атомов в молекуле и фрактальной размерностью. Однако, наблюдающиеся значительные отклонения от тренда, говорят о том, что число атомов не является единственным фактором. Например, четыре изомерных спирта с общей брутто-формулой C4H10O: 1-бутанол(I), 2-метил-1-пропанол(II), 2-бутанол(III) и 2-метил-2-пропанол(IV) имеют по 15 атомов, но различаются по фрактальной размерности: D при этом меняется от 1.20 до 1.38. Наблюдающееся явление может быть объяснено, если принять во внимание точечные группы симметрии молекул. Действительно, соединения (I) и (IV) относятся к группе Cs и имеют D=1.25 и 1.20 соответственно. Напротив, соединения (II) и (III) принадлежат к группе C1 и их фрактальные размерности равны 1.33 и 1.38 соответственно. Количественной мерой, отражающей количество атомов в молекуле и принадлежность молекул к той или иной точечной группе симметрии, в первом приближении, может являться число баров в гистограммах межатомных расстояний Nb. С учетом этого для соединений с различными точечными группами симметрии были сконструированы следующие модели:

D = 0.97(±0.03) + 0.81(±0.06) log(Nb/Na)

n=14; r2=0.935; s=0.04; F=172; q2=0.889

D = 0.91(±0.03) + 0.70(±0.06) log(Nb/Na)

n=23; r2=0.851; s=0.04; F=120; q2=0.810

D = 0.91(±0.06) + 0.63(±0.08) log(Nb/Na)

n=18; r2=0.785; s=0.03; F=58.5; q2=0.682

Уравнения (23)-(25) свидетельствуют о существовании корреляционной связи между фрактальной размерностью и нормированным числом баров. Эта связь становится понятной, если проанализировать физический смысл величины Nb/Na. По сути, она представляет собой число баров, которое приходится на один атом, т.е. характеризует плотность заполнения пространства гистограммы. Поэтому фрактальная размерность, являясь количественной мерой степени изрезанности или сложности пространственной структуры молекул (в пределе, крайняя изрезанность - это полностью заполненное пространство), оказывается в статистической связи с величиной Nb/Na.

Полезность нового предлагаемого дескриптора может быть продемонстрирована на примере установления количественных соотношений между фрактальной размерностью и плотностью для гомологического ряда алканов (пентан, гексан,…эйкозан, пентакозан, триаконтан), которые при нормальных условиях представляют собой жидкости или твердые тела:

d420 (г/см3) = -0.21(±0.05) + 0.70(±0.03) D

n=18; r2=0.965; s=0.01; F=442; q2=0.956

Полученное регрессионное уравнение свидетельствует о существовании тесной корреляционной связи между соответствующими микро- и макромолекулярными характеристиками. В изученном ряду соединений возрастание сложности молекулярной структуры сопровождается увеличением плотности вещества.

Линейная динамическая модель

Для описания структуры химических соединений была использована функция радиального распределения в приближении жесткой модели молекулы (отсутствие внутримолекулярных колебаний):

f(R) =

здесь f(R) - функция радиального распределения, R - межатомное расстояние, M(s) - функция молекулярного рассеяния, s - угловой параметр.

В качестве моделируемого свойства выступала обратная функция давления насыщенного пара от температуры T=f(P). Количественную связь между исследуемыми кривыми устанавливали на основе линейной динамической модели с одним входом, одним выходом и импульсной переходной функцией. Непосредственно для расчетов использовалось уравнение:

Y(f) = H(f) X(f)

здесь X(f) и Y(f) - преобразования Фурье для входной и выходной кривой соответственно, а H(f) - частотная характеристика. Частотную характеристику вычисляли путем усреднения по всем кривым на основе соотношения для взаимного спектра входного и выходного процессов:

Sxy(f) = H(f) Sxx(f)

здесь Sxy(f) - взаимная двусторонняя спектральная плотность, Sxx(f) - двусторонняя спектральная плотность входной кривой.

Качество исследуемой модели оценивали с помощью функции когерентности, изменяющейся в пределах от 0 до 1 и вычисляемой по формуле:

где Syy(f) - двусторонняя спектральная плотность выходной кривой. В дальнейшем для сравнения различных моделей использовали среднее значение 2, полученное путем усреднения функции когерентности по всем частотам. Расчеты выполняли с использованием модифицированной компьютерной программы на основе быстрого преобразования Фурье. В качестве входных и/или выходных процессов выступали f(R) и обратная функция давления насыщенного пара от температуры T=f(P). Оцифровку зависимостей проводили путем дискретизации независимых переменных с использованием 16, 32, 64, 128, 256 точек (уровни дискретизации m) и вычислением соответствующих значений функций.

Учитывая разный физический смысл входных и выходных кривых, для получения статистически значимых корреляционных зависимостей использовали модификацию линейной динамической модели. Для этого на вход системы подавали участки кривых различной длины. При использовании f(R) в качестве входной кривой (модель «структура - активность») проводили варьирование ее длины путем разделения интервала R (0 - 16 Е) на 160 частей и парной комбинации полученных значений Rмин и Rмакс. При этом длина выходной кривой T=f(P) оставалась неизменной и была максимальной (Рмин=10 мм Hg, Рмакс=1500 мм Hg).

Аналогичный подход использовали для входной кривой T=f(P) (модель «активность - структура»). В этом случае интервал P (10 - 1500 мм Hg) делили на 50 частей и комбинировали величины Рмин и Рмакс. Длина кривой f(R) была постоянной (Rмин=0 Е, Rмакс=16 Е). Полученные модели сортировали по величине остаточного стандартного отклонения и отбирали те из них, которые имели минимальное значение. Для исследования был использован ряд из 10 н-алканов (пропан, бутан,…додекан).

В табл. 8 приведены характеристики лучших моделей типа «структура - активность», полученных путем перебора 12880 реализаций различной длины на каждом уровне дискретизации. Учитывая, что модель 1 имеет минимальную величину s=5.0 и максимальное значение 2=0.988, она была выбрана в качестве финальной модели типа «структура-активность». С использованием этой модели были рассчитаны функции T=f(P) для 10 исследуемых соединений:

Tрасч = -3.5(±1.7) + 1.01(±0.01) Tэксп

n=160; r2=0.997; s=5.0; q2=0.996

Уравнение (31) свидетельствует о том, что модель 1 адекватно описывает кривую T=f(P).

Порядковый номер модели (№), уровни дискретизации (m), минимальная (Rмин) и максимальная (Rмакс) величина межатомного расстояния, остаточное стандартное отклонение (s) и среднее значение функции когерентности (г2) для моделей «структура - активность»

В рамках рассматриваемой динамической модели также может решаться «обратная» задача QSAR, т.е. предсказание структур с заданными свойствами. С этой целью мы сконструировали специальную модель «активность - структура», где в качестве входа используется зависимость T=f(P) переменной длины, а в качестве выхода - полноразмерная f(R). Учитывая, что точность описания функции радиального распределения по оси ординат (интенсивность) на уровне величины 0.06 представляется приемлемой, а максимальное разрешение по оси абсцисс (межатомное расстояние) достигается при m=256 и составляет 0.06 Е, в качестве рабочей модели «активность - структура» была использована модель 10 (табл. 9). Используя эту модель и схему кросс-валидации с выбором по одному, были рассчитаны величины f(R) для всех исследованных н-алканов. Ниже представлено соответствующее регрессионное уравнение:

f(R)расч = -0.001(±0.001) + 1.00(±0.01) f(R)эксп

n=2560; r2=0.971; s=0.061; q2=0.966

Параметры и коэффициенты регрессионного уравнения (32) свидетельствуют о высоком качестве модели 10, которая может быть применена для вычисления f(R) в исследованном ряду н-алканов.

Таким образом, задача предсказания структур с заданными свойствами в рамках модифицированной линейной динамической модели может быть решена путем конструирования модели типа «активность - структура», расчета на ее основе функции радиального распределения для молекулы с заданными свойствами и сравнения с f(R) модельного соединения с известной трехмерной структурой.

Выводы

1. С использованием аддитивно-мультипликативного подхода и термодинамических характеристик Н-комплексов созданы энтальпийная и свободноэнергетическая шкалы водородной связи и рассчитаны дескрипторы, характеризующие способность соединений к образованию Н-связи (факторы водородной связи).

2. Разработана количественная модель для описания липофильности органических соединений, выраженной в виде коэффициента распределения в системе н-октанол - вода, на основе поляризуемости и свободноэнергетических протоноакцепторных факторов.

3. На базе стандартных и оригинальных подходов сконструированы и протестированы модели острой токсичности органических соединений по отношению к водным организмам и грызунам с применением факторов водородной связи и других дескрипторов. Продемонстрирована их применимость для предсказания токсичности больших массивов органических соединений разнообразных химических классов.

4. Разработана рекуррентная модель токсичности в гомологических рядах соединений. Выявлено, что с помощью этой модели может быть установлен тип токсического действия ряда и токсикологическая близость биообъектов между собой.

5. С использованием физико-химических дескрипторов: молекулярной поляризуемости, свободноэнергетического протоноакцепторного фактора и стерического параметра разработаны модели антигиббереллиновой (ретардантной) активности солей четвертичного аммония.

6. Для описания структуры химических соединений создан и применен новый дескриптор: фрактальная размерность. Установлено, что предлагаемый дескриптор описывает сложность геометрической структуры молекул и может быть использован при исследовании связи «структура - свойство» и «структура - активность».

7. Разработан новый подход для установления количественной связи между структурой и свойствами (активностью) химических соединений на основе модифицированной линейной динамической модели, который может быть использован в качестве рабочего инструмента при проведении QSAR/QSPR исследований.

8. На основе теоретических разработок получен ряд практических результатов:

создана база данных по термодинамическим характеристикам комплексов с водородной связью;

сформирована база данных, содержащая Н-донорные и Н-акцепторные факторы органических соединений;

разработаны компьютерные программы, ориентированные на использование в QSAR/QSPR исследованиях.

Основные публикации по теме диссертации

Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П. Оценка электронодонорных и акцепторных функций ионизированных атомов и групп в биологически активных веществах на основе термодинамических данных // Хим.-фармац. журн. 1984. Т. 18. № 5. С. 578-582.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю. Сборник задач по курсу «Конструирование биологически активных веществ». М.: МХТИ, 1986. 80 с.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Иванов А.Н., Соколов В.Б., Мартынов И.В. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. Х. Электронодонорные функции О-метилхлорформимино-О-этилметилфосфоната // Журн. общ. химии. 1987. Т. 57. № 9. С. 2073-2078.

Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Раевский О.А., Иванов А.Н., Соколов В.Б., Чепакова Л.А., Брель В.К., Мартынов И.В. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. XII. Термодинамические параметры молекулярных комплексов некоторых фосфорилированных оксимов с фенолом и дифениламином // Журн. общ. химии. 1988. Т. 58. № 4. С. 761-766.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Мартынов И.В. Электроноакцепторные энтальпийные факторы фенолов // Докл. АН СССР. 1988. Т. 298. № 5. С. 1166-1169.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Мартынов И.В. Электроноакцепторные энтропийные факторы фенолов // Докл. АН СССР. 1988. Т. 299. № 6. С. 1433-1438.

Раевский О.А., Соловьев В.П., Григорьев В.Ю. Термодинамические характеристики водородной связи фенолов с органическими основаниями // Рукопись деп. ВИНИТИ 1988. № 1001-В88. 83 с.

Raevsky O.A., Solov'ev V.P., Solotnov A.F., Grigor'ev V.Yu., Kireev D.B. The Electron-Donor Function of the Phosphorylic Oxygen // Proceedings of the 11-th International Conference on Phosphorus Chemistry. Tallinn. 1989. P. I-75.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Соловьев В.П. Моделирование связи структура - активность. II. Оценка электронодонорных и акцепторных функций активных центров в молекулах физиологически активных веществ // Хим.-фармац. журн. 1989. Т. 23. № 11. С. 1294-1300.

Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Додонов М.В., Брель В.К., Мартынов И.В., Раевский О.А. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. XIV. Электроноакцепторная способность группы N-H дифторнитроацетанилидов // Журн. общ. химии. 1989. Т. 59. № 4. С. 846-851.

Григорьев В.Ю., Соловьев В.П., Раевский О.А., Иванов А.Н., Соколов В.Б., Мартынов И.В. Электронодонорные и акцепторные функции физиологически активных и модельных соединений. XV. Использование мультипликативного правила факторов для оценки термодинамических характеристик водородной связи дифторнитроацетанилидов с фосфорилированными оксимами // Журн. общ. химии. 1990. Т. 60. № 3. С. 527-530.

Гафуров Р.Г., Чистяков В.Г., Кокурин А.В., Григорьев В.Ю., Прошин А.Н., Раевский О.А., Муромцев Г.С., Мартынов И.В. Связь химической структуры и активности регуляторов роста растений. Сообщение 1. Влияние стерического параметра катиона на антигиббереллиновую активность хлоридов диалкилпиперидиниев // Агрохимия. 1991. № 12. С. 81-85.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Solov'ev V.P., Kireev D.B., Sapegin A.M., Zefirov N.S. Drug Design H-bonding Scale // In: QSAR: Rational Approaches to the Design of Bioactive Compounds / Silipo C., A. Vittoria A., Eds. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1991. P. 135-138.

Григорьев В.Ю., Раевская О.Е., Раевский О.А. База данных «Термодинамика водородной связи» // Тезисы IX Всесоюзной конференции «Химическая информатика». Черноголовка, МО. 1992. С. 33.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Kireev D.B., Lukoyanov N.V., Glinka R., Brzezinska E. QSAR Models of - Adrenergic Activity of Some Substituted Phenethylamines // Proceedings of the 12-th International Symposium on Medicinal Chemistry. Basel. 1992. P. P-037A.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Mednikova E. QSAR H-Bonding Descriptors // Proceedings of the 9-th European Symposium on Structure-Activity Relationships: QSAR and Molecular Modelling. Strasbourg. 1992. P. O-22.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Kireev D.B., Zefirov N.S. Correlation Analysis and H-bond Ability in Framework of QSAR // J. Chim. Phys. 1992. Vol. 89. P. 1747-1753.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Kireev D.B., Zefirov N.S. Complete Thermodynamic Description of H-Bonding in the Framework of Multiplicative Approach // Quant. Struct.-Act. Relat. 1992. Vol. 11. № 1. P. 49-63.

Raevsky O., Dolmatova L., Grigor'ev V., Lisyansky I., Bondarev S. Molecular Recognition Descriptors in QSAR // In: QSAR and Molecular Modelling: Concepts, Computional Tools and Biological Applications / Sanz F., Giraldo J., Eds. Barselona: Prous Science Publ., 1995. P. 241-245.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В., Шапер К. Расчет гидрофобности на основе поляризуемости и водородной связи // Тезисы IV Российского конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1997. С. 288.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В., Герасименко В.А., Раздольский А.Н., Шапер К. Оптимизация компьютерного конструирования лекарств на основе физико-химических параметров // Тезисы VI Российского конгресса «Человек и лекарство». Москва. 1999. С. 463.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю. Количественное описание липофильности органических соединений на основе поляризуемости и акцепторной способности к образованию водородной связи // Хим.-фармац. журн. 1999. Т. 33. № 5. С. 46-49.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ HYBOT (Hydrogen Bond Thermodynamics) № 990090 от 26 февраля 1999 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

Григорьев В.Ю. Расчет вклада водородной связи в энтальпию испарения и нормальную точку кипения органических соединений // Рукопись деп. ВИНИТИ 04.06.99. № 1820-В99. 22 с.

Григорьев В.Ю. Комплексный метод оценки протонодонорной способности фенолов // Рукопись деп. ВИНИТИ 19.07.2000. № 2012-В00. 13 с.

Раевский О.А., Скворцов В.С., Григорьев В.Ю., Трепалин С.В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ Программный комплекс HYBOT (HYdrogen BOnd Thermodynamics) in UNIX № 2002610496 от 4 апреля 2002 г., Москва, Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

Гафуров Р.Г., Григорьев В.Ю., Прошин А.Н., Чистяков В.Г., Мартынов И.В., Зефиров Н.С. Роль молекулярных параметров солей четвертичного аммония в формировании их антигиббереллиновой (ретардантной) активности // Биоорг. химия. 2004. Т. 30. № 6. С. 656-662.

Гафуров Р.Г., Григорьев В.Ю., Прошин А.Н., Чистяков В.Г., Мартынов И.В., Зефиров Н.С. Роль молекулярных параметров солей четвертичного аммония в формировании их антигиббереллиновой (ретардантной) активности // Докл. РАН. 2004. Т. 394. № 5. С. 710-714.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Raevskaja O.E., Schaper K.-J. Physicochemical Properties/Descriptors Governing the Solubility and Partitioning of Chemicals in Water-Solvent-Gas systems. Part.1. Partitioning between Octanol and Air // SAR QSAR Environ. Res. 2006. Vol. 17. № 3. P. 285-297.

Grigor'ev V.Yu., Weber E.E., Raevsky O.A. Classification SAR Models of Chemicals Toxicity to Guppy, Fathead Minnow and Rainbow Trout on the Basis of Structure Similarity // Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources. Moscow. 2007. P. 99.

Tikhonova O.V., Skvortsov V.S., Grigor'ev V.Yu., Raevsky O.A. 3D-QSAR Models of Irreversible and Reversible Inhibitors of Acetylcholinesterase // Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources. Moscow. 2007. P. 162.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Weber E.E., Dearden J.C. Classification and Quantification of the Toxicity of Chemicals to Guppy, Fathead Minnow and Rainbow Trout. Part 1. Nonpolar Narcosis Mode of Action // QSAR Comb. Sci. 2008. Vol. 27. № 11-12. P. 1274 - 1281.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Dearden J.C., Weber E.E. Classification and Quantification of the Toxicity of Chemicals to Guppy, Fathead Minnow, and Rainbow Trout. Part 2. Polar Narcosis Mode of Action // QSAR Comb. Sci. 2009. Vol. 28. № 2. P. 163-174.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Тихонова О.В. Развитие моделей взаимосвязи структуры и токсического действия химических соединений по отношению к Guppy // Хим.-фармац. журн. 2009. Т. 43. № 3. С. 100-104.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Modina E.A., Raevskaya O.E., Liplavsky Ja.V. Classification- and Regression-Based QSAR of Chemical Toxicity on the Basis of Structural and Physicochemical Similarity // Workshop on "Satisfying REACH Requirements in Predictive Toxicology". Rome. 2009. P. 12-13.

Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Рекуррентная модель острой токсичности гомологического ряда нормальных спиртов // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2010. С. 600.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю., Модина Е.А. Компьютерные модели взаимосвязи структуры органических соединений и их острой токсичности // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2010. С. 708-709.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Modina E.A., Worth A.P. Classification- and Regression-Based QSAR of Acute Chemical Rodent Toxicity // Proceedings of the 18-th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships. Rhodes. 2010. P. 77-78.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Yu., Modina E.A., Worth A.P. Prediction of Acute Toxicity to Mice by the Arithmetic Mean Toxicity (AMT) Modelling Approach // SAR QSAR Environ. Res. 2010. Vol. 21. № 3-4. P. 265-275.

Raevsky O.A., Grigor'ev V.Y., Liplavskaya E.A., Worth A.P. Prediction of Acute Rodent Toxicity on the Basis of Chemical Structure and Physicochemical Similarity // Mol. Inf. 2011. Vol. 30. № 2-3. P. 267-275.

Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Фрактальная размерность гистограмм межатомных расстояний - новый 3D дескриптор молекулярной структуры // Журн. общ. химии. 2011. Т. 81. № 3. С. 353-359.

Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Рекуррентная модель острой токсичности в гомологических рядах органических соединений // Хим.-фармац. журн. 2011. Т. 45. № 4. С. 124-129.

Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Гистограмма межатомных расстояний - новый 3D дескриптор молекулярной структуры // Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2011. С. 552.

Липлавская Е.А., Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Предсказание острой токсичности органических соединений по отношению к грызунам на основе структурного и физико-химического сходства // Материалы XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2011. С. 612.

Raevsky O.A., Grigoriev V.Yu., Liplavskaya E.A., Worth A.P. Calculations of Acute Intravenous Toxicity in Mice Based on Local Regression Models in Superoverlapping Clusters (LRMSC) // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. 2011. Vol. 5. № 4. P. 346-356.

Григорьев В.Ю., Раевский О.А. Исследование количественной связи между функцией радиального распределения и кривой давления насыщенного пара в ряду н-алканов на основе модифицированной линейной динамической модели // Журн. физ. химии. 2012. Т. 86. № 3. С. 417-422.

Размещено на Allbest.ru