3.4 Превращения гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов-, этил карбоксилатов в условиях кислотной дегидратации

Наличие нескольких неэквивалентных атомов водорода в б-положении относительно гидроксильной группы в гидро(индан)нафталинонах и этилкарбоксилатах обусловливает возможность протекания дегидратации в двух альтернативных направлениях, что может привести к образованию индивидуального изомера или изомерной смеси.

Установлено, что независимо от природы карбонилсодержащего заместителя (ацетил, этоксикарбонил) и илиденового фрагмента (фенилметилен, фурилметилен) при кипячении субстратов 107 - 110, 115 - 117 в бензоле в присутствии кислотного катализатора (п-толуолсульфокислота) протекает дегидратация и полная енолизация оксогруппы алицикла. В зависимости от размера аннелированного алицикла (пятичленный, шестичленный) образуются смеси изомеров, отличающихся положением двойных связей в цикле, либо индивидуальных соединений. Дегидратация соединений 107, 109, 115, 116 содержащих пятичленный цикл приводит к смеси изомеров - инденилэтанонов 120, 120a; 122, 122а, этил карбоксилатов 121, 121а; 123, 123а с суммарным выходом 68-74%. На основе их циклогексановых аналогов 108, 110, 117 получены индивидуальные соединения - нафталенилэтанон 124, этил карбоксилаты 125 и 126 с препаративными выходами 70 - 75%. Появлению и стабильности изомеров 120а - 123а, содержащих пятичленный цикл, вероятно способствует более плоское строение молекулы и как следствие увеличение вклада энергии сопряжения в общую энергию молекулы за счет образования развитой системы сопряженных связей, включающей илиденовый заместитель, циклогексадиеновый фрагмент и оксогруппу ацетильного, либо сложноэфирного заместителя.

n=1 (120 - 123, 120a - 123а), n=2 (124 - 126, 124а - 126а);

R¹=Ph (120, 121, 120а, 121а, 124, 125), Fu (122, 123, 122а, 123а, 126);

R²=Me (120, 122, 120а, 122а, 124), OEt (121,123, 121а, 123а, 125, 126)

Исходные соединения 107 - 110, 115 - 117 имеют незначительную степень енолизации ( 1%). Дегидратация резко изменяет ситуацию - как ацетил, так и этоксикарбонилзамещенные бициклические системы 120 - 123, 120а - 123а, 124 - 126 существуют в виде енольного изомера.

Строение продуктов установлено при помощи ЯМР ¹Н (сигналы енольных протонов при 11,52 - 16,72 м.д.) и ¹³С спектроскопии. Набор сигналов в ЯМР ¹³С спектрах гидроинденов 120 - 123 и 120а - 123а подтверждает наличие двух изомеров, а для гидронафталинов 124 - 126 - индивидуальных соединений. Количество сигналов sp³-гибридных атомов углерода циклических фрагментов молекул во всех случаях доказывает енольное строение продуктов.

Для объяснения направления дегидратации и причины енолизации нами проведен расчет теплот образования предполагаемых интермедиатов (В, С), изомерных систем 120 - 123; 120а - 123а, содержащих пятичленный и 124 - 126; 124а - 126а шестичленный аннелированный алицикл (МОРАС, РМ3).

Термодинамически наиболее выгодным оказалось образование продуктов 120 - 126 по сравнению с 120а - 126а, поскольку величина ДДН_f интермедиатов В, С для бициклодеценов составляла 2,3 - 3,75 ккал/моль. Для изомерных бициклононенов эта разность уменьшалась до 1,0 - 1,1 ккал/моль, что предполагает равновероятное образование интермедиатов B и C.

Енолизация как ацетил-, так и этоксикарбонилзамещенных интермедиатов приводит к выигрышу в энергии на 2,7 - 6 ккал/моль. Енольный изомер стабилизирован ВВС, приводящей к образованию квазиароматического шестичленного цикла. Геометрия соединений оптимизировалась до минимальных значений теплот образования. Стабильность циклогексадиенового фрагмента в соединениях 120 - 126 можно объяснить его существованием в конформации «ванна» с псевдоаксиальным расположением фенильного заместителя при атоме С⁴ (120 - 123) и атоме С¹(124 - 126), что сводит к минимуму скошенное взаимодействие c заместителем при атомах С⁵ и С². Доказательством этого являются данные рентгеноструктурного исследования двух представителей ряда гидронафталинов - этил 5-фенилметилен-3-гидрокси-1-фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-карбоксилата (125) и этил 5-(2-фурилметилен)-3-гидрокси-1-фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-карбоксилата (126) (рис. 6. и рис. 7.). По данными РСтА (нумерация атомов автономная) подтверждено, эти соединения имеют енольное строение и внутримолекулярную водородную связь.

Рис. 6. Общий вид молекулы 1-(5-бензилиден-3-гидрокси-1-фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафтален-2-ил)этанона (125) (по данным РСтА).

Рис. 7. Общий вид молекулы этил 5-(2-фурилметилен)-3-гидрокси-1-фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидронафталин-2-карбоксилата (126) (по данным РСтА).

Стереостроение продуктов позволяет предложить схему их образования:

Первоначально происходит протонирование гидроксильной группы исходных кетолов 107 - 110, 115 - 117 c последующим отщеплением воды и образованием карбкатиона. Далее для веществ с шестичленным аннелированным циклом реализуется только одно направление - карбкатион стабилизируется выбросом протона от С⁴ атома углерода нафталинонового цикла. Для пятичленных аналогов стабилизация карбокатиона осуществляется выбросом протона из положений С⁷ и С^3а.

3.5 Реакции гидроксизамещенных пергидронафталин(индан)онов-, этил карбоксилатов и продуктов их дегидратации-енолизации с гидразином и гидроксиламином

Синтезированные нами гидроксизамещенные ацетилпергидроинданоны (нафталиноны), этил индан(нафталин)карбоксилаты содержат в своей структуре 1,3-дикарбонильный фрагмент, который потенциально способен к гетероциклизации под действием бинуклеофильных реагентов, в качестве которых нами были выбраны жесткие реагенты - гидразин и гидроксиламин.

Нами изучены реакции с гидразином конденсированных -циклокетолов 108 - 110, 115 содержащих фенил-, либо фурилметиленовый фрагмент, отличающиеся размером аннелированного цикла (пяти-, шестичленный) и характером карбонилсодержащего заместителя (ацетильный, этоксикарбонильный).

Установлено, что реакции гидроксииндан-, нафталинонов 108 - 110, 115 с гидразином протекают с участием 1,3-дикарбонильного фрагмента молекулы и приводят независимо от характера заместителей к образованию ранее неизвестных циклопента- и гидробензоиндазолов 127, 128, 129, 130.

108 - 110, 115 127 - 130

n=1 (109, 115, 127, 132), n=2 (108, 110, 129, 130); R₁=Fu (127), Ph (128 - 130); R₂=R₃=Me(115, 127, 108, 129); R₂=OEt, R₃=OH (109, 128, 110, 130)

На основе ацетил(этоксикарбонил)замещенных гидронафталинов 124, 125 были получены трициклические системы 131, 132.

124, 125 131, 132

R₁= Me (124), OEt (125); R₂=Me (131), OH(132)

Взаимодействие гидроксииндан-, нафталинонов с гидроксиламином, имеющим различные по нуклеофильности реакционные центры, изученное на примере соединений 107 - 110, 115, зависит только от характера карбонилсодержащего заместителя.

При взаимодействии с гидроксиламином соединений 109, 110, 115, содержащих этоксикарбонильный заместитель получены оксимы - 133, 134, 135; из ацетилзамещенных субстратов 107, 108 получены гетероциклические соединения 136 и 137.

n=1 (107, 109, 115, 133, 134, 136), 2 (108, 110, 135, 137); R = Me(107, 108, 136, 137), OEt (109, 110, 115, 133 - 135), R₁ = Ph (все соединения, кроме 115, 135), R₂ = Fu (115, 135)

Состав и строение полученных соединений 127 - 137 установлены данными элементного анализа, ИК и ЯМР спектроскопии.

Схема возникновения продуктов включает нуклеофильную атаку атомом азота реагента наиболее активной карбонильной группы алицикла и образование интермедиата A. Дегидратация последнего приводит к гидразонам (оксимам) В, которые являются устойчивыми соединениями (соед. 133 - 135) или интермедиатами в процессе образования гетерокольца (соед. 127 - 130, 136, 137).

4. Реакции пропанонилциклогексанонов с этанол- и пропаноламином. Синтез оксазоло(оксазино)гидрохинолинов и пергидрохинолинов

В результате проведенных исследований нами установлено, что диеноны алициклического ряда и полученные на их основе 1,3-диоксосоединения при взаимодействии с гидразинами образуют трициклические продукты гетероциклизации с линеарным расположением колец и транс-сочленением карбоциклов. При использовании бинуклеофильных реагентов с различными нуклеофильными центрами (гидроксиламин) гетероциклизация не имеет места, продуктами реакции являются оксимы, оксиаминооксимы. Исключение составляют диеноны на основе циклогексанона, содержащие ацетильный заместитель (1,3-дикетоны), образующие конденсированные изоксазолы. Однако полученные нами диеноны и 1,3-дикетоны не взаимодействовали с аминоалканолами. Пытаясь осуществить переход от доступных дикетонов к соединениям содержащим фармакофорную плазмохиновую цепочку ( - O(CH₂)_n N < ), мы изучили в реакциях с аминоалканолами замещенные циклогексанона с удаленной от алицикла карбонильной группой (1,5-дикетоны).

Нами были осуществлены реакции пропанонилциклогексанонов 138 - 141 с этаноламином и пропаноламином (раствор этанола, 2^х кратный избыток аминирующего реагента, каталитическое количество соляной кислоты). При этом были получены продукты внутримолекулярной N,О-циклизации - оксазологидрохинолины цис-142, цис-143, транс-143, цис-144, транс-144 и оксазиногидрохинолины цис-145, цис-146, транс-146, цис-147, цис-148 с выходами 65 - 75 %.

138, цис-142, цис-145 Ar=Ar¹=Ph; 139, 143, 146 Ar=Ph, Ar¹= C₆H₄(OCH₃)-4; 140, 144, 147 Ar=Ph, Ar¹= C₆H₃(OCH₃)₂-3,4; 141, 148 Ar= C₆H₄Cl-4, Ar¹=Ph

Синтезированные трициклические соединения имеют иной (нелинеарный) тип сочленения колец, встроенный плазмохиновый фрагмент, цис-конфигурацию. Транс-конфигурацию удалось зафиксировать спектрально только для оксазологидрохинолинов транс-143, транс-144 и оксазиногидрохинолина транс-146.

Величина КССВ 1,9 и 2,4 Гц (для соединений цис-142 - цис-144 и цис-145 - цис-148) соответствует двугранному углу между связями С₃-Н и С₄-Н равному 66^о и 62^о. Исходя из значений валентных углов тетраэдрического атома углерода С₄, можно сделать вывод, что связь С⁴-С^ipso образует с плоскостью гидропиридинового кольца уголы 43^о28' и 47^о28' соответствено для соединений цис-142 - цис-144 и цис-145 - цис-148. Таким образом, арильный заместитель при четвертом атоме углерода занимает псевдоэкваториальное положение, то есть лежит практически параллельно плоскости гидропиридинового цикла.

Оксазологидрохинолины и оксазиногидрохинолины могут реализовываться в виде трех изомерных форм - одной транс- и двух цис- (А и Б), которые различаются положением связи С⁹-О и С¹⁰-Н по отношению к гидропиридиновому циклу: в случае транс-изомера эти связи расположены по разные стороны плоскости цикла, в случае цис-изомера - по одну:

транс- цис- Б цис- А

Формы А и Б являются конформерами. Вывод о пространственном строении оксазологидрохинолинов цис-142, цис-143, транс-143, цис-144, транс-144, оксазиногидрохинолинов цис-145, цис-146, транс-146, цис-147, цис-148 был сделан на основании данных спектров ЯМР ¹³С: оксазоло(оксазино)гидрохинолины 142 - 148 имеют преимущественно цис-конфигурацию (форма Б) с псевдоэкваториально ориентированным заместителем в положении 4 гидропиридинового кольца.

На основании данных о стереостроении соединений 142 - 148 можно предложить схему их образования: нуклеофильное присоединение по алициклической карбонильной группе, как наиболее активной, последующую азациклизацию и дегидратацию с образованием 1,4-дигидропиридинового интермедиата Д, его протонизацию, приводящую к карбокатиону К, плоское строение которого обусловливает внутримолекулярную О-циклизацию с образованием цис- и транс- изомеров:

Образование карбокатиона происходит согласно распределению электронной плотности в 1,4-дигидропиридиновых интермедиатах Д, которая была проанализирована на основании квантовохимических расчетов (МОРАС 6.0 метод МNDO): наибольший по абсолютной величине отрицательный заряд сосредоточен на атоме углерода С¹⁰ дигидропиридинового цикла, что приводит к его протонированию.

На основании расчетных данных (методами молекулярной механики (ММ2) и квантовой химии (MNDO) следует, что цис-изомер Б наиболее энергетически выгоден (и предпочтительно образуется) по сравнению с цис- А и транс-изомерами. Так при длительном кипячении реакционной смеси (дикетон + аминоалканол) образуются только наиболее термодинамически стабильные цис-изомеры.

4.1 Каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазино-гидрохинолинов. Синтез и стереохимия пергидрохинолинов

Возможность разрушения связи С-О оксазоло(оксазино)гидрохинолинов в присутствии кислоты и получения N-оксиалкилгидрохинолинов, имеющих структурное сходство с природными алкалоидами (пумилиотоксин С) предопределило изучение каталитического восстановления оксазоло- и оксазиногидрохинолинов в условиях кислотного катализа.

Установлено, что гидрогенизация цис-оксазологидрохинолинов цис-142, цис-143 и оксазиногидрохинолина цис-145, на Ni_ск в растворе 96% этанола, в присутствии эквимолекулярного количества 40% тетрафторборной кислоты, приводит к цис-1-(2-оксиалкил)-2-фенил-4-R-декагидрохинолинам 151, 152, 154 с выходом 80 - 82%. Реакционная масса обрабатывалась водным раствором щелочи для перевода солей 149, 150, 153 в основания.

142c, 143c, 145с 149, 150, 153 151, 152, 154 80 - 82%

n = 2: R=C₆H₅ (142c, 149, 151); R=C₆H₄(OCH₃)-4 (143c, 150, 152)

n = 3: R=C₆H₅ (145c, 153, 154)

Строение впервые синтезированных оксиалкилпергидрохинолинов 151, 152, 154 было установлено с помощью спектров ИК и ЯМР ¹Н, ¹³С. Интерпретация сигналов спектров ЯМР ¹³С в высоких полях позволила сделать вывод о цис-сочленении колец. Особенностью 1,2,4-замещенных декагидрохинолинов 151, 152, 154, содержащих N-оксиалкильный заместитель, является их стабилизация в конформации Б. Сигналы атомов углерода С² (51,03 - 53,63 м.д), С⁴ (33,71 - 35,96 м.д.) и С⁹ (46,98 - 47,43 м.д.) свидетельствуют об аксиальной ориентации связи С⁸-С⁹, заместителя при атоме С² и экваториальном расположении заместителя при С⁴ по отношению к пиперидиновому циклу:

n = 2: 151 R= Ph, 152 R=C₆H₄(OMe)-4, n = 3: 154 R= Ph

Оксиэтильный заместитель при атоме азота в соединениях 151, 152 расположен экваториально, что подтверждается сигналами атомов С³ (33,61 - 33,80 м.д.) и С¹⁰ (46,07 - 46,30 м.д.), которые не испытывают аксиального влияния. Таким образом синтезированные оксиэтилпергидрохинолины 151, 152 имеют цис-сочленение карбо- и гетероколец и стабилизированы в конформации Б с экваториально расположенным заместителем при атоме азота.

Используя данные по стереостроению схему образования N-оксиалкилпергидрохинолинов можно представить как цис-присоединение водорода (характерное для каталитических процессов) с наименее экранированной стороны, то есть со стороны противоположной связи С⁸-С⁹ (“сверху” плоскости гидропиридинового цикла) с образованием интермедиата А с транс-расположением заместителей при С² и С⁴, протонирование, приводящее к разрушению связи С-О и к карбкатиону Б, его стабилизацию с образованием гидрохинолина и дальнейшую гидрогенизацию с цис-присоединением водорода.

Таким образом, реакции пропанонилциклогексанонов (1,5-дикетонов) с аминоалканолами позволяют синтезировать ангуляроконденсированные оксазоло(оксазино)гидрохинолины, при каталитическом восстановлении которых образуются цис-оксиалкилпергидрохинолины, структурно сходные с природными алкалоидами группы пумилиотоксина С.

5. Биологическая активность новых соединений

Синтезированные нами диеноны 2 - 10, 12, 14, 18, 19, 21, 26, 29 - 31 были подвергнуты скринингу на антимикробную активность по отношению к грамположительным (Proteus mirabilis 20, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonias aeruginosa) и грамотрицательным (Staphylococcus aureus) микроорганизмам на кафедре микробиологии с вирусологией и иммунологией Саратовского Государственного медицинского университета, используя метод двухктатных серийных разведений в стандартном мясопептонном бульоне (рН 7,2-7,4) при температуре 35-37°С.

Установлено, что все исследуемые соединения проявляют анти-микробную активность при МИК 100мкг/мл по отношению ко всем тест-микробам. Из серии диенонов следует выделить фурилметиленсодержащие системы, обладающие умеренным антимикробным действием - 2-фурилметиленциклопентаноны (2, 3, 6) (МИК 40 мкг/мл) по отношению к S.aureus P-209 и 2-(3-нитрофенилметилен)-5-фурилметиленциклопентанон (5) (МИК по отношению к синегной палочке 25 мкг/мл). Наличие 5-нитротиенилметиленового фрагмента в диеноне (соед. 26, 29) определяет высокую противостафилококковую активность (МИК 1,00 - 1,25 мкг/мл).

Среди гексагидроиндазолов наибольшей активностью обладают соединения нового типа 60а, 61а, 67, 68, 77 содержащие в своей структуре фрагменты, характерные для применяемых в настоящее время в медицине нитрофурановых препаратов антимикробного действия (фуразолидон, фурацилин) - 5-нитрофурановый цикл, азометиновую группу, включенную в гетероцикл, сопряженную систему связей. Другие комбинации заместителей (перемещение нитрогруппы из фуранового в бензольное кольцо (соед. 46, 72), замена в фурановом цикле нитрогруппы на метильную или атом водорода (соед. 43, 44, 48, 69 - 71, 72, 75, 76) приводит к резкому снижению активности.

Как показали исследования на стандартных штаммах, соединения 67, 77 обладают невысокой активностью по отношению к грамотрицательным микроорганизмам (МИК~100мкг/мл), однако проявляют высокую противостафилококковую активность. Для 3-(5-нитрофурил)-7-(5- нитрофурилметилен)-3,3а,4,5,6,7-гескагидро-2Н-индазола (67) МИК состав-ляет 0,62мкг/мл, а для 2,3-дифенил-7-(5-нитрофурилметилен)-3,3а,4,5,6,7-гескагидроиндазола (77) МИК 1,25 мкг/мл, что превышает МИК препаратов сравнения - нитрофурановых антибактериальных препаратов - фуразолидона, фурацилина и антибиотика цефалоспоринового ряда III поколения - цефотаксима, применяемых в настоящее время для лечения стафилакоковых заболеваний.

Испытания гексагидроиндазола 77 на клинических штаммах показали высокую антистафилококковую активность (МИК₅₀ 6,71мкг/мл) несколько меньшую, чем у препаратов сравнения - фуразолидона (МИК₅₀ 3,60 мкг/мл) и цефатоксима (МИК₅₀ 1,75 мкг/мл), причем действие гексагидроиндазола 77 на ряд штаммов начинается в концентрациях 0,312 - 0,625 мкг/мл. Препараты сравнения в таких концентрациях не действуют.

Введение в структуру гексагидроиндазола второго 5-нитрофурильного заместителя (соединение 67) приводит к существенному повышению антистафилококковой активности. 3-(5-Нитрофурил)-7-(5-нитрофурил-метилен)-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол 67 обладает более выраженным антистафилококковым действием (МИК₅₀ 1,17 мкг/мл), чем препараты сравнения, и по активности превосходит фуразолидон в 2,3 раза, фурацилин в 16 раз, цефатоксим в 1,5 раза. При этом для 18% штаммов МИК составляет 0,08 - 0,62 мкг/мл. Ни один из препаратов сравнения в таких концентрациях не действует. Для соединения 67, проявившего наиболее высокую антистафилококковую активность, были проведены дополнительные тестовые испытания, в том числе, определена токсичность на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Значение LD₅₀ 500 мг/кг позволяет отнести соединение к малотоксичным веществам (класс опасности IV).

Добавление в питательную среду 1 - 10 % сыворотки или цельной крови антибактериальная активность соединений 67, 77 полностью сохраняется.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что 2,3 -дифенил-7-(5-нитрофурилметилен)-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазол (77) и 3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитрофурилметилен)-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол (67) являются перспективными для дальнейшего изучения с целью создания на их основе препаратов для химиотерапии стафилококковых инфекций. На антистафилококковую активность соединения 67 нами получен патент РФ.

Пергидрохинолиновый фрагмент входит в состав алкалоидов и различных природных соединений, многие из которых являются ценными лекарственными веществами с преимуществеым действием на нервную систему (Н-холиноблокирующее, анестезирующее, психотропное, антихолинэстеразное действия). Синтезированные оксазоло(оксазино)гидрохинолины и N-(2-оксиалкил)пергидрохинолины имеют структурное сходство с нейромедиатором ацетилхолином, содержат жесткозакрепленную плазмохиновую цепочку в составе цикла.

Антихолинэстеразной активности оксазиногидрохинолина цис-145 и пергидрохинолина 154 определялась на ацетилхолинэстеразе эритроцитов крови человека и оценивалась по величине pI₅₀ (отрицательный логарифм концентрации препарата, вызывающей 50%-ное ингибирование ацетилхолинэстеразы). В качестве модельного соединения использовался известный антихолинэстеразный препарат сравнения галантамин (pI₅₀ = 5,2).

Полученные результаты свидетельствуют о наличии ингибирующей активности соединений цис-145 и 154 (pI₅₀ = 2,6 и 2,8).

Автор выражает благодарность научному сотруднику отдела НИИ Химии Саратовского госуниверситета Сафоновой Александре Алексеевне за проведенное исследование антихолинэстеразной активности соединений.

Выводы

1. Разработаны препаративные синтезы ранее неизвестных несимметричных кросс-сопряженных циклопента(гекса, гепта)диенонов, содержащих арильные и гетарильные заместители в различной вариантности сочетания и ароматичности, размера гетерокольца, природы гетероатома. На основе данных оптической, резонансной спектроскопии и рентгеноструктурного анализа установлена их Е,Е-конфигурация. Квантово-химическими методами прогнозировано их отношение к нуклеофильным реагентам.

2. Систематически изучено взаимодействие диенонов с N- и C-нуклеофильными реагентами (гидразин, фенилгидразин, гидроксиламин, ацетилацетон, ацетоуксусный эфир) и выявлены факторы, определяющие реакционную способность субстратов: размер алицикла, сочетание арил(гетарил)метиленовых заместителей, «жесткость» нуклеофильного реагента.

3. Установлено, что взаимодействие диенонов с гидразинами и гидроксиламином протекает региоселективно по сопряженной системе С=С-С=О-связей с участием пиридил(арил, тиенил)метиленового заместителя и приводит к образованию полизамещенных NH- и NPh-цикланогидропиразолов и гидроксиламинооксимов. Региоселективность реакций обусловлена несимметричностью строения диенонов, геометрией, природой гетероциклических заместителей (р-избыточные, р-дефицитные). Установлено стереостроение и соотношение региоизомерных цикланогидропиразолов (ЯМР спектроскопия). Определены ключевые сигналы для отнесения изомеров к цис- и транс-рядам (химические сдвиги протонов Н³ и Н^3а пиразолинового и Н⁴_{аксиальный} циклогексанового колец в спектрах ЯМР ¹Н). Предложены и обоснованы направления и вероятные схемы реакций.

4. Ацетилирование и малеинирование транс-NH-гексагидроиндазолов протекает с сохранением транс-конфигурации. В условиях трехкомпонентного синтеза (диенон, гидразингидрат, уксусная кислота) образуется смесь цис- и транс-N-ацетилгексагидроиндазолов.

5. Выявлены особенности взаимодействия диарил(фурил)метилен-циклопентанонов и -гексанонов с С-нуклеофильными реагентами (ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром). Реакции протекают как первичное присоедиенние по Михаэлю с последующей карбо- или О-гетероциклизацией, приводящей к смеси изомерных гексагидроциклопента[b]пиран(хромен)карбоксилатов, отличающихся положением кратной связи и гидроксильной группы в пирановом цикле.

6. Под действием кислот гидроксизамещенные пергидронафталин(индан)оны, -карбоксилаты претерпевают дегидратацию и полную енолизацию с участием оксогруппы цикла. Для систем с пятичленным конденсированным циклом реализуются два возможных направления дегидратации, для их шестичленных аналогов - только одно с участием ангулярных атомов водорода.

7. Реакции ацетил-, этоксикарбонилзамещенных гидроксипергидронафталин(индан)онов и продуктов их дегидратации с гидразином протекают по 1,3-диоксофрагменту с образованием линеарноконденсированных трициклических систем - циклогекса(пента)индазолов. Под действием гидроксиламина имеет место нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образованием оксимов (для этоксикарбонилзамещенных субстратов), либо как N,O- гетероциклизация (для ацетилзамещенных субстратов) с образованием конденсированных изоксазолов.

8. Алканоламинирование попанонилциклогексанонов, приводит к образованию трициклических гетероциклов (с иным типом аннелирования) - оксазоло(оксазино)гидрохинолинов, сущуествующих преимущественно в виде термодинамически более стабильных цис-изомеров. Предложены схемы образования изомеров.

9. Каталитическое гидрирование оксазоло(оксазино)гидрохинолинов позволяет получать цис-N-оксиалкилпергидрохинолины, структурно сходных с природными алкалоидами группы пумилиотоксина С.

10. Среди рядов синтезированных веществ выделены соединения, обладающие высокой антистафилококковой активностью, превышающей активность препаратов сравнения, при низкой токсичности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

Обзоры

1. Golikov A.G., Kriven'ko A.P., Reshetov P.V. Stereodirected synthesis of fused N-hydroxyalkyl piperidines // Selected methods for synthesis and modification of heterocycles Kartsev V.G., Ed., Moscow: IBS Press, 2002, vol. 1, p. 127- 139.

2. Кривенько А.П., Голиков А.Г., Решетов П.В. Синтез и свойства декагидрохинолинов и алкалоидов декагидрохинолинового ряда (обзор) // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 6 «Хинолины: химия и биологическая активность» / Под ред. Карцева В.Г., Москва: Научное партнерство, МБФНП, 2007. - 134 - 157.

3. Вацадзе С.З., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Зык Н.В. Химия кросс-сопряженных диенонов и их производных // Успехи химии.-2008.- Т. 77, № 8. - С.707 - 727.

Статьи в журналах

1. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Синтез N-(2-оксиэтил)-замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов // Химия гетероцикл. соедин. - 1997.- №6. - С.851 - 852.

2.Кривенько А.П., Голиков А.Г., Григорьев А.В., Сорокин В.В. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных циклогексанолонов и их азотсодержащих производных // Журн. органич. химии.-2000.- Т.36.- Вып. 8.- С. 1152 - 1155.

3. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 20. Каталитическое восстановление солей N- оксиэтилпиридиния и хинолиния // Химия гетероцикл. соедин.- 2001.- № 10.-С.1339 - 1344.

4. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Стереонаправленный каталитический синтез замещенных N-оксиэтилпиперидинов из солей пирилия // Химия гетероцикл. соедин.- 2002.-№ 9.- С. 1294 - 1296.

5. Райкова С.В., Шуб Г.М., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Антимикробная активность новых оригинальных 2-арилиден-6-фурфурилиденциклогексанонов и гексагидроиндазолов на их основе // Антибиотики и химиотерапия. - 2004. - Т.49. - № 4. - С. 21 - 24.

6. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Синтез и стереостроение 2-фурфурилиден-6-арилиденциклогексанонов // Химия гетероцикл. соедин. - 2005.- №2. - С.191 - 195.

7. Голиков А.Г., Райкова С.В., Бугаев А.А., Кривенько А.П., Шуб Г.М. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро)фурфурилиденсодержащих гексагидроиндазолов // Хим.-фарм. Журнал. - 2005. - Т. 39. - № 2. - С. 22 - 24.

8. Бугаев А.А., Голиков А.Г., Фомина Ю.А, Егоров С.В., Кривенько А.П. Региоселективное гидразинирование 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. Синтез 3-арил-7-фурфурилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. - 2005. - Т.48, Вып 4. - С. 84 - 87.

9. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Морозова А.А. Синтез и строение полизамещенных декалонов-2 // Вестник Самарского госуниверситета.-2005.-№3(37) - С. 159 - 164.

10. Бугаев А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных гексагидроиндазолов // Химия гетероцикл. соедин.- 2005.-№ 7.- С. 986 - 990.

11. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Солодовников С.Ф. Стереостроение полизамещенных гексагидроиндазолов// Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. - 2005. - Т.48, Вып 9. - С. 44 - 48.

12. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П., Сафонова А.А. Синтез и антихолинэстеразная активность N-оксиалкилзамещенных пиридиниевых, гидрохинолиниевых солей и их изологов // Хим.-фарм. журнал - 2005. - Т. 39. - № 9. - С. 23 - 25.

13. Райкова С.В., Шуб Г.М., Лунева И.О., Голиков А.Г., Бугаев А.А., Кривенько А.П. Химиотерапевтическая активность 3-(5-нитрофурил)-7-(5-нитрофурфурилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола при экспериментальной стафилококковой инфекции // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - Т.50. - № 2 - 3. - С. 18 - 21.

14. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Солодовников С.Ф. Молекулярная и кристаллическая структура бензилиденфурфурилиден-циклогексанона // Журнал структурной химии - 2006. - Т.47, №1. - С. 104 - 107.

15. Морозова А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Cинтез гетероциклов на основе 1-гидрокси-3-оксо-4-ацетил-5-фенил-10-бензилиден-бицикло[4.4.0]декана // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология . - 2006. - Т.49, Вып 2. - С. 123 - 124.

16. Шаповал О.Г., Попадюк Л.А., Фомина Ю.А., Голиков А.Г. Антимикробная активность производных циклогексанона и 5-нитротиофенового альдегида // Саратовский научно-медицинский журнал.- 2006.- №2(12) апрель - июнь.- С.63 - 65.

17. Голиков А.Г., Бугаев А.А. Синтез, стереохимия и реакции сопряженных циклогексадиенонов с N-нуклеофильными реагентами // Известия Саратовского университета. Серия Химия. Биология. Экология.- 2007. - Т.7. Вып.1.- С.33 - 41.

18. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Фомина Ю.А., Солодовников С.Ф. Молекулярная и кристаллическая структура 3-(4-бромфенил)-7-фурфурилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидро(2Н)индазола // Журнал структурной химии - 2007. - Т.48, №3. - С. 629 - 632.

19. Морозова А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Превращения гидроксизамещенных пергидроинданил(нафталинил)этанонов и индан(нафталин)карбоксилатов в условиях кислотной дегидратации // Журн. органич. химии - 2008.- Т.44, Вып. 3.- С. 339 - 342.

20. Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез и строение несимметричных кросс-сопряженых диенонов с тиенильными заместителями // Журн. органич. химии - 2008.- Т.44, Вып. 5.- С. 715 - 717.

Статьи в сборниках научных трудов

1. Голиков А.Г. Гидроаминирование и гидрирование дельта-дикетонов и солей пиридиния // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов. Саратов: Изд-во СГУ, 1996. - С. 113.

2. Голиков А.Г., Никиташина О.Г. Синтез и стереостроение замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов // Новые достижения в органической химии. Сборник научн. трудов, Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - С. 76 - 77.

3. Голиков А.Г. Реакции 1,5-дикарбонильных соединений с бинуклеофильными реагентами // Химия для ветеринарии и медицины. Сборник научных трудов. Саратов: Изд-во СГУ, 1998. - С. 38 - 40.

4. Голиков А.Г., Решетов П.В. Синтез и стереостроение 5-Ar-7-Ar'-4,7,7а,8,9,10,11,11а-октагидрооксазоло и -оксазино[3,2-j]хинолинов//Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений. Сб.научн. трудов под ред. проф. А.П. Кривенько. Саратов: Изд-во СГУ, 2000. - С. 41 - 43.

5. Kriven'ko A.P., Reshetov P.V., Golikov A.G. Synthesis, stereostructure and biological activity of N-hiydroxyalkylsubstituted perhydroqihinolines and acridines // "Nitrogencontaining heterocycles and alkaloides " Inridium Press. Moskow, 2001, vol.2, p.344-347.

6. Голиков А.Г., Богомолова Ю.В., Решетов П.В., Кривенько А.П. Стереостроение замещенных октагидрооксазоло- и оксазино[3.2-j]хинолинов // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии. Луга., 2001. - С. 98 - 100.

7. Богомолова Ю. В., Голиков А.Г. N-оксиалкилпергидрохинолины: синтез и стереостроение// Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки. Часть 4 - 6. Физика, химия, науки о земле. Труды 3-й Международной крнференции молодых ученых и студентов. Самара: 2002, С. 38 - 39.

8. Бугаев А.А., Голиков А.Г. Гексагидроиндазолы на основе арилиденфурфурилиден циклогексанонов и фенилгидразина: строение и путь образования // Молодежь и химия: Материалы международной научной конференции / С.В. Качин; Краснояр. гос. ун-т. - Красноярск, 2002. - С. 194 - 197. (http://res.krasu.ru/chem/arh.html)

9. Kriven'ko A.P., Nikolaeva Т.О., Bugaev A.A., Golikоv A.G. Furjurylidenearylidenecyclanones: Reactions with N-containing nucleophiles proceeding with preservation or disclosure of furan ring // Oxygen- and sulfur-containing heterocycles, Kartsev V.G., Ed, Moscow: IBS PRESS, 2003, vol. 1, p. 296 - 299.

10. Голиков А.Г., Бугаев А.А., Мысник Л.В., Кривенько А.П. Исследование региоселективности реакции азациклизации фурфурилиденарилиденциклогексанонов и фенилгидразина в замещенные гексагидроиндазолы //Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов под ред. проф. А.П. Кривенько, Саратов: Научная книга, 2004. - С. 79 - 83.

11. Бугаев А.А., Райкова С.В., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Шуб Г.М. Антибактериальная активность арилиден(гет)арилиденцикланонов и гексагидроиндазолов на их основе//Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов под ред. проф. А.П. Кривенько, Саратов: Научная книга, 2004. - С. 62 - 64.

12. Бугаев А.А., Горбунова Т.И., Мысник Л.В., Голиков А.Г. Синтез и строение 6-арилиден(гетарилиден)-2-(5-нитрофурфурилиден)цикланонов. // Современные проблемы теоретической и экспериментальной хмии. Сборник научных статей молодых ученых, посвященный 75-летию химического факультета СГУ, Саратов: Научная книга, 2004. - С. 14 - 17.

13. Голиков А.Г., Морозова А.А. Синтез конденсированных циклогексанолонов на основе ,-непредельных кетонов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной хмии. Сборник научных статей молодых ученых, посвященный 75-летию химического факультета СГУ, Саратов: Научная книга, 2004. - С. 24 - 28.

14. Морозова О.В., Егоров С.В., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Синтез NH-незамещенных гексагидроиндазолов и их ароматизация. // Современные проблемы теоретической и экспериментальной хмии. Сборник научных статей молодых ученых, посвященный 75-летию химического факультета СГУ, Саратов: Научная книга, 2004. - С. 54 - 58.

15. Морозова А.А., Слепченков Н.В., Голиков А.Г. Синтез фурфурилидензамещенных бициклических -кетолов конденсацией Михаэля ,-диенонов с ацетоуксусным эфиромю // Сборник научных трудов. Выпуск 5. Саратов: СВИРХБЗ, 2005. С. 69-71.

16. Мысник Л.В., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г., Буров М.К. Исследование направления реакции азациклизации 6-(м-нитробензилиден)-2-тиенилиденциклогексанона с гидразином с помощью хромато-массспектрометрии // Сборник научных трудов. Выпуск 5. Саратов: СВИРХБЗ, 2005. С. 54-56.

17. Мысник Л.В., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г., Фомина Ю. А. Особенности взаимодействия 6-арилиден-2-тиенилиденциклогексанона с гидразинами // Сборник научных трудов. Выпуск 5. Саратов: СВИРХБЗ, 2005. С. 47-49.

18. Голиков А.Г., Кривенько А.П. Взаимодействие несимметричных диенонов циклогексанового ряда с гидразинами // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник науч. трудов V Всеросс. конф. молодых ученых. - Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. - С. 48 - 50.

19. Морозова А.А., Зюряева М.В., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Особенности взаимодействия бис(3-нитробензилиден)циклогексанона с ацетоуксусным эфиром // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник науч. трудов V Всеросс. конф. молодых ученых. - Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. - С. 74 - 76.

20. Егоров С.В., Козлов А.А., Козлова Ю.С., Голиков А.Г. Синтез и строение 5-арилметилен -2-фурфурилиден циклопентанонов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник науч. трудов V Всеросс. конф. молодых ученых. - Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. - С. 55 - 56.

21. Голиков А.Г., Морозова А.А., Ислюков Д. П., Мажукин А.В., Антонов А.О. Особенности дегидратации 3-этоксикарбонил-4-фенил-8-бензилиден-8а-гидроксидекалона-2 // Актуальные проблемы современной науки. Естественные науки. Часть 9. Органическая химия. Труды 1-го Международного форума. Самара: 2005, С. 23 - 25.

22. Фомина Ю.А., Бугаев А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез и строение тиенилидензамещенных гексагидроиндазолов // Сборник научных трудов. Выпуск №.6, Саратов: СВИРХБЗ, 2006. С. 25 - 28.

23. Голиков А.Г., Бугаев А.А., Игленкова М.Г., Кривенько А.П. Бензилиденфурфурилиденцикланоны. Синтез и реакции с гидразином. // Материалы международной конференции “Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности” 26-29 Июня 2006 Санкт-Петербург, Россия, С. 259 - 260 (1 - 031).

24. Егоров С.В., Голиков А.Г. Синтез региоизомерных гексагидроиндазолов на основе несимметричных диарилметиленциклогексанонов // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции 10 - 12 сентября 2006 г. - Изд.Дом «Астраханский университет». С. 102 - 104.

25. Фомина Ю.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Шаповал О.Г., Шуб Г.М. Синтез и антимикробная активность новых 5-нитрофурил(тиенил)метилен-циклогексанонов и гексагидроиндазолов на их основе // Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции 10 - 12 сентября 2006 г. - Изд.Дом «Астраханский университет». С. 36 - 37.

Тезисы докладов

1. Голиков А.Г. Каталитическое гидрирование замещенных солей N-оксиэтилпиридиния//Тез. докладов ХХХIV Международной научной студенческойкой конференции “Студент и научно-технический прогресс”, Новосибирск: Химия, НГУ, 1996. - С. 18.

2. Голиков А.Г., Селлер Р.В. Каталитический синтез и стереостроение замещенных пиперидинов и цикланопиперидинов//Тез.докл. Всероссийской конференции молодых ученых “Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии”. Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - С.122 - 123.

3. Никиташина О.Г., Никиташин Е.В., Голиков А.Г., Селлер Р.В. Синтез новых полизамещенных солей пиридиния//Тез. докладов ХХХVI Международной научной студенческой конференции “Студент и научно-технический прогресс”. Новосибирск, 1998. - С. 22 - 23.

4. Голиков А.Г. Каталитическое гидрирование N-(3-оксипропил)-2,4,6-трифенилпиридиний тетрафторбората//Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: Изд-во СГУ, 1999. - С.62.

5. Никиташина О.Г., Голиков А.Г. Каталитическое гидропропаноламинирование 1,5-дикарбонильных соединений//Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: Изд-во СГУ, 1999. - С.85.

6. Голиков А.Г. Каталитический синтез N-оксиалкилпиперидинов и их конденсированных аналогов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. III Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: Изд-во СГУ, 2001. - С.94.

7. Павкаева Н.Г., Богомолова Ю.В., Голиков А.Г. Восстановление 5-фенил-7-R-2,3,4,5,6,7,7а,8,9,10,11-октагидро[1,3](бенз)оксазоло[2,3-j]хинолинов муравьиной кислотой // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. III Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: Изд-во СГУ, 2001. - С.129.

8. Бугаев А.А., Горбунова Т.И., Голиков А.Г. Синтез и свойства бис-5-нитрофурфурилиден(бензилиден)цикланонов // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: ЮЛ, 2003. - С.61.

9. Бугаев А.А., Егоров С.В., Зубарев А.В., Голиков А.Г Синтез 2-(5-метилфурфурилиден)-6-арилиденциклогексанолов и их реакции с гидразинами // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: ЮЛ, 2003. - С.62.

10. Бугаев А.А., Морозова О.В., Голиков А.Г. Стереостроение 3-арил-7-фурфурилиден-3,3а,4,5,6,7-гексагидроиндазолов и их ароматизация // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: ЮЛ, 2003. - С.63.

11. Шуб Г.М., Кривенько А.П., Голиков А.Г., Райкова С.В. Изучение антимикробной активности производных нитрофурфурола и циклогексана // Тез. V Всероссийской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» Москва, 2003. - С. 62 (№ 123).

12. Голиков А.Г., Бугаев А.А., Кривенько А.П., Мысник Л.В.Синтез и стереостроение несимметричных арилиденфурфурилиденциклогексанонов и -циклопентанонов // Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений: Тезисы докладов Международной научно-технической конференции / СамГТУ.- Самара - 2004. - С. 165.

13. Морозова А.А., Антонов А.О., Мажукин А.В., Слепченков Н.В., Голиков А.Г. О направлении взаимодействия бензилиденфурфурилиденциклоалканонов с ацетоуксусным эфиром // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов 2005» . Москва. - 2005. - С. 169.

14. Морозова А.А., Ильинова М. , Голиков А.Г. Взаимодействие 1-гидрокси-3-оксо-4-ацетил-5-фенил-10-бензилиден-бицикло[4,4,0]декана с гидразином и гидроксиламином // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник тез. докладов V Всеросс. конф. молодых ученых. - Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. - С. 30.

15. Морозова А.А., Голиков А.Г., Ислюков Д.П. Синтез и особенности строения бициклических -кетолов и продуктов их дегидратации // Тез. докл. 4 Междунар. конф. молодых ученых по орг. химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». Санкт-Петербург: 2005. - С.195.

16. Голиков А.Г., Бугаев А.А., Кривенько А.П. Гетарилзамещенные индазолы. Синтез и строение. // Сборник тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, Посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Москва. - 2005. - С.116.

17. Бугаев А.А., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Несимметричные бисилиденциклогексаноны в реакциях с N- и С- нуклеофильными реагентами // I Молодежная конференция ИОХ РАН. Сборник тезисов докладов: Москва, 31 марта - 1 апреля, 2005 г.- М: МАКС Пресс, 2005. - С.31 - 33.

18. Kriven'ko A.P., Golykov A.G., Bugaev A.A., Fomina Y.A. Synthesis, structure and biological activity of heteroarylmethylene-NH(R)-hexahydroindazoles // International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH - 2006. Kharkiv, October 2 - 6, 2006, P. 39.

Патент

1. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Бугаев А.А., Шуб Г.М., Райкова С.В. 3-(5-Нитрофурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол, проявляющий противомикробную активность в отношении бактерий рода Staphylococcus. Патент РФ на изобретение № 2273640. Заявка №2005100679. Заявлено 11.01.2005. Опубликовано 10.04.2006 Бюл. № 10.

Размещено на Allbest.ru