Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних 5-(3-піридил)- та 5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазоліл-3-тіону

2. Вивчені УФ- спектри поглинання 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону в різних розчинниках, що дало змогу встановити наявність тіон-тіольної таутомерії. При цьому встановлено, що знаходження сполук в тіоній або тіольній формі залежить від будови сполуки та характеру розчинника.

3. На основі квантово-хімічних розрахунків визначено направленість реакцій 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з галоїдними алканами. Синтезовано ряд нових 3-[5-(алкілтіо)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів.

4. Взаємодією 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з -галогенкетонами синтезовано ряд 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, для яких вивчено реакцію відновлення натрій боргідридом, в результаті чого отримані відповідні 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетаноли.

5. Циклізацією 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів в середовищі концентрованої сульфатної кислоти синтезовано ряд біциклічних похідних 5-R₁-6-R₂-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазолу.

6. Синтезовані 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатні кислоти взаємодією 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з хлорацетатною кислотою. Для 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот отримані водорозчинні солі з органічними і неорганічними основами.

7. Естерифікацією 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кисло-ти та 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти спиртами здійснено синтез естерів 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти та 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти.

8. Взаємодією відповідних естерів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з гідразин гідратом та первинними, вторинними амінами синтезовано ряд гідразидів і амідів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот. Каталітичною конденсацією гідразидів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з альдегідами отримані відповідні іліденгідразиди. Взаємодією 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з карбонільними сполуками синтезовано ряд 5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів.

9. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, ІЧ-, УФ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії.

10. Фармакологічному скринінгу піддано більшість синтезованих нами сполук - S-похідних 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону. При цьому встановлено, що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних або нетоксичних сполук. Їх LD₅₀ знаходиться в межах 184-1096 мг/кг.

11. Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють високу діуретичну (9 з 27), депримуючу (5 з 30), протизапальну (9 з 36), протинабрякову щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією активність.

12. Встановлені деякі закономірності впливу замісників по атому сірки при С₃-атомі ядра 1,2,4-тріазолу, а також замісників при N₄ -та С₅-атомах 1,2,4-тріазолового циклу на біологічну активність:

? подовження вуглеводневого ланцюгу алкільного радикалу по атому

сірки призводить до зниження токсичності 3-[5-(алкілтіо)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, перехід до 2-5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо-1-арилетанонів супроводжується підвищенням токсичності сполук (на величину токсичності впливають замісники по фенільній групі залишку кетона), солі 2-5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатних кислот практично нетоксичні сполуки.

? 2-5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатні кислоти не проявляють діуретичної активності, перехід до солей 2-5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатних кислот супроводжується значним підвищенням активності сполук;

? заміна гідроксильної групи в карбоксильному залишку кислот на амідну, гідразидну або іліденгідразидну призводить до зниження активності сполук;

? 3-[5-(алкілтіо)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-іл]піридини, 2-5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатні кислоти, їх естери, іліденгідразиди не проявляють депримуючої активності, перехід до солей 2-5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатних кислот супроводжується значним підвищенням активності;

? 3-[5-(алкілтіо)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-іл]піридини не проявляють протизапальної активності, перехід до 2-5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатних кислот, та їх солей супроводжується появою високої протизапальної активності.

13. Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендовано морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією, помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність, а також нескладний в добуванні. Для морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату розроблені та затверджені лабораторна методика добування, технічні умови, а також проект аналітичної нормативної документації.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО В ПУБЛІКАЦІЯХ:

НАУКОВІ ФАХОВІ ВИДАННЯ

1. Гостра токсичність 5-R₁-4-R₂-тріазол-3-тіонів та їх S-похідних / А.С. Гоцуля, Ю.В. Маковик, О.І. Панасенко, Є.Г. Книш // Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю “Досягнення в галузі аналітичної, судово-медичної, клінічної токсикології та наркології”. Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб.наук.ст. - Запоріжжя, 2007. - Вип. ХX. - С. 42-47.

2. Изучение противомикробной и противогрибковой активности некоторых производных 5-гетерил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов, 2-бензилиден-1,2,4-триазоло-(3,4-в)-тиазол-3-(2Н)-онов и бензилиденгидразидов-5-гетерил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-меркаптоуксусных кислот / В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, Е.Г. Кныш, А.И. Панасенко, А.Н. Лесничая, В.П. Буряк // Міжнар. наук. конф., присвячена 100-річчю створ. фарм. факультету Запорізького держ. мед. універ. “Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки і освіти”. Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. - Запоріжжя, 2004. - Вип. ХІІ, т.ІІ. - С. 72-76. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

3. Маковик Ю.В., Книш Є.Г., Панасенко О.І. 2-(5-Піридин-3-іл)-4-R-тріазол-3-ілтіо)-ацетатні кислоти та їх естери як біологічно активні сполуки // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб.наук.ст. - Запоріжжя, 2007. - Вип. ХІX, т.ІІ. - С. 332-336. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

4. Маковик Ю.В., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Производные 5-бензилиден-2-(пиридин-3-ил)-тиазоло-(3,2в)-1,2,4-триазол-6(5Н)-онов как биологически активные вещества // Наук.-практ. конф. молодих вчених “Актуальні питання медицини і фармації”. Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб.наук.ст. - Запоріжжя, 2004. - Вип. ХІІІ. - С. 223-226. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

5. Маковик Ю.В., Книш Є.Г., Панасенко О.І. Синтез, перетворення, протимікробна та протигрибкова активність у ряді 5-(піридин-3-іл)-4-R-1,2,4-триазол-3-тіонів // Медична хімія. - 2007. -№2, т.9. - С. 95-98. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

6. 5-R-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-тіооцтові кислоти та їх солі як біологічно активні сполуки / В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, О.І. Панасенко, Є.Г. Книш, А.М. Леснича // Запорож. мед. журн. - 2004. - №1, т.2. - С. 37-39. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

7. Деклараційний патент 11341 України, МПК С07D 231/00, А61К31/41. Морфолінієва сіль 5-(3-піридил)-1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатної кислоти, яка має упереджувальну дію щодо набряку мозку, викликаного широкосмуговою вібрацією / Книш Є.Г., Панасенко О.І., Маковик Ю.В., Сапєгін І.Д., Мєльнікова В.М. -№ u2005 06312; Заявл. 25.06.05; Опубл. 15.12.05, Бюл.№12 (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів, підготовці опису патенту та обґрунтуванні формули корисної моделі).

ТЕЗИ ДОПОВІДЕЙ

1. Изучение некоторых особенностей синтеза и биологической активности в ряду замещенных 4-амино, 3-моно (3,5-дибром)-1,2,4-триазолов и 5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов / В.В. Парченко, А.Г. Каплаушенко, Ю.В. Маковик, В.А. Явдокименко, И.Т. Кшановский, А.А. Шмалько // Матеріали до ІІ міжвуз. наук. конф. студентів та молодих вчених: Тези доп. - Вінниця, 2005. - С. 6-7. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

2. Парченко В.В., Маковик Ю.В., Каплаушенко А.Г. 5-Гетерил-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионы - основа для поиска биологически активних веществ // Матеріали до наук. конф. студ. та молодих вчених з міжнар. участю. - Вінниця, 2004. - С.28. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

3. Парченко В.В., Маковик Ю.В., Каплаушенко А.Г. Пошук біоактивних сполук серед похідних 5-гетерил-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-тіонів // Матеріали наук.-

практ. конф. молодих вчених “Внесок молодих вчених в медичну науку”: Тези доп. 18-19 листопада 2003р. - Х., 2003. - С.49. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

4. Перспективное направление поиска биологически активных веществ среди 5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тиоуксусных кислот и их солей / В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, А.Г. Каплаушенко, А.Н. Лесничая // Матеріали всеукр. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології” (66 ітог. конф. СНТ ім. М.Д. Довгялло): Тези доп. - Донецьк, 2004. - С. 185-186. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

5. Перспективы синтеза новых биоактивных производных 4-амино, 3-моно (3,5-дибром)-1,2,4-триазолов и 5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов / В.В. Парченко, А.Г. Каплаушенко, Ю.В. Маковик, В.А. Явдокименко, И.Т. Кшановский, А.А. Шмалько // Материалы всеукр. науч.-прак. конф. с междунар. участием “Лекарства - человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств”. 3 февраля 2005г. - Х., 2005. - С.316. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

6. Поиск биологически активных веществ среди производных 3-R-1,2,4-триазолин-5-тионов / А.И. Панасенко, В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, Е.Г. Кныш, В.П. Буряк, М.Г. Бакуменко, А.Н. Лесничая // Міжобл. наук.-практ. конф. фарм. асоц. “Актуальні проблеми фармації”. Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб.наук.ст. - Запоріжжя, 2003. - Вип. Х. - С. 77-78. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

7. Поиск биологически активных веществ среди S-производных 5-(3-пиридил)- и 5-(3-пиридил)-4-фенил-1,2,4-триазолил-3-тиона / Ю.В. Маковик, Е.Г. Кныш, А.И. Панасенко, А.Н. Лесничая // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб.наук.ст. - Запоріжжя, 2006. - Вип. ХV, т.1. - С. 223-224. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

8. Поиск биологически активных соединений среди 2-[(5-пиридил)-1,2,4-тиазол-3-илтио]-уксусной кислоты и ее производных / Ю.В. Маковик, А.И. Панасенко, Е.Г. Кныш, А.Н. Лесничая, А.А. Свинтозельский // Материалы всеукр. науч.-прак. конф. с междунар. участием “Лекарства - человеку”. 6 декабря 2004г. - Х., 2004. - С. 96-97. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

9. Синтез биологически активных веществ на основе 3-моно и 3,4-дизамещенных 1,2,4-триазолин-5-тионов / А.И. Панасенко, В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, Е.Г. Кныш, В.П. Буряк, М. Г. Бакуменко, А.Н. Лесничая // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. - Запоріжжя, 2003. - Вип. Х. - С.77. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

10. Синтез и биологическая активность 5-(3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиометил)-2-илиден-1,2,4-триазоло-(3,4-В)-тиазол-3(2Н)-онов / А.И. Панасенко, В.В. Парченко,

Ю.В. Маковик, Е.Г. Кныш, В.П. Буряк, В.И. Седов, А.Н. Лесничая, М.Г. Бакуменко, В.И. Гайдаш, Т.В. Панасенко // Материалы науч.-практ. конф. “Лекарства-челове-

ку”. 20 марта 2003г. - Х., 2003. - С.25. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

11. Синтез и биологическая активность производных 4-амино, 3-моно-(3,5-дибром)-1,2,4-триазолов и 5-R-2,4-дигидро-1,2,4-триазол-3-тионов / В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, А.Г. Каплаушенко, В.А. Явдокименко, И.Т. Кшановский, А.А. Шмалько //

Матеріали ІІІ міжнар. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених. 25-27 квітня 2005р. - Ужгород, 2005. - С.71. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

12. Синтез і біологічна активність 5-R-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-тіонів та 4Н-1,2,4-триазол-4-амінів / В.В. Парченко, А.Г. Каплаушенко, Ю.В. Маковик, О.І. Панасенко, Є.Г. Книш, В.П. Буряк, А.А. Шмалько, І.М. Шевченко // Досягнення та перспективи розвитку фармац. галузі України: Матеріали VI Нац. з'їзду фармацевтів України. 28-30 вересня 2005р. - Х., 2005. - С.94. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

13. Синтез, перетворення і біологічна активність серед S-похідних 5-(3-піридил)- та 5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4-триазоліл-3-тіона / Ю.В. Маковик, Є.Г. Книш, О.І. Панасенко, А.М. Леснича // Матеріали 1-ї Міжнар. наук.-практ. конф. “Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів”. 6-7 квітня 2006р. - Тернопіль, 2006. - С.18. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

14. Синтез, перетворення і біологічна активність у ряді 5-R-2,4-дигідро-1,2,4-триазоліл-5-тіооцтових кислот / А.Г. Каплаушенко, В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, В.О. Явдокіменко, І.Т. Кшановський // “Актуальні проблеми сучасної медицини”: Тези доп. 59 міжнар. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених. 6-8 квітня 2005р. - К., 2005. - С.28-29. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

15. Синтез, фізикохімічні та біологічні властивості у ряду похідних 1,2,4-триазолу / А.Г. Каплаушенко, В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, Є.С. Пругло, І.Т. Кшановський, В.О, Явдокіменко, Є.Г. Книш, О.І. Панасенко // Досягнення та перспективи розвитку фармац. галузі України: Матеріали VI Нац. з'їзду фармацевтів України. 28-30 вересня 2005р. - Х., 2005. - С. 91-92. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

16. Синтез, хімічні перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості серед похідних 5-R-1,2,4-триазол-3-тіону та 4-феніл-5-R-1,2,4-триазол-3-тіону / С.М. Куліш, Ю.В. Маковик, В.В. Парченко, А.Г. Каплаушенко // Міжвузівська наук. конф. молодих вчених і студентів: Тези доп. 19-21 квітня 2006р. - Івано-Франківськ, 2006. - С.24. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

17. 5-R-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-тіони, 4-аміно-1,2,4-триазоли та 3-моно-(3,5-дибром)-1,2,4-триазоли як біологічно активні сполуки / В.В. Парченко, Ю.В. Маковик, А.Г. Каплаушенко, В.О. Явдокіменко, І.Т. Кшановський //“Актуальні проблеми сучасної медицини”: Тези доп. 59 міжнар. наук.-практ. конф. студ. та молодих вчених. 6-8 квітня 2005р. - К., 2005. - С.29. (Маковик Ю.В. брала участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та підготовці доповіді).

Размещено на Allbest.ru