Модификация структуры 7,8-аннелированных производных дигидро- и тетрагидротебаина с помощью реакций кросс-сочетания
Скелетные трансформации тебаина как путь к селективным лигандам опиатных рецепторов. Характеристика реакции Манниха. Фармакологические свойства синтетических производных морфинановых алкалоидов и некоторых производных эндо-этенотетрагидротебаина.
| Рубрика | Химия |
| Вид | диссертация |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 02.11.2014 |
| Размер файла | 4,5 M |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Присоединение индольного фрагмента по связи С6,7 (соединения 188-201) повышает аффинитет к д-рецепторам. Существенное влияние на агонистические/антагонистические свойства оказывает заместитель при атоме азота N17, так было показано что, соединения содержащие метильную группу в положении N17 являются д-селективными агонистами; соединения с циклопропилметильной или аллильной группой являются д-антагонистами [129]. Исследование соединений, содержащих при атоме азота линейные алкильные группы показало (для R2=R3=R4=R5=H, R6=OH), что наибольшим сродство к д-рецепторам обладает соединение с N-пропильной группой, но большая селективность наблюдалась для N-этильного аналога. Разветвленние заместителя при атоме азота приводило к увеличению сродства к д-рецепторам. Введение ненасыщенных групп приводило к увеличению селективности, но практически не влияло на сродство. Присутствие заместителя в положении С5 (метильной группы) не вызывает изменений в сродстве д-опиатным рецепторам, но уменьшает сродство к м- и к-рецепторам.
Заместители в положении С14 являются важным фактором в увеличении селективности связывания с д-рецепторами. Так, введение этокси группы приводит к увеличению сродства и селективности связывания с д-рецепторами. Увеличение длины или объема заместителя в положении С14 приводит к уменьшению сродства и селективности к д-рецепторам. Замена индольного фрагмента на фурановый приводит к увеличению и сродства и селективности к д-рецепторам. Заместители при атоме азота индольного фрагмента не оказывают существенного влияния на активность соединений [129]. Существенное влияние оказывают заместители в положении 4, 5, 6, 7 индольного фрагмента молекулы. Показано, что их влияние убывает в следующум ряду: 7>6~5>4 [135].
Индоломорфинаны типа 202, оказались не активными в связывании с - и -рецепторами [137]. Индоломорфинаны 203 отличаются -селективностью, причем N-циклопропил-метильное производное - антагонист, а N-аллилзамещенное производное - агонист -рецепторов [138]. Бензофуран нальтрибен 204 обнаружил селективность к -рецепторам, равную селективности нальтриндола 211c [130].
Аффинитет к ч-опиатным рецепторам проявляют бивалентные лиганды типа 214 (R=cpm) [141]. Соединение 211a (R =cpm), названное норбинальторфином и бинальторфин 206a (R=Me) являются селективными антагонистами к-рецепторов. Интересные данные по селективности связывания бивалентных лигандов приведены в работе. Обнаружено, что только один стереоизомер является ответственным за -антагонистическую селективность бинальторфина 206a. Мезо-изомер 211c является более активным в связывании чем 211b, но обладает наполовину меньшей селективностью по отношению к -рецепторам.
6,14-Эндо-этенотетрагидро- и дигидроморфинаны, получаемые модификацией аддуктов тебаина с различными диенофилами, образуют важную группу фармакологически ценных агентов и медицинских препаратов. Так, орвинолы 214, 215, 216 (производные аддукта тебаина с метилвинилкетоном, содержащие гидроксильную группу в заместителе при атоме С7) являются наиболее сильными опиоидными лигандами, нашедшими применение в медицине (бупренорфин 214), а так же в ветиранарии (дипренорфин 215 и эторфин 216) (рисунок 2). Бупренорфин относится к частичным агонистам опиатных рецепторов морфинанового типа. Это соединение является активным анальгетиком, к нему очень слабо развивается толерантность и физическая зависимость. Оно представляет интерес в качестве агента для лечения опиоидной наркомании. В последнее время синтезированы и исследованы самые разнообразные аналоги 7-замещенных 6,14-эндоэтеномостиковых орипавинов, обладающих селективностью связывания с м-рецепторами in vitro.
Рисунок 2
Таким образом, изучение литературы, посвященной синтетическим трансформациям тебаина, позволяет сделать следующие обобщения.
Во-первых, функционализация морфинановых алкалоидов (тебаина, кодеина, морфина) с помощью палладий катализируемых реакций исследована очень мало. Описано лишь арилирование по Хеку двойной связи морфина и кодеина, аминирование и метоксикарбонилирование 3-трифторметансульфонтов морфина и 14-гидрокси кодеина. Тем не менее, из пока немногочисленных данных можно сделать заключение, что этот подход к модификации морфинановых алкалоидов имеет хорошую перспективу.
Во-вторых, синтезировано и исследовано большое число производных тебаина, содержащих различные заместители в положениях С6,7 и С7,8 морфинанового остова. Однако, несмотря на многообразие описанных производных этого типа, содержащих дополнительные циклические фрагменты, аннелированные к циклу С, набор синтетических методов, используемых для получения таких производных, достаточно узок. Главным образом, это реакция Дильса-Альдера с участием морфинандиенов или циклизации производных 6-кетоморфинанов. Необходимо отметить возможности модификации положения С14 морфинановых алкалоидов на основе продуктов реакции тебаина с гетеродиенофилами (N=N, N=O, C=O, C=S типов).
И, наконец, в третьих. Полученное разнообразие производных тебаина и исследование их фармакологических свойств позволило разработать новые фармакологически важные агенты. Это анальгетики, селективные агонисты, антагонисты и антагонисты-агонисты (частичные агонисты) опиатных рецепторов. Достаточно еще раз отметить индоло- и пирроломорфинаны, зарекомендовавшие себя в качестве селективных агонистов и антагонистов к-, м- и д-опиоидных рецепторов [143]. В настоящее время в ряду синтетических производных морфина ведется активный поиск анальгетиков, которые бы обладали обезболивающим действием не вызывая психомиметических эффектов, т.е. частичных агонистов опиатных рецепторов. К таким соединениям относятся бупренорфин 214 и налбуфин 217 (рисунок 2). Ценными анальгетическими агентами являются С7,8-аннелированные производные тетрогидротебаина, содержащие фрагменты тиолан-1,1-диоксида [89, 90], N-арил-пирролидин-2,5-диона [83] и N-арил-пирролидина [84]. Весьма перспективные анальгетические агенты, лишенные побочных эффектов морфина (снижение токсичности, отсутствие влияния на дыхание), получены на основе 6,14-эндо-этенодигидротебаингидрохинонов (продуктов реакции тебаина с различными бензохинонами) [79, 85]. Дальнейшие структурные модификации таких соединений представляются важными и актуальными.
Глава 2. Обсуждение результатов
Как видно из приведенных выше данных, химические модификации тебаина и его производных затрагивают преимущественно кольцо С (положения С6,7,8,14 морфинанового остова). Модификациям кольца А уделено меньше внимания, однако, хорошо известно, что варьирование заместителей в положениях С3,4 ароматического кольца А существенно изменяет фармакологические свойства алкалоидов. Путем превращений морфина и кодеина, связанных с модификациями заместителей в ароматическом цикле А [57, 144, 145], получены две группы фармакологически перспективных агентов - 4-алкоксизамещенные морфинаны (ципродим и его аналоги) являющиеся специфичными антагонистами м-рецепторов [143, 144] и 3-дезокси-3-карбоксамидоморфинаны, проявляющие аффинитет к м-опиатным рецепторам [145]. Введение заместителей в положения С1,2 морфинанового остова для таких соединений ограничено примерами синтеза 1-гидрокси-, 1-хлор- и 2-метиламинопроизводных морфинанов, при этом установлено, что такие модификации существенно изменяют анальгетическую активность соединений [57, 159]. Модификация кольца
А морфинанов, содержащих дополнительные циклические фрагменты (производных тетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона), не проводилась вообще. Cравнительно недавно в превращениях морфинановых алкалоидов и их производных начал использоваться новый, представляющий широкие синтетические возможности, метод модификации морфинанового остова, основанный на реакциях кросс-сочетания. Однако круг используемых в таких реакциях субстратов ограничеин. Это трифлаты морфина и система аллильного спирта кодеина и морфина позволяющие вводить заместители в положения С3 и С8 морфинанов. Следует подчеркнуть, что проведение селективных модификаций ароматического фрагмента морфинанов, путем образования новых С-С связей, ограничивается отсутствием методов эффективных синтетических трансформаций в приложении к превращениям полифункциональных соединений. Вместе с тем, в последнее время все большее применение для осуществления направленных синтетических модификаций указанных веществ находят реакции, протекающие в условиях гомогенного металлокомплексного катализа.
В связи с этим разработка новых методов модификации морфинанов, основанных на реакции кросс-сочетания галогенпроизводных морфинанов с целью синтеза соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, является актуальной и практически важной задачей.
Исходя из сказанного выше, целью настоящей работы является разработка новых каталитических способов синтеза 1-алкенил, 1-ацетил, 1-алкинил, 1-(3-морфолинопропинил)-замещенных морфинанов на основе реакции кросс-сочетания галогенпроизводных тетрагидротебаина и дигидротебаингидрохинона с разнообразными алкенами и терминальными ацетиленами.
2.1 Синтез 1-галогензамещенных производных 6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинана
Нами исследована реакция бромирования и иодирования некоторых морфинанов, содержащих 7,8-гетероциклический фрагмент (сукцинимида, пирролидина, 2?-гидрокси- 5?-оксо пирролидина, гидрохинона, 1-ацетокси-4-гидроксибензола). Результаты представлены в таблице 4,5.
Установлено, что обработка 7,8-сукцинимидо-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаинов 218-221 и 7,8-(5-гидрокси-пирролидин-2-оно)-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина 222 действием 1.5 экв. (3 моль) брома в муравьиной кислоте при охлаждении до 0оС приводит к соответствующим С7,8 аннелированным производным 1-бром-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина 223-227 (схема 62, таблица 4). При этом, при бромировании N-арилзамещенных сукцинимидо-тетрагидротебаинов 218, 219 наряду со свободными основаниями 223, 224 выделяли соответствующие гидробромиды 223а, 224а. Последние при подщелачивании до рН 9-10 переводили в свободные основания. Таким образом, общий выход бромидов 223-227 составил 81-94%.
Схема 62
Бромирование пирролидиноаннелированных производных эндо-этенотетрагидротебаина 228, 229 протекает более сложно (схема 63). При взаимодействии 7,8-[N-(4''-бромфенил)-пирролидино]-тетрагидротебаина 228 с бромом обнаружено, что состав продуктов реакции существенно зависит от избытка реагента. 1,4?-Ди-бром-7,8-пирролидинотетрагидротебаин 230 является единственным продуктом при взаимодействии соединения 228 с 1,8 экв. брома в муравьиной кислоте (выход 86%). При использовании меньшего избытка брома (1.3-1.5 экв) в реакционной смеси фиксируется исходное соединение 228 (конверсия составляет 51-61%). Реакция [N-(4-бромфенил)-пирролидино]-тетрагидротебаина 228 с бульшим избытком брома приводит к 1, 2'', 4''-трибромпроизводному 231 (выход 71%). Бромирование N-фенилпирролидино-аннелированного 6.14-эндо-этено-тетрагидротебаина 229 протекает менее избирательно. Использование 1.5-1,8 экв. брома дает дибромид 230 (выход 85%). Попытки получить продукт монобромирования - 1-бром-N-фенилпирролидино-эндо-этено-тетрагидротебаин 232 при использовании меньшего избытка брома (1 экв.) не привели к успеху (в реакционной смеси фиксируются по спектру ЯМР Н1 исходное 229, ди- и моно-бромиды 230, 232).
Схема 63
Таблица 4 - Бромирование производных 6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина бромом в муравьиной кислоте
|
Исходный морфинан |
Соотношение Исх.морфинан: бром, (экв.) |
Продукт |
Выход, (%) |
Конверсия, % |
|
|
218 |
1:1,5 |
223 |
85 |
100 |
|
|
219 |
1:1,5 |
224 |
94 |
100 |
|
|
220 |
1:1,5 |
225 |
91 |
100 |
|
|
221 |
1:1,5 |
226 |
81 |
100 |
|
|
222 |
1:1,5 |
227 |
86 |
100 |
|
|
228 |
1:1,3 |
230 |
43 |
51 |
|
|
1:1,5 |
230 |
60 |
66 |
||
|
1:1,8 |
230 |
86 |
100 |
||
|
1:2 |
231 |
71 |
100 |
||
|
229 |
1:1,5 |
230 |
86 |
100 |
|
|
1:1,8 |
230 |
85 |
100 |
Таким образом, бромирование сукцинимидоаннелированных производных тетрагидротебаина бромом в муравьиной кислоте протекает избирательно по положению С1. Направление реакции бромирования пирролидиноаннелированных производных зависит от избытка реагента, наряду с бромированием в положение С1 морфинанового кольца А протекает бромирование ароматического кольца аннелированного фрагмента.
Бромирование производного 8-ацетокси-б-эпокси-эндо-этенобензо[i]-изоморфинан-11-ола 233 1.5 экв. брома в муравьиной кислоте при охлаждении до 0оС приводит к смеси 1-бром и 1,10-дибромпроизводных дигидротебаингидрохинона 234 и 235, с преобладанием дибромида 235 (схема 64, таблица 5). Уменьшение избытка брома до 1,3 экв позволяет получить соединение 234, 235 в соотношении 1:1. 1-Бромпроизводное с выходом 25% (конверсия 30%) образуется в качестве единственного продукта при использовании 0.7 экв брома.
Схема 64
Таблица 5 - Бромирование производных 6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинана бромом в муравьиной кислоте
|
Исходный морфинан |
СоотношениеИсх.морфинан: бром, (экв.) |
Продукт |
Выход, (%) |
Конверсия, % |
|
|
233 |
1:0,7 |
234 |
25 |
30 |
|
|
1:1,3 |
234 |
43 |
100 |
||
|
235 |
43 |
||||
|
1:1,4 |
234 |
32 |
100 |
||
|
235 |
48 |
||||
|
1:1,5 |
234 |
17 |
100 |
||
|
235 |
33 |
Нами также исследована возможность введения иода в молекулу 7,8-[сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина 219, 220. Удобным реагентом для иодирования ароматических соединений является хлористый иод . Иодирование производного терагидротебаина 219 действием избытка хлористого иода в смеси уксусной и муравьиной кислот (схема 65) протекает медленно, с образованием сложной смеси продуктов (по ТСХ). Основной продукт - 1-иод-N-фенилсукцинимидо-эндо-этено-тетрагидротебаин 236 выделен колоночной хроматографией с выходом 41% (конверсия 100%). Иодирование соединения 220 хлористым иодом в муравьиной кислоте приводит к продукту 237 с выходом 83%.
Схема 65
Введение иода в молекулу дигидротебаингидрохинонов проводили двумя методами: с помощью хлористого иода (метод А) или иода в присутствии церий аммоний нитрата (метод Б). Иодирование соединения 233 избытком хлористого иода в муравьиной кислоте при нагревании протекает медленно с образованием смеси трех веществ (ТСХ). Колоночной хроматографией последовательно были выделены 8-ацетокси-1-иод-3,6-диметокси-N-метил-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]-изоморфинан-11-ол 238 (выход 57%), 1-иод-3,6-диметокси-N-метил-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 239 (выход 13%) и 1-иод-3,6-диметокси-N-метил-10-хлор-4,5б-эпокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 240 (выход 11%) (схема 66). 1-Иод-эпокси-эндо-этенобензо[i]изоморфинан-8.11-диол 239 образуется в качестве основного продукта при иодировании соединений 233 или 241 иодом в присутствии церий аммоний нитрата (выход 62 или 52% соответственно) (метод Б). Характерно, что в процессе обработки происходит гидролиз ацетильной группы. Иодирование соединения 241 хлористым иодом в муравьиной кислоте так же приводит к 1-иодпроизводным 239, 240, однако реакция сопровождается образованием побочного продукта - 10-хлорпроизводнго 242. Образование хлорзамещенных производных дигидротебаингидрохинонов 240, 242 можно обьяснить присутствием в хлористом иоде остаточных количеств газообразного хлора.
Схема 66
Таким образом, иодирование аннелированных производных дигидротебаингидрохинона и тетрагидротебаина протекает по положению С1 ароматического кольца А. Следует отметить, что аналогичное направление замещения в мета-положение к метоксигруппе наблюдается при хлорировании и бромировании ароматического кольца ряда морфинанов [17].
Все синтезированные бром- и иод- замещенные производные тетрагидротебаина являются новыми соединениями. Строение соединений установлено на основе спектральных данных (таблицы 6,7; глава 2.4). Строение соединения 240 доказано данными РСА (рис. 6 , приложение 1).
Таблица 6 - Спектры ЯМР 13С (75.47 МГц, СDСl3) сукцинимидо-эндо-этено--тетрагидротебаинов 220, 221 и галогенпроизводных эндо-этено-тетрагидротебаина 223-227, 230, 231, 236
|
атом |
д, м.д |
||||||||||
|
220 |
221 |
223 |
224 |
225 |
226 |
227 |
230 |
231 |
236 |
||
|
1 |
119.77 |
119.86 |
113.10 |
113.06 |
112.96 |
113.00 |
112,77 |
112.44 |
112.39 |
86.52 |
|
|
2 |
113.40 |
113.59 |
116.25 |
116.27 |
116,06 |
116.35 |
116,21 |
115.87 |
116.13 |
122.54 |
|
|
3 |
141.94 |
142.03 |
142.99 |
142.98 |
142,89 |
142.94 |
142,83 |
142.94 |
142.92 |
133.34 |
|
|
4 |
147.68 |
147.76 |
147,17 |
147.22 |
147,08 |
147.16 |
147,26 |
146.80 |
147.43 |
143.22 |
|
|
5 |
90.89 |
90.94 |
90.81 |
90.91 |
91.03 |
91.12 |
92.16 |
93.54 |
93.97 |
90.96 |
|
|
6 |
80.47 |
80.38 |
80.52 |
80.55 |
80.33 |
80.22 |
79.37 |
81.12 |
81.32 |
80.59 |
|
|
7 |
43.13 |
42.85 |
43.15 |
43.14 |
42.09 |
42.61 |
43.56* |
40.11 |
40.10 |
42.00 |
|
|
8 |
41.46 |
43.14 |
41.21 |
41.21 |
41.22 |
43.10 |
43.88* |
42.58 |
42.30 |
41.38 |
|
|
9 |
56.84 |
56.75 |
56.88 |
56.88 |
56,85 |
56.42 |
56.48 |
59.03 |
58.84 |
57.40 |
|
|
10 |
22.24 |
22.31 |
24.16 |
24.15 |
24.03 |
24.04 |
24.22 |
24.02 |
23.92 |
28.62 |
|
|
11 |
127.46 |
127.48 |
126.71 |
126.83 |
126,72 |
126.78 |
126,93 |
127.00 |
127.05 |
130.62 |
|
|
12 |
132.52 |
132.50 |
133.42 |
133.57 |
133,59 |
133.58 |
133,80 |
135.00 |
135.29 |
131.63 |
|
|
13 |
44.80 |
44.99 |
44.99 |
44.99 |
44.59 |
44.62 |
45.11 |
45.16 |
48.69 |
45.17 |
|
|
14 |
47.75 |
47.77 |
48.14 |
48.14 |
48.03 |
47.99 |
48.18 |
48.28 |
44.44 |
48.27 |
|
|
15 |
33.43 |
33,52 |
33.44 |
33.46 |
33.32 |
33.33 |
32.98 |
32.77 |
32.72 |
33.55 |
|
|
16 |
44.93 |
44.87 |
44.82 |
44.83 |
44.77 |
44.76 |
45.37 |
49.83 |
45.06 |
44.89 |
|
|
CH3-N17 |
42.30 |
43.57 |
42.07 |
42.02 |
43.13 |
43.31 |
43.07 |
43.55 |
43.52 |
43.17 |
|
|
18 |
133.39 |
133.50 |
133.50 |
133.49 |
133,26 |
133.34 |
134,29 |
134.29 |
134.36 |
133.56 |
|
|
19 |
128.64 |
128.84 |
129.41 |
129.38 |
129,19 |
129.31 |
128,32 |
129.86 |
130.17 |
129.37 |
|
|
СН3О-С6 |
51.64 |
51.76 |
51.59 |
51.56 |
51.60 |
51.68 |
51.79 |
51.77 |
51.86 |
51.61 |
|
|
СН3О-С3 |
56.25 |
56.36 |
56.38 |
56.40 |
56,31 |
56.40 |
56.48 |
56.40 |
56.52 |
56.51 |
|
|
5? |
174.07 |
173,50 |
172.41 |
172.74 |
173,88 |
173.55 |
173.72 |
52.85 |
52.89 |
172.71 |
|
|
2? |
177.32 |
176,91 |
175.73 |
176.08 |
177,08 |
176.88 |
84.24 |
50.98 |
53.28 |
176.04 |
Примечание. *Возможно альтернативное отнесение.
Зарегистрированы так же сигналы при д 24.51 (СН3-N1?) (соединение 220); 122.26 (С4ґґ), 127.70 (2С, С2ґґ,6ґґ), 132.04 (С3ґґ), 132.08 (С5ґґ), 147.17 (С1ґґ) (соединение 223); 126.22 (2С, С2??, 6??), 128.47 (С4??), 128.87 (2С, С3??, 5??),147.22 (С1??) (соединение 224); 24.60 (СH3-N1?) (соединение 225); 123,96 (2С, С2?,6?), 126,55 (С4?), 128,97 (2С, С3?,5?), 136,61 (С1?) (соединение 227); 108.28 (С4?), 114.31 (2С, С3?,5?), 131.51 (2С, С2?,6?), 147.21 (С1?) (соединение 230); 114.40 (С2?), 117.93 (С4?), 120.84 (С6?), 130.63 (С5?), 135.96 (С3?), 147.26 (С1?) (соединение 231); 126.25 (С6??), 126.28 (С2??), 128.44 (С4??), 128.86 (2С, С3??,5??), 148.36 (С1??) (соединение 236).
Таблица 7 - Спектры ЯМР 13С (75.47 МГц, СDСl3) 8-ацетокси-6б,18б-эндо-этенобензо[i]-изоморфинан-11-ола 233, 6б,18б-эндо-этенобензо[i]-изоморфинан-8,11-диола 241 и галогенпроизводных эндо-этенобензо[i]изоморфинана 234, 235, 238-240, 242
|
Атом |
, м.д. |
||||||||
|
233 |
234 |
235 |
238 |
239 |
240 |
241 |
242 |
||
|
C(1) |
119.28 |
112.52 |
112.63* |
85.75 |
87.12 |
86.96 |
119.59 |
119,78 |
|
|
С(2) |
113.96 |
116.75 |
116.72 |
122.97 |
122.88 |
122.98 |
114.33 |
114,52 |
|
|
С(3) |
142.34 |
143.48 |
143.50 |
143.68 |
143.49 |
143.03 |
142.35 |
142,52 |
|
|
С(4) |
149.20 |
148.79 |
148.65 |
149.89 |
149.14 |
149.06 |
148.69 |
148,72 |
|
|
С(5) |
93.66 |
94.11 |
93.71 |
94.10 |
97,27 |
96.98 |
97.02 |
96.84 |
|
|
С(6) |
85.52 |
85.53 |
85.39 |
85.53 |
86,14 |
86.24 |
87.26 |
87,17 |
|
|
C(7) |
128.31 |
127.96 |
131.67 |
127.92 |
121.76 |
123.69 |
121.99 |
123.62* |
|
|
С(8) |
138,70 |
138,89 |
138.09 |
138.95 |
146.36 |
143.01 |
147.33 |
143.10* |
|
|
C(9) |
122.06 |
122.34 |
125.56 |
122.36 |
119.47 |
127.30 |
119.26 |
127.85 |
|
|
С(10) |
118.79 |
119.10 |
112.71* |
119.10 |
116.82 |
116.96 |
116.56 |
116.84* |
|
|
С(11) |
151.55 |
151.77 |
149.39 |
151.79 |
147.42 |
146.73 |
146.36 |
146.78* |
|
|
С(12) |
131.71 |
131.72 |
128,51 |
131.81 |
129.24 |
121.14 |
126.50 |
121.41* |
|
|
С(13) |
57.69 |
57.87 |
57.73 |
58.42 |
58.23 |
58.08 |
57.69 |
57,67 |
|
|
C(14) |
22.43 |
24,30 |
24,32 |
28.71 |
28.56 |
28.58 |
22.40 |
22,50 |
|
|
С(15) |
125.69 |
125.18 |
124,82 |
128.89 |
125.99 |
128.96 |
126.20 |
125.95 |
|
|
С(16) |
131,86 |
133.04 |
132.55 |
132.85 |
132.88 |
132.44 |
131.97 |
131,65 |
|
|
С(17) |
50.11 |
50.53 |
50.43 |
50.70 |
50.48 |
50.54 |
50.24 |
50.78 |
|
|
С(18) |
50.07 |
50.00 |
50.40 |
50.15 |
50.10 |
50.41 |
50.02 |
50.04 |
|
|
C(19) |
33.67 |
33.73 |
33.62 |
33.81 |
33.70 |
33.63 |
33.71 |
33.72 |
|
|
С(20) |
44.87 |
44.85 |
44.69 |
44.90 |
44.79 |
44.64 |
44.93 |
44.88 |
|
|
СН3-N(21) |
41.76 |
41.93 |
41.90 |
41.98 |
42,01 |
41.97 |
41.89 |
41.95 |
|
|
С(22) |
136,40 |
136,44 |
136.20 |
136.49 |
137.32 |
137.14 |
137.32 |
137.18 |
|
|
С(23) |
129.26 |
129.76 |
129.85 |
129.85 |
129.18 |
129.36 |
128.65 |
128,94 |
|
|
СН3О-С(6) |
55.09 |
55.23 |
55.30 |
55.22 |
55.68 |
55.75 |
55.58 |
55.72 |
|
|
СН3О-С(3) |
56.37 |
56.58 |
56.50 |
56.67 |
56.70 |
56.66 |
56.69 |
56.74 |
|
|
CH3CO |
170.52 |
170.56 |
170.29 |
170.49 |
- |
- |
- |
- |
|
|
CH3CO |
20.62 |
20.69 |
20.56 |
20.68 |
- |
- |
- |
- |
Примечание. *Возможно альтернативное отнесение.
2.2 Взаимодействие 1-галогензамещенных производных дигидро- и тетрагидротебаина с различными олефинами
2.2.1 Взаимодействие с акрилатами
1-Бромзамещенные производные тетрагидротебаина 223-227 и 1-иодтетрагидротебаин 236 были введены в реакцию Хека с акрилатами - этилакрилатом и метилакрилатом (схема 67) [160]. Результаты реакции кросс-сочетания представлены в таблице 8. Установлено, что взаимодействие 1-иод-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина 236 с этилакрилатом в ДМФА с использованием в качестве катализатора Pd(OAc)2 и лиганда трис-о-толилфосфина, а также триэтиламина в качестве основания [7] дает Е-1-[2-(этоксикарбонил)этенил]-N-фенилсукцинимидо)-эндо-этено-тетрагидротебаин 243 в виде индивидуального стереоизомера с выходом 50%.
Схема 67.
Таблица 8 - Взаимодействие галогенпроизводных тетрагидротебаина с акрилатами
|
Исходный галогенид |
Алкен |
Продукт |
Выход, % |
Конверсия, % |
|
|
224 |
CH2=CH-CO2Et |
243 |
50 |
27 |
|
|
236 |
CH2=CH-CO2Et |
243 |
19 |
60 |
|
|
225 |
CH2=CH-CO2Et |
244 |
14 |
15 |
|
|
226 |
CH2=CH-CO2Me |
245 |
2240* |
2556 |
|
|
227 |
CH2=CH-CO2Me |
246 |
30 |
33 |
|
|
223 |
CH2=CH-CO2Et |
247 |
5 |
40 |
|
|
248 |
23 |
||||
|
218 |
CH2=CH-CO2Et |
249 |
50 |
53 |
|
|
228 |
CH2=CH-CO2Et |
250 |
20 |
48 |
* при использовании в качестве катализатора Pd(dba)2
При введении в реакцию соответствующего бромида 224 соединение 243 образуется с выходом 19 %. Результаты реакции бромидов 224-227 c акрилатами выявили зависимость выхода продуктов реакции кросс-сочетания 243-246 от структуры заместителей в аннелированном гетероциклическом фрагменте. При этом, наибольший выход продукта наблюдается при введении в реакцию N-фенил-(5-гидрокси-пирролидин-2-он)-тетрагидротебаина 227 (выход 1-[2-(метоксикарбонил)этенил]-производного 246 составил 30%). Влияние заместителя при атоме азота аннелированного фрагмента 1-бром-7,8-сукцинимидотетрагидротебаинов 224-226 видно из данных таблицы 8.
Исследовано влияние структуры каталитического комплекса на выход продуктов реакции кросс-сочетания. При взаимодействии бромида 226 с этилакрилатом в вышеприведенных условиях с использованием в качестве катализатора бис-(дибензальацетон)палладия [Pd(dba)2] и лиганда трис-о-толилфосфина 1-[2-(этоксикарбонил)этенил]-сукцинимидо)-эндо-этено-тетрагидротебаин 245 получен с выходом 40 %. Однако при этом наблюдается заметное образование продуктов расщепления морфинанового остова. Варьирование структуры лиганда [n-(Bu)3P, Ph3P, трис-(фурaн-2ил)-фосфин] не приводит к увеличению выхода продукта реакции кросс-сочетания. При использовании в качестве лиганда трис-(фуран-2-ил)-фосфина наблюдается значительное образование продуктов расщепления морфинанового остова.
При взаимодействии дибромида - 1-бром-7,8-[N-(4?-бромфенил)-сукцинимидо]-эндо-этенотетрагидротебаина 223 (схема 68) с этилакрилатом образуется смесь 1-(2-этоксикарбонилэтенил)- и 4?-(2-этоксикарбонилэтенил)-эндо-этено-тетрагидротебаинов 247 и 248 с выходом 5% и 23% соответственно, то есть продукт замещения брома, находящегося в ароматическом заместителе аннелированного фрагмента является основным.
Схема 68
Легкость протекания реакции кросс-сочетания по атому брома, находящегося в положении С4'', следует из результатов реакции 7,8-[N-(4?-бромфенил)-сукцинимидо]-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаина 218 с этилакрилатом (схема 69). Проведение реакции в стандартных условиях [Pd(OAc)2-P(o-CH3C6H4)3, Et3N] приводит к 4?-(2-этоксикарбонилэтенил)-6,14-эндо-этенотетрагидротебаину 249 с выходом 50%.
Схема 69
Пирролидиноаннелированые эндо-этено-тетрагидротебаины характеризуются более низкой активностью в реакции Хека чем сукцинимидо- или 5-гидроксипирролидин-2-оно-аннелированные эндо-этенотетрагидротебаины. Так, взаимодействие 7,8-[N-(4?-бромфенил)-пирролидино]-6,14-эндо-этенотетрагидротебаина 228 с этилакрилатом приводит к N-{4?-[2-(этоксикарбонил)этенил]}-пирролидино-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаину 250 с выходом 20% (схема 69). Реакция бромида 230 с этилакрилатом протекает медленно, при этом в реакционной смеси фиксируются продукты реакции кросс-сочетания по атому С4''.
Во всех случаях из реакционной смеси дополнительно выделяли исходный бромид. Состав продуктов реакции определялся из анализа спектров ЯМР 1H сырой реакционной смеси. Соединения 243, 245 выделены в индивидуальном виде.
1-Галогенпроизводные дигидротебаингидрохинона показали более высокую активность в реакции Хека по сравнению с галоген производными тетрагидротебаина. Взаимодействие 1-иод-эндо-этено-дигидротебаина 238 с этилакрилатом в стандартных условиях (схема 70) приводит к 1-[2-(этоксикарбонил)-этенил]-6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинану 251 с выходом 80% (таблица 9).
При введении в реакцию Хека соответствующего бромида 234 выход соединения 251 составил 30 %. Реакция дибромпроизводного 235 с этилакрилатом приводит к смеси 1- и 10-(2-этоксикарбонил)этенилпроизводным 252 и 253 (выход 13 и 6% соответственно). При взаимодействии 1-иод-6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинанов 239, 240 с этилакрилатом в вышеописанных условиях получали соответствующие производные Е-1-[2-(этоксикарбонил)этенил]-6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинанов 254, 255 (выход 96% и 95% соответственно).
Схема 70
Таким образом, выходы продуктов реакции кросс-сочетания 1-иодзамещенных производных дигидротебаингидрохинона достигают 95-96%, в то время как для пирролидино- и сукцинимидоаннелированных тетрагидротебаинов выход не превышал 50%. Активность 1-бромзамещенных производных 6,18-эндо-этенотетрагидротебаина значительно ниже, чем активность иодпроизводных.
Таблица 9 - Взаимодействие галогенпроизводных дигидротебаингидрохинона с этилакрилатом
|
Исходный галогенид |
Алкен |
Продукт |
Выход, % |
Конверсия, % |
|
|
234 |
CH2=CH-CO2Et |
251 |
30 |
35 |
|
|
238 |
CH2=CH-CO2Et |
251 |
80 |
80 |
|
|
239 |
CH2=CH-CO2Et |
254 |
95 |
91 |
|
|
240 |
CH2=CH-CO2Et |
255 |
96 |
94 |
|
|
235 |
CH2=CH-CO2Et |
252 |
13 |
20 |
|
|
253 |
6 |
2.2.2 Реакция Хека 1-иодзамещенных производных дигидро-тебаингидрохинона с этилвиниловым эфиром
Высокая активность производных 1-иод дигидротебаингидрохинона в реакции кросс-сочетания обусловила наш интерес в расширении круга олефиновых компонентов для данной реакции.
При взаимодействии 1-иод- эндо-этенобензо[i]изоморфинана 239 с этилвиниловым эфиром образуется 1-ацетил-6,14- эндо-этенобензо[i]изоморфинан 259 (выход 50%) (схема 72). Продукт арилирования по в-положению этилвинилового эфира (соединение 260) выделен не был, хотя его образование было зафиксировано в спектре ЯМР 1Н реакционной смеси (~3%) [по наличию протонов двойной связи H(1a,1b); соотношение 259:260 определено из соотношения интегральной интенсивности сигнала протона H(5) 4.74 м.д. для 259 и 4.69 м.д. для 260]. Необходимо отметить, что аналогичная -региоселективность реакции арилировании виниловых эфиров наблюдалась ранее для ароматических галогенидов, содержащих электронодонорные заместители (п-ОСН3).
Схема 72
Таким образом, реакция кросс-сочетания иодпроизводных дигидротебаингидрохинона с электронодонорными олефинами позволяет ввести ацетильный заместитель в положение С1 этих алкалоидов.
2.2.3 Реакция Хека 1-иодзамещенных производных дигидро-тебаингидрохинона с виниларенами
Нами исследована возможность использования дигидротебаингидрохинонов для получения новых производных морфинана, содержащих в сопряжении с ароматическим кольцом А фенильный или пиридиновый фрагмент. Для этого в реакцию кроссочетания с 1-иод-6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинанами 238, 239 были введены 5-винил-2-метилпиридин и стирол. Установлено, что в вышеописанных условиях образуются соответствующие 1-[фенил(пиридил)-этенил]-замещенные производные эндо-этенобензо[i]изоморфинана 256-258 (выход 63-71%) (схема 71, таблица 10)).
Доступность пиридилалкенил-эндо-этенобензо[i]изоморфина 257 обусловила возможность получения на его основе производного индолизиноморфинана.
Схема 71
Таблица 10 - Взаимодействие галогенпроизводных дигидротебаингидрохинона со стиролом и 2-метил-5-винилпиридином
|
Исходный галогенид |
Алкен |
Продукт |
Выход, % |
Конверсия, % |
|
|
238 |
256 |
67 |
72 |
||
|
238 |
258 |
63 |
61 |
||
|
239 |
257 |
71 |
78 |
Следует отметить, что замещенные индолизины зарекомендовали себя в качестве агонистов нейрональных ацетилхолиновых рецепторов (N-AChRs) и оказались весьма перспективными в связи с поиском средств терапии болезней Альцгеймера, Паркинсона и других проблем возрастной нейродегенерации. Для получения индолизиноморфинана пиридиниевую соль 261, образующуюся при взаимодействии соединения 257 с фенацилбромидом, вводили в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения c этилпропиолатом в присутствии триэтиламина. Реакция проходит с образованием индивидуального аддукта 262 (выход 65%) (схема 73).
Схема 73
Таким образом на основе 1-иодзамещенных производных дигидротебаингидрохинона впервые получены морфинаны, содержащие в положении С1 ароматического кольца А фенил-, пиридил-, индолизилэтенильный фрагмент. К приемуществам предложенного метода получения морфинанов, содержащих сопряженный с кольцом А ароматический (гетероциклический) фрагмент следует отнести хорошие выходы продуктов и мягкие условия осуществления реакций.
Таблица 11 - Спектры ЯМР 13С (75.47 МГц, СDСl3) алкенил -(243, 245), алкинил-(268, 269, 272, 273, 275) производных эндо-этено--тетрагидротебаина и 1-бром-эндо-этено-тетрагидроорипавинов (276, 277)
|
Атом |
, м.д. |
||||||||||
|
243 |
245 |
268 |
269 |
272 |
273 |
275 |
276 |
277 |
278 |
||
|
1 |
125.85 |
125.74 |
114.11 |
114,11 |
112.58 |
112,63 |
112,77 |
112,66 |
113.38 |
113.50 |
|
|
2 |
111.59 |
111.59 |
116.57 |
116,75 |
116.93 |
117,34 |
117,62 |
117,40 |
120.01 |
120.12 |
|
|
3 |
133.11 |
133.11 |
141.92 |
141,94 |
141.48 |
142,08 |
149,42 |
149,31 |
129.82 |
131.02 |
|
|
4 |
142.65 |
150.06 |
148.61 |
148,66 |
148.50 |
149,28 |
142,17 |
142,10 |
138.90 |
139.11 |
|
|
5 |
91.47 |
91.64 |
90.98 |
91,31 |
89.22 |
91,41 |
91,32 |
91,46 |
95.17 |
95.40 |
|
|
6 |
80.63 |
80.32 |
80.55 |
80,41 |
80.50 |
80,50 |
80,54 |
80,41 |
75.74 |
75.92 |
|
|
7 |
42.14 |
43.46 |
42.09 |
42,23 |
42.28 |
42,22 |
42,16 |
42,24 |
44.94 |
45.02 |
|
|
8 |
41.35 |
42.74 |
41.16 |
41,35 |
40.66 |
41,27 |
41,30 |
41,31 |
41.15 |
41.16 |
|
|
9 |
56.79 |
56.68 |
56.69 |
56,74 |
56.49 |
56,71 |
56,74 |
56,79 |
56.69 |
56.83 |
|
|
10 |
21.50 |
21.45 |
22.14 |
22,12 |
21,75 |
22,31 |
22,42 |
22,33 |
24.04 |
24.26 |
|
|
11 |
128.02 |
129.29 |
130.58 |
130,66 |
130.89 |
131,78 |
131,84 |
131,81 |
125.85 |
125.92 |
|
|
12 |
131.61 |
131.61 |
132.48 |
132,67 |
133.23 |
132,91 |
132,91 |
132,94 |
132.47 |
133.45 |
|
|
13 |
44.82 |
44.82 |
44.48 |
44,70 |
44.53 |
44,75 |
44,81 |
44,68 |
44.55 |
44.81 |
|
|
14 |
47.74 |
47.64 |
47.81 |
47,77 |
47.18 |
47,74 |
47,84 |
47,77 |
47.92 |
48.07 |
|
|
15 |
33.52 |
33.38 |
33.37 |
33,35 |
32.27 |
33,42 |
33,43 |
33,31 |
32.24 |
32.33 |
|
|
16 |
44.84 |
44.46 |
44.99 |
44,79 |
44.64 |
44,65 |
45,05 |
44,50 |
45.39 |
45.54 |
|
|
CH3-N17 |
43.21 |
43.18 |
43.12 |
43,12 |
42.96 |
43,20 |
43,20 |
43,21 |
42.92 |
43.11 |
|
|
18 |
133.68 |
133.68 |
133.64 |
133,58 |
133.68 |
133,47 |
133,70 |
133,49 |
133.72 |
133.73 |
|
|
19 |
129.28 |
129.28 |
128.94 |
128,75 |
129.18 |
128,98 |
129,14 |
128,99 |
130.56 |
130.93 |
|
|
СН3О-С6 |
51.63 |
51.23 |
51.48 |
51,60 |
50.58 |
51,66 |
51,62 |
51,68 |
- |
- |
|
|
СН3О-С3 |
56.26 |
56.23 |
56.07 |
56,16 |
56.06 |
56,15 |
56,26 |
56,18 |
- |
- |
|
|
5? |
172.69 |
173.30 |
172.78 |
173,90 |
173.18 |
173,86 |
176,04 |
177,07 |
175.31 |
176.00 |
|
|
2? |
176.04 |
176.66 |
176.11 |
177,12 |
176.27 |
177,07 |
172,69 |
173,86 |
175.90 |
176.53 |
|
|
1b |
116.49 |
116.03 |
97.17 |
97,15 |
80.53 |
76,66 |
76,75 |
76,68 |
- |
- |
|
|
1a |
140.52 |
140.43 |
102.85 |
102,91 |
81.85 |
80,39 |
80,54 |
80,51 |
- |
- |
Примечание. *Возможно альтернативное отнесение.
Зарегистрированы так же сигналы при д 14.26 (CH3), 60.33 (CH2), 126.24 (2С, С6??,2??), 128.44 (С4??), 128.86 (2С, С3??,5??), 150.03 (С1??), 167.18 (C=O) (соединение 243); 51.28 (СН3О-СО), 167.60 (C=O) (соединение 245); 0.01 ((CH3)3Si), 126.19 (С2?,6?), 128.40 (С4?), 128.83 (С3?,5?), 131.57 (С1?) (соединение 268); 0.02 ((CH3)3Si), 24,54 (N1?-CH3) (соединение 269); 126.89 (С2?,6?), 128.35 (С4?), 128.81 (С3?,5?), 132.20 (С1?) (соедение 272); 24,61 с (N1?-CH3) (соединение 273); 51.90 (2С, С2???, 6???), 66.91 (С1с), 66.97 (2С, С3???, 5???), 126,24 (2С, С2?,6?), 128,46 (С4?), 128,88 (2С, С3?,5?), 131,59 (С1?) (соединение 275); 51.92 (2С, С2???, 6???), 66.90 (С1с), 66.97 (2С, С3???, 5???) (соединение 276); 122.49 (С4?), 127.51 (2С, С2?,6?), 131.84 (2С, С3?,5?), 145.67 (С1?) (соединение 277); 126.18 (2С, С2?,6?), 128.85 (С4?), 129.06 (2С, С3?,5?),145.88 (С1?) (соединение 278)
Зарегистрированы так же сигналы при д 14.26 (CO2CH2CH3); 60.38 (СО2CH2CH3); 125.28, 126.27, 128,10, 131,60, 132,36 (С1,7,12,15,6); 167.23 (СО2Et) (соединения 251); 14.25 (CO2CH2CH3), 60.41 (СО2CH2CH3), 125.59, 126.19, 126.59 (С1,12,15); 167.15 (СО2Et) (соединения 254); 14.24 (CO2CH2CH3); 60.42 (СО2CH2CH3); 125.74, 126.23 (С1,15); (СО2Et);167.05(соединения 255); 23.95 (СН3С6?); 123.19 (С5?); 128.25 (C1); 129.29 (С3?); 132.22 (С4?); 147.37 (С2?); 157.08 (С6?) (соединения 256); 23.91 (СН3С6?); 123.19 (С5?); 127.97, 128.21, 130.40, 131.83, 132.97 (С1,3?,7,12,16); 132.97 (С4?); 147.28 (С2?); 156.96 (С6?) (соединения 257); 126.31 (С2?,6?); 127.50, 128.20, 128.37, 128.60, 131.99, 132.11, 137.54 (С1,7,12,15,16,1?,4?); 128.70 (С3?,5?) (соединения 258); 24.19 (CH3CO); 198.19 (СН3СО); 126.22, 128.26, 128.99, 133.22 (С1,12,15,16) (соединения 259).
Таблица 12 - Спектры ЯМР 13С (75.47 МГц, СDСl3) алкенил-эндо-этенобензо[i]изоморфинанов 251, 254-258 и ацетил-эндо-этенобензо[i]изоморфинана 259.
|
Атом |
, м.д. |
|||||||
|
251 |
254 |
255 |
256 |
257 |
258 |
259 |
||
|
С2 |
111.59 |
111.80 |
111.91 |
110.31 |
110.31 |
110.39 |
118.21 |
|
|
С3 |
143.05 |
142.95 |
143.02 |
142.91 |
143.03 |
143.08 |
141.34 |
|
|
С4 |
151,62 |
150.88 |
150.78 |
148.97 |
149.72 |
151.83 |
147.33 |
|
|
С5 |
94.55 |
97.83 |
97.53 |
97.51 |
94.21 |
94.28 |
98.13 |
|
|
С6 |
85.55 |
87.21 |
87.04 |
87.22 |
85.59 |
85.70 |
87.22 |
|
|
С7 |
* |
121.64 |
123.79 |
126.34 |
* |
* |
124.52 |
|
|
С8 |
138.88 |
146.38 |
143.04 |
146.32 |
138.85 |
138.93 |
146.52 |
|
|
С9 |
119.14 |
116.86 |
116.82 |
116.73 |
118.99 |
119.07 |
116.88 |
|
|
С10 |
122,34 |
119.55 |
127.49 |
119.39 |
122.27 |
122.35 |
119.60 |
|
|
С11 |
151.74 |
147.45 |
149.80 |
147.38 |
151.76 |
149.51 |
152.44 |
|
|
С12 |
* |
* |
121.02 |
121.86 |
* |
* |
* |
|
|
С13 |
57.72 |
57.62 |
57.49 |
57.71 |
57.85 |
58.00 |
57.46 |
|
|
C14 |
21.64 |
21.54 |
21.58 |
21.49 |
21.66 |
21.74 |
28.42 |
|
|
С15 |
* |
* |
* |
124.21 |
124.06 |
* |
* |
|
|
С16 |
* |
132.54 |
132.13 |
130.33 |
* |
* |
* |
|
|
С17 |
49,75 |
49.81 |
49.94 |
49.86 |
49.85 |
49,98 |
49.43 |
|
|
С18 |
50.18 |
50.01 |
50.25 |
50.06 |
50.21 |
50.33 |
49.84 |
|
|
C19 |
33.70 |
33.68 |
33.62 |
33.70 |
33.77 |
33.91 |
33.83 |
|
|
С20 |
44.86 |
44.82 |
44.68 |
44.91 |
44.98 |
45.11 |
44.55 |
|
|
СН3-N21 |
42.04 |
42.10 |
42.06 |
42.09 |
42.05 |
42.13 |
42.06 |
|
|
С22 |
136.63 |
137.48 |
137.30 |
137.45 |
136.61 |
136.74 |
137.92 |
|
|
С23 |
129,69 |
129.16 |
129.35 |
129.00 |
129.64 |
129.72 |
129.78 |
|
|
СН3О-С3 |
56.31 |
56.47 |
56.45 |
56.59 |
56.50 |
56.61 |
56.95 |
|
|
СН3О-С6 |
55.26 |
55.71 |
55.77 |
55.71 |
55.22 |
55.33 |
55.72 |
|
|
С1a |
116.26 |
116.60 |
117.01 |
125.51 |
124.07 |
123.82 |
- |
|
|
С1b |
140.27 |
140.16 |
139.97 |
127.08 |
125.66 |
124.59 |
- |
|
|
CH3CО2 |
170.58 |
- |
- |
- |
170.59 |
170.69 |
- |
|
|
CH3CО2 |
20.71 |
- |
- |
- |
20.71 |
20.81 |
- |
Примечание. *Возможно альтернативное отнесение.
2.3 Синтез производных 6,14- эндо-этено-тетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изо-морфинана, содержащих ацетиленовые заместители
С целью расширения набора функциональных производных 6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинана и 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина и изучения их свойств нами исследована возможность синтеза производных морфинанов, содержащих алкинильные фрагменты.
Соединения различных структурных типов, содержащие в своем составе ацетиленовые фрагменты (в том числе и азотсодержащие соединения), проявляют ценные для медицины биологические свойства. Среди них обнаружены эффективные противораковые агенты и ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ
2.3.1 Получение 1-алкинил-производных дигидротебаин-гидрохинона и тетрагидротебаина (реакция Соногаширы)
В настоящее время наиболее эффективным способом получения арил- и гетарилацетиленов является Pd-катализируемое алкинилирование арилгалогенидов (реакция Соногаширы). Иодпроизводные эндо-этенобензо[i]изоморфинана 238-240 (схема 74) и эндо-этенотетрагидротебаина 236, 237 (схема 75) были введены в реакцию кросс-сочетания с фенилацетиленом, метил-2-(этоксикарбониламино)-5-этинилбензоатом, 2-пропин-1-олом и триметилсилилацетиленом. Результаты представлены в таблице 13.
Cхема 74
Реакцию проводили в бензольном растворе с использованием в качестве катализаторов каталитических количеств дихлоро(бис-трифенилфосфин)палладия и иодида меди (I) и триэтиламина в качестве основания. Конденсация 6,14-эндо-этено-дигидротебаингидрохинонов 239,240 с фенилацетиленом или пропаргиловым спиртом приводит к соответствующим 1-ацетиленил-6,14-эндо-этено-дигидротебаингидрохинонам 263, 264 (выход 75 и 44% соответственно) (cхема 74). Продукты сочетания иодморфинанов 236-238, 240 с триметилсилилацетиленом - 1-триметилсилилэтинил-6,14-эндо-этенодигидро-тебаингидрохиноны 265, 266 (схема 74) и 1-триметилсилилэтинил-6,14-эндо-этено-тетрагидротебаины 267, 268 (схема 75) получены с выходом 68 - 90%. Реакцию иодидов с триметилсилилацетиленом удалось довести до конца при 2.5-ном избытке ацетилена (повторное добавление) и увеличении продолжительности процесса. При введении в реакцию метил-2-(N-ацетиламино)-5-этинилбензоата с иодидом 239 выход соединения 267 составил 73%.
Схема 75
Таблица 13 - Взаимодействие 1-иодпроизводных 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина и 6,18-эндо-этенобензо[i]изоморфинана с терминальными ацетиленами
|
Исходный галогенид |
Алкин |
Продукт |
Выход, % |
Конверсия, % |
|
|
236 |
268 |
68 |
100 |
||
|
237 |
269 |
68 |
100 |
||
|
238 |
266 |
84 |
100 |
||
|
239 |
264 |
44 |
100 |
||
|
267 |
73 |
100 |
|||
|
240 |
263 |
75 |
100 |
||
|
265 |
90 |
100 |
На основе анализа полученных данных можно сделать следующий вывод: гидрохинонаннелированные морфинаны показали большую активность по сравнению с сукцинимидоаннелированными в реакции с триметилсилацетиленами; замена в алкине триметилсилильной группы на арильную приводит к уменьшению выхода продукта реакции кросс-сочетания; пропаргиловый спирт малоактивен в реакции кросс-сочетания с 1-иодпроизводными дигидротебаингидрохинона.
При десилилировании соединений 265,266 и 268, 269 с помощью тетра-н.-бутиламмоний фторида в СН2Сl2 (схема 76) образуются соответствующие 1-этинил-дигидротебаингидрохиноны 270, 271 (выход 50, 71% соответственно) и 1-этинил-тетрагидротебаин 272, 273 (выход 70 %).
Схема 76
Конденсация 1-этинил-эндо-этенобензо[i]изоморфинана 270 с метил-2-(N-ацетиламино)-5-иодбензоатом 274 в условиях реакции Соногаширы (схема 77) приводит к соединению 267 с выходом 74%.
Схема 77
2.3.2 Реакция Манниха
Нами исследована возможность применения полученных ацетиленов в реакции Манниха. Так взаимодействие терминального ацетилена 272 с морфолином (схема 78) и генерируемым in situ из параформа формальдегидом в диоксане с применением каталитических количеств CuI приводит к целевому продукту 275, с выходом 42%. Ацетилен 273 при проведении реакции в более разбавленном растворе приводит к с ответствующему 1-(3-морфолино)пропинил производному 276 с выходом 88%.
Схема 78
Таким образом, реакцией Соногаширы 1-иодпроизводных дигидротебаингидрохинона и сукцинимидотетрагидротебаина впервые получены морфинаны, содержащие алкинильный заместитель в положении С1. Получены 1-(3-морфолино)- пропинилзамещенные морфинаны в условиях катализируемой иодидом меди реакции Манниха.
Таблица 14 - Спектры ЯМР 13С (75.47 МГц, СDСl3) алкинил-эндо-этенобензо[i]изоморфинанов 263-267, 270, 271.
|
атом |
д, м.д. |
|||||||
|
263 |
264 |
265 |
266 |
267 |
270 |
271 |
||
|
1 |
114.11 |
113.52 |
114.14 |
113.64 |
114.07 |
112.99 |
112.14 |
|
|
2 |
117.15 |
117.54 |
117.31 |
117.21 |
116,89 |
117.76 |
118.05 |
|
|
3 |
142.50 |
142.46 |
142.36 |
142.42 |
142,53 |
142.39 |
142.63 |
|
|
4 |
149.45 |
149.47 |
149.40 |
150.25 |
149,35 |
149.61 |
151,07 |
|
|
5 |
97.55 |
97.25 |
97.24 |
94.27 |
97.24 |
97.26 |
94.45 |
|
|
6 |
87.27 |
87.05 |
87.02 |
85.58 |
87.04 |
87.03 |
85.55 |
|
|
7 |
126.34 |
123.74 |
123.68 |
128.21 |
127,59 |
123.70 |
128.07* |
|
|
8 |
146.47 |
143.07 |
143.06 |
138.83 |
146,73 |
143.06 |
138.93 |
|
|
9 |
116.75 |
116.95 |
116.90 |
119.06 |
117,22 |
116.91 |
119.16 |
|
|
10 |
119.77 |
127.57 |
127.58 |
122.26 |
123,67 |
127.56 |
122.37 |
|
|
11 |
147.49 |
146.77 |
146.73 |
155.82 |
143,08 |
146.73 |
151.76 |
|
|
12 |
121.74 |
121.10 |
121.09 |
131.69 |
121,16 |
121.07 |
130.16* |
|
|
13 |
57.72 |
56.50 |
57.50 |
57.73 |
57.49 |
57.45 |
57.70 |
|
|
14 |
22.42 |
22.47 |
22.28 |
22.36 |
22.43 |
22.35 |
22.56 |
|
|
15 |
128.78 |
128.66 |
128.77 |
128.83 |
128,14 |
129,12 |
131.56* |
|
|
16 |
132.25 |
131.76 |
131.60 |
131.93 |
131,81 |
131.74 |
132.36* |
|
|
17 |
50.18 |
50.54 |
50.52 |
50.08 |
50.06 |
50.51 |
50.02 |
|
|
18 |
50.14 |
50.05 |
50.03 |
50.28 |
50.55 |
50.02 |
50.28 |
|
|
19 |
33.67 |
33.56 |
33.53 |
33.68 |
33.5 |
33.54 |
33.59 |
|
|
20 |
44.85 |
44.66 |
44.62 |
44.82 |
44.66 |
44.62 |
44.82 |
|
|
СН3-N21 |
42,01 |
41.97 |
41.93 |
41.89 |
41,95 |
41.91 |
41.95 |
|
|
22 |
137.54 |
137.26 |
137.32 |
136.70 |
137,31 |
137.26 |
136.57 |
|
|
23 |
128.85 |
129,07 |
128.98 |
129.39 |
128,99 |
129.09 |
129.56 |
|
|
1a |
92.69 |
90.55 |
102.46 |
102.85 |
91.63 |
80.41* |
80.61 |
|
|
1b |
87.02 |
83,14 |
97.70 |
97.31 |
86,52 |
81.23* |
76.86 |
|
|
СН3О-С6 |
55.67 |
55.76 |
55.75 |
55.22 |
55.71 |
55.74 |
55.21 |
|
|
СН3О-С3 |
56.54 |
56.48 |
56.36 |
56.29 |
56.46 |
56.46 |
56.40 |
Примечание. *Возможно альтернативное отнесение.
Зарегистрированы так же сигналы при д 123.20 (С1'), 128.13 (С4'), 128.30 (С3',5'), 131.30 (С2',6') (соединение 263); 51.60 (СН2ОН) (соединение 264); 0.028 ((CH3)3Si) (соединение 265); 0.17 ((CH3)3Si), 20,70 (СH3COO), 170.56 (СH3COO), (соединение 266); 14,30 (СО2СН2СН3), 52.32 (СО2СН3), 61.27 (СО2СН2СН3), 114,38 (С3?), 16,21 (4?), 118,75 (С6?), 133,77 (С2?), 137,03 (С5?), 141,51 (С1?), 153,30 (СО2СН2СН3), 167,69 (СО2СН3) (соединение 267); 20.66 (СH3COO), 170.54 (СH3COO) (соединение 271).
2.4 Синтез производных тетрагидроорипавина
Известно, что большей анальгетической активностью и большей селективностью связывания с опиатными рецепторами µ-типа обладают 3-гидроксизамещенные прозводные тетрагидротебаина - соответствующие 7,8-сукцинимидо-орипавины [28]. В работе [181] показано, что 3-гидроксизамещенные производные морфина, содержащие С-7,8-аннелированный фрагмент N-фенилпирролидина, обладают высокой анальгетической активностью.
С целью получения производных тетрагидроорипавина нами было проведено О-деметилирование соединений 223, 224. Установлено, что 3-О-деметилирование дибромзамещенного производного эндо-этенотетрагидротебаина 223 действием избытка BBr3 в хлороформе сопровождается 6-О-деметилированием и приводит к образованию индивидуального производного тетрагидроорипавина 277 с выходом 94% (Схема 79). В случае реакции бромида 224 с BBr3 наряду с соединением 278 (выход 67%) выделен орипавин 279 (выход 18%).
Схема 79
Результаты этих опытов подтвержают полученные ранее данные [84] о влиянии сукцинимидного заместителя на результат реакции О-деметилирования аннелированных производных тетрагидротебаина.
2.5 Некоторые вопросы установления строения синтезированных морфинанов
Строение всех полученных соединений установлено на основании анализа данных спектров ЯМР 1Н, 13С и двумерных спектров 1Н-1Н и 1Н-13С корреляции (COSY, COLOC).
Эндо-расположение метиленового мостика в синтезированных галогенидах и продуктах реакций кросс-сочетания следует из данных спектров ЯМР 1Н и подтверждается существенным различием значений химических сдвигов протонов H18 и H19, а также наличием константы спин-спинового взаимодействия между протонами Н5 и Н19 (4J 1.4-1.5 Гц) (W-образное расположение связей) (таблицы 6, 7, 11, 12, 14).
Е-Конфигурация двойной связи продуктов реакции кросс-сочетания - 2-этоксикарбонилэтенил-производных эндо-этенотетрагидротебаина 243-250 и эндо-этенобензо[i]изоморфинана 251-259, 262 установлена из данных ЯМР 1Н. Протоны вновь введенной двойной связи H1a,1b (H4''a,4''b) резонируют в виде дублетов с константой спин-спинового взаимодействия 16-17 Гц (таблицы 11, 12, приложение 8,9), что соответствует Е-конфигурации двойной связи.
Следует также отметить, что введение 2-этоксикарбонилэтенильного заместителя в положение С1 приводит к слабопольному сдвигу протонов Н2,5,10(14) и сигнала протонов метильной группы при С3 по сравнению с их расположением в исходном бромиде. В спектрах ЯМР 13С, записанных в режиме JMOD, наблюдается слабопольный сдвиг синглетного сигнала С1 (д 125-126 м.д.) и сильнопольное смещение дублетного сигнала атома С2 (д 111-112 м.д.). Введение 2-этоксикарбонилэтенильного заместителя в положение С4'' приводит к смещению в слабое поле сигналов протонов Н2?,6?,7,8,18,19.
Введение алкинильного заместителя в положение С1 приводит к сильнопольному сдвигу протона при С2 и слабопольному смещению протонов при С10 для 268, 269 и С14 для 263-267 в спектрах ЯМР Н1; в спектрах С13 сигнал синглетного атома углерода С1 смещается в слабое поле (д 114 м.д.); дублетный сигнал атома С2 испытывает сильнопольное смещение (д 116-117 м.д.), сигнала атома С10 также смещается в сильное поле (д 22 м.д.) (таблицы 11, 14). Снятие триметилсилильной группы сопровождается смещением в сильное поле сигналов углерода тройной связи и сигнала атома С1 (таблицы 11, 14). тебаин селективный рецептор алкалоид
Подобные документы
Общая характеристика лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты. Химическое строение таблеток бензонала и порошка тиопентала натрия. Хроматографический анализ производных барбитуровой кислоты. Реакции идентификации лекарственных средств.
курсовая работа [830,6 K], добавлен 13.10.2017Препараты фенотиазинового ряда, характеристика, токсикологическое значение и метаболизм. Изолирование производных фенотиазина из биологического материала. Качественное обнаружение производных фенотиазина в экстракте и их количественное определение.
реферат [29,7 K], добавлен 07.06.2011Компьютерный прогноз вероятных видов фармакологической активности для производных хинолинонов-2 с помощью программы РАSS. Комбинация карбостирила и карнитина. Исследование фармакологических свойств противовоспалительных и анальгетических средств.
курсовая работа [433,8 K], добавлен 01.05.2016Физические и химические свойства производных п- и м-аминофенола и синтетических аналогов эстрогенов нестероидной структуры. Основные методы количественного определения. Способ синтеза парацетамола из фенола. Хранение синтетических аналогов эстрогена.
презентация [3,8 M], добавлен 12.09.2015Связь между структурой и фармацевтическим действием. Кислотно-основные свойства производных 5-нитрофурана. Применение, формы выпуска и хранение лекарственных средств, содержащих производные фурана. Противопоказания и возможные побочные явления.
курсовая работа [684,0 K], добавлен 24.05.2014Хиназолины и основные методы их синтеза. Химические свойства хиназолинов и их производных. Общие синтетические подходы для получения 4-оксохиназолинов. Взаимодействие антраниловой кислоты с изоцианатами. Процесс получения новых производных хиназолина.
дипломная работа [1,4 M], добавлен 23.07.2015Резонансные структуры производных карбоновых кислот. Галогенангидриды, их главные свойства. Ангидриды и кетены, амиды. Нитрилы как органические соединения с тройной связью. Сложные эфиры, реакции a-углеродного атома. Свойства ацетоуксусного эфира.
контрольная работа [627,9 K], добавлен 05.08.2013Характеристика алкалоидов как класса органических соединений, история открытия их отдельных представителей. Механизм образования алкалоидов, биосинтез некоторых гетероциклических оснований. Пути выделения алкалоидов в растениях и установление структуры.
презентация [143,5 K], добавлен 13.11.2014Фенотиазины как исторически первый класс антипсихотических средств, по своей химической структуре представляющие трициклические молекулы, их классификация и типы. Связь "структура-действие". Фармацевтический анализ фенотиазина и его производных.
реферат [401,3 K], добавлен 10.05.2011История и становление химии витамина В12. Строение кобаламинов, их биологические функции и химические модификации. Реакции, с участием центрального атома кобальта. Модификации фрагмента рибозы в молекуле кобаламина. Очистка производных кобаламинов.
реферат [981,5 K], добавлен 29.10.2016
