Церебропротективна активність похідних (4-оксо-4-Н-хіназолін-3-іл) - алкіл (арил) карбонових кислот в умовах імобілізаційного стресу (експериментальне дослідження)

У скринінгових дослідженнях in vitro та in vivo серед 36 похідних 6-4-R -оксо-4-Н-хіназолін-3-іл карбонових кислот виділені 5 сполук (ПК 37, ПК 32, ПК 53, ПК 51, ПК 66), що переважають референтні препарати за силою антиоксидантної (тіотриазолін, емоксипін, сечовина) та антиамнестичної (ноофен, семакс) дії.

Антиоксидантна та антиамнестична активність похідних 6-4-R-оксо-4-Н-хіназолін-3-іл карбонових кислот залежить від природи замісника, його розташування в арильній субституенті, а також від їх гідрофільності.

В умовах моделювання гострого імобілізаційного стресу сполуки ПК 37, ПК 32, ПК 53, ПК 51 та особливо ПК 66 при одноразовому профілактичному та лікувальному введенні щурам в дозі 10 мг/кг per os знижували накопичення продуктів окисної модифікації білків (АФГ, КФГ), утворення нитріт - іону, нормалізували активність СОД і каталази (p?0,05), покращували процеси пам'яті (в середньому на 40 - 100%).

Призначення ПК 66 (10 мг/кг) на протязі 18 діб щурам, що зазнали хронічного імобілізаційного стресу, призводило до нормалізації активності КАТ (234%), СОД (208% ), зниженню рівня нитріт - іону (65% ), АФГ та КФГ (50% і 37%) концентрації 8-OHG (32%), збільшенню окисної продукції АТФ на 53%, малату на 100%, СДГ на 131%, цитохром - с -оксидази на 15% (p?0,05) у тканинах головного мозку.

Пероральне введення ПК 66 (10 мг/кг) щурам з хронічним імобілізаційним стресом призводило до збільшення індексу нейронів, що вижили (87%), зниженню експресії c-fos (61%) та збільшенню кількості bcl-2 (78%) (p?0,01) в CA1- зоні гипокампа, а також до покращення процесів пам'яті на 85%.

За церебропротективною активністю сполука ПК 66 в умовах стресу статистично вірогідно перевищувала тіотриазолін, емоксипін, ноофен за такими показниками, як вміст АФГ та КФГ, нитріт - іону, активність СОД та NO - синтази в тканинах головного мозку, а семакс - по концентрації 8 - OHG у сечі, вмісту bcl-2 та c-fos в CA1- зоні гіпокампу, індексу нейронів, що вижили, збереження пам'ятного сліду.

Механізм церебропротективної дії 4-[оксо-3(4Н)-хіназолін] бензойної кислоти (ПК 66) в умовах імобілізаційного стресу, ймовірно, обумовлений її здатністю інгібіювати утворення АФК, збільшувати активність антиоксидантних ферментів, позитивно впливати на окисну продукцію енергії, збільшує, тим самим, спроможність до виживання нейронів та збереження когнітивних функцій головного мозку.

Перелік робіт опублікованих за темою дисертації

1. Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Левицкий Е.Л., Коваленко С.И., Павлов С.В., Ганчева О.В. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях (обзор литературы). // Совр. пробл. токсикол.-2005.-№ 3.-С. - 20-26. (Особистий внесок здобувача: літературний пошук, приймання участі у написанні статті).

2. Павлов С.В., Бєленічев І.Ф., Шабельник К.П., Коваленко С.И. Церебропротективна активність похідних (4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл) алкіл (арил) карбонових кислот в умовах гострого іммобілізаційного стресу. // Ліки.- 2005.- № 5-6.-С. 51-55. (Особистий внесок здобувача: моделювання гострого іммобілізаційного стресу, визначення показників антиоксидантної системи у тканинах головного мозку, визначення показників когнітивного дефіциту, аналіз та узагальнення результатів, приймання участі у написанні статті).

3. Шабельник К.П., Коваленко С.І., Павлов С.В., Бєленічев І.Ф. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідів (4-оксо-4Н- хіназолін-3-іл) алкіл (арил) карбонових кислот. // Фармац. журн.- 2005.-№ 6. - С.-38-45. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної дії досліджуваних сполук, аналіз та узагальнення результатів, приймання участі у написанні статті).

4. Шабельник К.П., Коваленко С.І., Павлов С.В., Бєленічев І.Ф. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідів (4-оксо-4Н- хіназолін-3-іл) алкіл (арил) карбонових кислот. Повідомлення 2. // Фармац. журн.- 2006.-№ 1.- С.-54-63. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та анти-радикальної дії досліджуваних сполук, аналіз та узагальнення результатів, приймання участі у написанні статті).

5. Бєленічев І.Ф., Павлов С.В., Коваленко С.І., Шабельник К.П. Корекція поведінкових реакцій щурів, які піддавались хронічному стресу, похідними хіназоліну (ПК-66), емоксипіном та семаксом. // Мед. хімія.- 2006. - Т 8, № 2. - С. 91-94. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної дії досліджуваних сполук, моделювання умовної реакції пасивного уникання в умовах когнітивного дефіциту, викликаного хронічним іммобілізаційним стресом, аналіз та узагальнення результатів, приймання участі у написанні статті).

6. Павлов С.В., Беленичев И.Ф., Шабельник К.П., Коваленко С.И. Сравнительная оценка антиоксидантного действия производного хиназолина (ПК 37), тиотриазолина и эмоксипина в условиях моделирования иммобилизационного стресса. // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2006. - № 2. - С. 25-32. (Особистий внесок здобувача: проведення біохімічних досліджень тканин головного мозку та плазми крові експериментальних тварин, визначення показників когнітивного дефіциту, аналіз та узагальнення результатів, приймання участі у написанні статті).

7. Беленичев И.Ф., Павлов С.В., Абрамов А.В., Коваленко С.И, Егоров А.А. Влияние производного хиназолина (ПК-66) и семакса на показатели энергетического метаболизма в головном мозге в условиях моделирования хронического иммобилизационного стресса. // Заг. патол. та патол. фізіол. -2006.- Т. 1, № 2. - С. 6-10. (Особистий внесок здобувача: визначення показників окисного метаболізму у тканинах головного мозку, аналіз та узагальнення результатів, приймання участі у написанні статті).

8. Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Павлов С.В. Левицкий Е.Л., Бухтиярова Н.В. Роль активных форм кислорода в патогенезе синдрома пренатального стресса. // Совр. пробл. токсикол. - 2006.- № 2.- С. 37-43. (Особистий внесок здобувача: літературний пошук, приймання участі у написанні статті).

9. Бєленічев І.Ф., Павлов С.В. Активація вільнорадикального окиснення за умов хронічного іммобілізаційного стресу: кореляція з параметрами вільної поведінки. // Мед. хімія. - 2006. - Т. 8, № 4. - С. 95-97. (Особистий внесок здобувача: визначення показників антиоксидантної системи в тканинах головного мозку, проведення тесту УРПУ, “відкрите поле” у щурів з хронічним імобілізаційним стресом, аналіз та узагальнення результатів, приймання участі у написанні статті).

10. Павлов С.В., Шабельник К.П., Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І. Антиоксидантна та антиамнестична активність 3-(карбоксофеніл)-4(3Н)- хіназолінів. // Запор. мед. журн. - 2006. - № 6. - С. 119-122. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної та антиамнестичної дії досліджуваних сполук, аналіз та узагальнення результатів, приймання участі у написанні статті).

11. Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Павлов С.В., Левицкий Е.Л. Бабенко Л.П. Влияние производного хиназолина (ПК 66) на экспрессию генов раннего реагирования, процессы свободно-радикального окисления в тканях головного мозга при хроническом иммобилизационном стрессе. // Совр. пробл. токсикол. - 2007. - № 2. - С. - 41-44. (Особистий внесок здобувача: гістоімунохімічні дослідження c-fos позитивних нейронів, визначення показників антиоксидантної системи в тканинах головного мозку у щурів з хронічним імобілізаційним стресом).

12. Павлов С.В., Шабельник К.П. Перспективи застосування похідних (4-оксо-4Н-хінозолін-3-іл)-алкіл (арил) карбонових кислот як антиоксидантів - церебропротекторів в умовах пренатального стресу. // Тези доповідей 66-ої наукової конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю “Досягнення сучасної медицини”. - Львів, 2005. - С. 93.

13. Шабельник К.П., Павлов С.В. Амиды (6-R-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)-алкил (арил) карбоновых кислот - перспективные церебропротективные средства с антиоксидантным механизмом действия. // Тези доповідей VI Національного з'їзду фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України”. - Харків, 2005. - С. 124.

14. Левицкий Е.Л., Марченко А.Н., Беленичев И.Ф., Павлов С.В. Токсические эффекты активных форм кислорода в условиях острого иммобилизационного стресса. // Тези доповідей VI міжнародної науково-практичної конференції “Актуальні проблеми токсикології. Безпека життєдіяльності людини”. - Київ, 2005. - С. 17-18.

15. Павлов С.В. Церебропротективная активность производных 4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил алкил (арил) карбоновых кислот в условиях острого иммобилизационного стресса. // Тези доповідей II конференції молодих вчених “Актуальні проблеми фармакології та токсикології”. - Київ, 2005. - С. 94.

16. Павлов С.В., Егоров А.А. Развитие когнитивного дефицита на фоне окислительной модификации белка в ткани мозга у крыс, подвергшихся острому иммобилизационному стрессу. // Материалы 78-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых “Теоретические и практические аспекты современной медицины”. - Симферополь, 2006. - С. 90-91.

17. Беленичев И.Ф., Павлов С.В., Бухтиярова Н.В. Механизмы развития когнитивного дефицита у крыс, перенесших острый иммобилизационный стресс. // Тези доповідей XVII з'їзду Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю. - 18-20 травня, м. Чернівці, 2006. - С. 21-22.

18. Бєленічев І.Ф., Павлов С.В. Вплив продукції NO на поведінкові реакції щурів під впливом хронічного іммобілізаційного стресу. // Тези доповідей науково-практичної конференції “Біологічне окиснення в нормі й патології”. - Тернопіль, 2006. - С. 144.

19. Беленичев И.Ф., Павлов С.В. Антиоксидантная и церебропротективная активность производных 4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил алкил (арил) карбоновых кислот в условиях острого иммобилизационного стресса. // Тези доповідей III Національного з'їзду фармакологів України “Фармакологія 2006 - крок у майбутнє”. - Одеса, 2006. - С. 15.

20. Павлов С.В., Беленичев И.Ф. Влияние производного хиназолина (ПК66) на экспрессию генов раннего реагирования, процессы свободно-радикального окисления в тканях головного мозга при хроническом иммобилизационном стрессе. // Материалы III съезда фармакологов России “Фармакология - практическому здравоохранению”. - С.-Петербург, 2007. - С. 2-1886.

Размещено на Allbest.ru