Синтез, будова та біологічна активність бром- і сульфамоїлзаміщених орто-хлорбензойних, N-R-антранілових кислот та їх похідних

Проведен сравнительный анализ препаративных методик получения 5-бром- и 5_бром-3-сульфамоил-N-фенилантраниловых кислот и предложены оптимальные методы их синтеза. Усовершенствован способ получения 5-бром-N-фенилантраниловых кислот путем взаимодействия N-ацетил-5-бромантраниловой кислоты с замещенными галогенбензола с использованием катализатора фазового переноса (информационное письмо №45-2007). С целью поиска новых биологически активных соединений на основе N-фенилантраниловых кислот синтезированы метиловые эфиры, водорастворимые калиевые и D-(+)-глюкозиламмониевые соли. Разработана методика количественного определения 5-бром- и 5-бром-3-сульфамоил-N-фенилантраниловых кислот методом двухфазного титрования в системе октанол - вода.

Проведен фармакологический скрининг 110 неописанных в литературе соединений и выявлены вещества, которые в условиях фармакологического эксперимента проявляют высокое противовоспалительное, анальгетическое, диуретическое, гипогликемическое, антибактериальное и фунгистатическое действие на уровне или превышающее активность референс-препаратов. В синтезированных рядах среди производных бром- и сульфамоилзамещенных орто-хлорбензойных и N-R-антраниловых кислот установлено ряд закономерностей между строением и биологическим действием. Подтверждено, что введение в структуру базовых веществ (орто-хлорбензойных, N-R-антраниловых кислот) глюкозамина и фрагментов дикарбоновых (щавелевой, янтарной) кислот приводит к улучшению их фармакологических свойств и снижению острой токсичности. Доказана перспективность поиска противомикробных субстанций среди бензоатов и N_фенилантранилатов замещенных 9-аминоакридиния. Установлено, что введение ароматических кислот в качестве анионной части в структуру 9-аминоакридина приводит к увеличению бактериостатической активности в сравнении с исходными кислотами и снижению острой токсичности. Рекомендован метод использования сульфамоилзамещенных 5-бром-N-фенилантранилатов 9-аминоакридиния в суббактериостатических дозах для потенцирования активности бензилпенициллина натриевой соли в отношении синегнойной палочки и золотистого стафилококка.

Запатентована и рекомендована для дальнейших доклинических исследований 5_бром-N-(2'-карбокси-4'-бромфенил)антраниловая кислота, проявляющая высокую анальгетическую, противовоспалительную, диуретическую и фунгистатическую активность при низкой токсичности (DL₅₀=4200 мг/кг). На данную субстанцию разработан проект аналитической нормативной документации.

Ключевые слова: синтез, орто-хлорбензойные кислоты, N-R-антраниловые кислоты, физико-химические свойства, фармакологическая активность.

ANNOTATION

Kobzar N.P. «Synthesis, structure and biological activity of brom- and sulfamoyl substitute of ortho-chlorobenzoic, N-R-anthranilic acids and their derivatives». A manuscript.

The thesis for Candidate of Pharmacy degree in speciality 15.00.02. - Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. National University of Pharmacy, Kharkiv, 2008.

With the purpose of searching the new biologically active substances the new groups of compounds of 5-brom-2-chlorobenzoic, 5-brom-N-R-anthranilic acids derivatives and their 3_sulfamoyl substitutes have been synthesized. The preparative synthesis procedures of 3-oxo-1,2-dihydroindazole and N-phenylanthranilic acids brom- and 3-sulfamoyl- derivatives and the express quatification method of new N-phenylanthranilic acids and mefenamic acid by the biphase titration method in the octanol - water system have been proposed. They were described in 3 information letters. The structure and individuality of the substances synthesized have been confirmed by the ultimate analysis, IR-, UV-, NMR-spectroscopy, chromato-mass spectrometry, counter synthesis, qualitative reactions data, and thin-layer chromatography.

According to the results of the biological screening the substances, which reveal a high anti-inflamatory, analgesic, diuretic, hypoglycemic, bacteriostatic, fungistatic activity, as well as hypotoxicity, have been found among the compounds synthesized. A number of regularities of the "structure - activity - toxicity " relationship have been determined.

5-Brom-N-(2'-carboxy-4'-bromphenyl)anthranilic acid, which reveals a high analgesic, anti-inflamatory, diuretic and fungistatic activity with a low toxicity (DL₅₀=4200 mg/kg), has been patented and recommended for further pre-clinical trials. A project of the analytical and normative documentation has been elaborated for this substance.

Key words: synthesis, оrtho-chlorobenzoic acids, N-R-anthranilic acids, physical and chemical properties, pharmacological activity.

Размещено на Allbest.ru