Протеинкиназы (PI3K, РКВ, SGK-1 и TOR)

Особые белки, участвующие в межклеточной сигнализации и называемые факторами роста (GF),определяют судьбу клетки, запуская внутриклеточные каскады фосфорилирования различных белков через активацию особых клеточных ферментов - протеинкиназ. Связывание одного из таких факторов (инсулиноподобного фактора роста, IGF-1) с рецептором инсулина/IGF-l на внешней поверхности клетки активирует наювнутренней мембране клетки фосфоинозитол-3киназу (PI3K), что приводит к образованию низкомолекулярного посредника - фосфоинозитид3,4,5-трифосфата. Он связывается с другой киназой, которая называется 3-фосфоинозитидзависимая киназа 1 (РЭК-1)и в свою очередь активирует (фосфорилирулирует) киназы Akt/PKB и SGK-1, что позволяет протекать нормальным ростовым процессам в клетке.

В то же время выключаются факторы стрессоустойчивости, такие как транскрипционный фактор FOXO. То есть наравне с нормальным ростом клетки при благоприятных условиях питания снижается стрессоустойчивость, что ускоряет старение. Напротив, мутации генов перечисленных киназ или сверхэкспрессия фосфатазы PTEN, блокирующей каскад этих киназ, продлевают жизнь модельным животным. Например, как показано в группе доктора Шмуклер Райса, выключение гена PI3K у нематоды (age-1) вызывает продление жизни до 10 раз. При этом мутантным животным приходится пожертвовать размерами тела и скоростью метаболизма.

Еще одно семейство киназ - TOR - высоко консервативно от дрожжей до человека и участвует в регуляции многих клеточных процессов в присутствии достаточного количества питательных веществ (прежде всего, аминокислот): роста клетки, автофагии, биогенеза рибосом, трансляции, метаболизма углеводов и аминокислот, стресс-ответа, организации актинового цитоскелета. Выключение функции компонентов TOR-каскада фосфорилирования продлевает жизнь модельным животным -- нематодам дрозофилам, что может быть связано с переключением программы развития и роста на программу поддержания жизнеспособности в условиях стресса, как и в случае с вышеописанным инсулин/IGF-l сигнализированием. Однако в случае мутации стресс-ответ запускается даже в отсутствии внешнего стресса (голода, перегрева), что позволяет лучше справляться со спонтанным внутриклеточным стрессом (от свободных радикалов или поврежденной ДНК) и жить дольше.

Стресс-индуцируемые протеин киназы (JNK, MST-1) JNK- и MST-1 -зависимые каскады фосфорилирования выполняют эволюционно консервативную (у нематод, дрозофил, млекопитающих) функцию регуляции различных форм устойчивости к стрессам через активацию транскрипционных факторов FQXO и HSF-1. Как следствие, в результате сверхактивации JNK наблюдается увеличение продолжительности жизни.

Деацетилазы белков (Sir2/SIRT1, Rpd3/HDAC)

Деацетилазы семейства Sir2/ SI RT1 (сиртуины) в ответ на стрессовые воздействия подавляют проапоптозную функцию транскрипционных факторов р53 и FOXO. а также репрессируют гены, контролирующие участие эндоплазматической сети в стресс-ответе, способствуя выживаемости клетки и увеличению продолжительности жизни. Другая деацетилаза Rpd3/H1)AC, напротив, способствует старению, а мутация ее гена продлевает жизнь.

Транскрипционные факторы, обеспечивающие устойчивость к стрессам (FOXO, HSF-1)

Групп, белков FOXO играет ключевую роль в ответе на различные виды стресса и регулирует широкий спектр реакций клетки - изменение метаболизма, задержку клеточного цикла, дифференцировку, апонтоз и старение, что и определяет роль FOXO - зависимых механизмов в детерминации продолжительности жизни. Активация инсулин / IGF - 1 пути приводит к выключению трансактиваторной функции FOXO, препятствуя его переходу из цитоплазмы в ядро. При действии стрессоров, инсулиновый путь инактивируется, а JNK и SIRT1, напротив индуцируются. В результате дефосфорилированный транскрипционный фактор FOXO перемещается в ядро, что приводит к остановке роста клетки ( через транскрипцию гена р27 ингибитора циклин- зависимых киназ) и увеличению устойчивости к стрессу, обусловливая повышение продолжительности жизни организма. К FOXO-регулируемым относятся такие гены продолжительности жизни как гены супероксиддисмутазы и каталазы, белков теплового шока и белка репарации GADD45. В условиях жесткого стресса FOXO активирует проапоптозный ген bim.

Даже сверхактивация генноинженерными методами некоторых из этих генов (супероксиддисмутазы, каталазы и белков теплового шока) сама по себе способна приводить к увеличению продолжительности жизни животных.

Еще один транскрипционный фактор HSF-1, индуцируется в ответ на тепловой шок и контролирует гены ответа на стресс, ответственные за увеличение продолжительности жизни, такие как гены малых белков теплового шока. HSF-1 генетически взаимодействует с FOXO, по крайней мере, у нематод.

Гормон Klotho

Мутация в этом гене приводит к уменьшению, а сверхэкспрессия - к увеличению продолжительности жизни мышей. Кодируемый данным геном пептидный гормон ингибирует эффекты инсулин/IGF-l пути, увеличивая устойчивость к окислительному стрессу на уровне клетки и организма.

Адапторный белок p66(Shc)

У мышеи с мутацией в гене р66 наблюдается увеличение продолжительности жизни. В норме этот ген, в ответ на Р53-зависимую активацию, увеличивает выработку активных форм кислорода в клетке и вызывает ее апоптоз.

Другие гены долголетия

Помимо вышеперечисленных генов, к долгожительству модельных животных могут приводить: сверхэкспрессия генов репарации окисленных белков( метионинредуктазы),генов протеосомы, автофагии, а также выключение ряда митохондриальных белков и регуляторов функции рибосом.

В то время как сверхактивация первой группы генов позволяет эффективнее утилизировать внутриклеточный «мусор», накапливающийся в постмитотических клетках с возрастом (липофусцин, агрегаты окисленных белков, дефектные митохондрии), ингибирование генов второй группы позволяет замедлить метаболизм, сэкономив энергетические ресурсы на процессы.

Заключение

Современные научные исследования показывают, что генетическими и эпигенетическими методами в лабораторных условиях удается существенно продлить жизнь модельным животным. Исходя из накопленных знаний об общих фундаментальных механизмах старения, можно замедлять старение и продлевать жизнь у людей. Расширение знаний о генетике продолжительности жизни и старения позволит разработать научные методы продления здорового периода жизни человека, что является, на мой взгляд, важнейшей государственной задачей в области социальной политики.

Размещено на Allbest.ru