Нейрохімічні механізми формування судомної готовності головного мозку в щурів

В цілому, виходячи з аналізу отриманих і літературних даних, механізм участі кінуренінів у формуванні та підтриманні певного рівня судомної готовності головного мозку можна представити у вигляді такої схеми (рис. 5). Вихідна фонова активація кінуренінового шляху призводить до зростання концентрації в головному мозку хінолінової кислоти, накопичення якої

викликає підвищену генерацію активних форм кисню та посилений апоптоз нервових клітин у процесі розвитку головного мозку. Активація вільнорадикальних процесів викликає зміни у фосфоліпідному складі мембран (зниження вмісту сфінгомієліну), що позначається на проникності мембран для іонів К⁺ (зростання виходу К⁺ у 2,4 рази). Посилений апоптоз дофамінергічних нейронів та гальмування тирозингідроксилази пероксинітритом призводить до дефіциту норадренергічної та дофамінергічної передачі у центральній нервовій системі. Зростання вмісту хінолінової і зменшення вмісту кінуренової кислот викликає посилення глутаматергічної передачі. За умов активації NMDA-рецепторів в період розвитку мозку відбувається збільшенням розміру та кількості ГАМК-ергічних терміналей у мозочку, гіпокампі та інших структурах [P.A. Farias et al., 1992; M.C. Fiszman et al., 2005]. Зростання активності індоламін-2,3-диоксигенази викликає зниження вмісту індоламінів, зокрема серотоніну та мелатоніну, що мають протисудомні ефекти. Усе це супроводжується змінами у співвідношенні збуджувальних та гальмівних медіаторних процесів і приводить до підвищення судомної готовності головного мозку. Зміни у процесі диференціації та розвитку мозку приводять до структурної реорганізації рецепторів збуджувальних амінокислот, що забезпечує зміну їх реактивності у відповідь на модуляторну дію ендогенних регуляторів, зокрема кінуренінів. Завдяки тому, що метаболіти триптофану, які за основними нейротропними ефектами належать до протилежних груп, мають однаковий вплив на включення ненасичених жирних кислот до фосфоліпідів мембран, забезпечується сталість фосфоліпідного складу мембран. У сформованому мозку кінуреніни сприяють усуненню різниці у вмісті медіаторів. Завдяки вищевказаним ефектам кінуреніни сприяють підтриманню судомної готовності головного мозку тварин групи В у межах фізіологічних коливань.

ВИСНОВКИ

Сукупність отриманих даних свідчить про те, що вихідна фонова активація кінуренінового шляху обміну триптофану сприяє формуванню підвищеної судомної готовності через зміни у системах ГАМК, катехоламінів та глутаматергічній передачі. Ефекти кінуренінів на судомну готовність головного мозку статевозрілих щурів залежать від її вихідного рівня.

Тварини з високою судомною готовністю характеризуються більш високою активністю ключового ферменту кінуренінового шляху обміну триптофану, що супроводжується накопиченням генератора активних форм кисню - хінолінової кислоти.

У щурів із високою судомною готовністю відсутні зміни у вмісті продуктів перекисного окислення ліпідів на фоні посиленої генерації активних форм кисню в головному мозку.

Основним механізмом захисту організму тварин із високою судомною готовністю від ушкоджувального впливу активних форм кисню є дія неферментативних компонентів системи антиоксидантного захисту, зокрема токоферолу та аскорбінової кислоти, про що свідчить зменшення їхнього вмісту, відповідно, у сироватці та наднирниках.

Зміни у фосфоліпідному складі мембран щурів із високою судомною готовністю виявляються зменшенням сфінгомієлінової фракції, що не позначається на активності мембранозв'язаних ферментів - ацетилхолінестерази та Са²⁺-АТФази, проте впливає на проникність мембран для іонів К⁺ .

У щурів із високою судомною готовністю спостерігаються особливості окислювально-відновних процесів за умов впливу провокуючих факторів оксидативного стресу, що обумовлено підвищеним вмістом цитохрому b₅, більш істотним зростанням вмісту цитохрому Р450 при відсутності суттєвої різниці між щурами із низькою та високою судомною готовністю в стані системи антиоксидантного захисту.

Результати, отримані при дослідженні мікросомальної окислювальної системи, та розрахунки співвідношення між метаболітами кінуренінового шляху, що сприяють включенню у фосфоліпіди насичених або ненасичених жирних кислот, свідчать про підвищену потребу організму щурів із високою судомною готовністю в поліненасичених жирних кислотах та можливість підвищеного включення цих кислот у фосфоліпіди головного мозку.

У щурів із високою судомною готовністю спостерігається посилення контролю вивільнення медіаторів у більшості досліджених структур за участю пресинаптичних рецепторів збуджувальних амінокислот.

Зменшення гальмівного впливу дофаміну на збуджувальну дію глутамату в гіпоталамусі щурів із високою судомною готовністю сприяє ГАМК-ергічній трансмісії в substantia nigra.

Вплив кінуренінів на вміст збуджувальних та гальмівних медіаторів у головному мозку щурів залежить від вихідного рівня судомної готовності. Загальною закономірністю цього впливу є усунення різниці між групами в концентрації більшості медіаторів.

Зміни у вмісті ГАМК за впливу кінуренінів забезпечуються шляхом змін активності ферментів обміну ГАМК та глутаматергічної передачі і залежать від вихідного рівня судомної готовності. На тлі змін в інших медіаторних і модуляторних системах зміни в системі ГАМК сприяють зменшенню різниці в судомній готовності між групами.

Зміни у вмісті гліцину та аспартату за впливу кінуренінів є адаптивними і спрямовані на підтримання балансу між гальмівними та збуджувальними процесами у тварин як із низькою, так і з високою судомною готовністю.

Ефекти кінуренової кислоти на судомну готовність головного мозку залежать від вихідного рівня останньої: у щурів із високим рівнем судомної готовності кінуренова кислота зменшує, у щурів із низьким рівнем - підвищує здатність до судом. Зменшення здатності до судом у щурів із високою судомною готовністю забезпечується істотним зростанням рівня кінуренової кислоти в головному мозку цієї групи щурів.

У нейрохімічних механізмах формування судомної готовності як фізіологічної інтегральної функції кінуреніни відіграють важливу роль, виконуючи функції модуляторного ланцюгу зі складним характером взаємодії різних ендогенних регуляторів. У разі низької судомної готовності модуляторна дія кінуренінів стосується, в основному, системи катехоламінів та адаптивних змін вмісту аспартату і гліцину; у разі високої судомної готовності, окрім означених систем, кінуреніни істотно впливають на ГАМК-ергічні процеси.

СПИСОК ОСНОВНИХ ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Статті

1. Попова Л.Д., Стеценко С.А., Павиченко Ю.В. Содержание хинолиновой кислоты и ее предшественников в головном мозге крыс с разной судорожной готовностью // Эксперим. і клін. мед. 1998. - № 1. - C. 148-150. (Особистий внесок автора полягав в обгрунтуванні необхідності проведення цієї ланки досліджень, у налагодженні методики, участі в проведенні експерименту, оформленні одержаних результатів у вигляді статті).

2. Попова Л.Д. Перекисное окисление липидов в головном мозге крыс с разным уровнем судорожной готовности // Биол. вестник.- 1998.-Т. 2, № 1. - С. 46-49.

3. Попова Л.Д., Кобзар А.І. Вміст токоферолів у сироватці крові хворих на епілепсію та щурів з високою аудіогенною судомною готовністю // Експерим. і клін. мед. - 1999. - № 2. - С. 246-248. (Автором особисто було визначено мету та методи дослідження, проведено тестування тварин, отримано сироватку крові хворих на епілепсію, узагальнено результати роботи).

4. Попова Л.Д. Особенности рецепции кинуреновой и хинолиновой кислот у крыс с разным уровнем судорожной готовности // Вісник пробл. біол. і мед. - 2000. - № 1. - С. 86-91.

5. Попова Л.Д., Стеценко С.А. Влияние хинолиновой кислоты на рецепцию глутамата у крыс с разным уровнем судорожной готовности // Експерим. і клін. мед. - 2000. - № 1. -С. 39-42. (Особистий внесок Л.Д. Попової полягав в участі у налагодженні методики, проведенні експерименту, проведенні статистичної обробки матеріалу, оформленні одержаних результатів у вигляді статті).

6. Попова Л.Д. Влияние полиэтиленгликолей на микросомальную систему гепатоцитов крыс с разным уровнем судорожной готовности // Експерим. і клін. мед. - 2001. - № 4. - С. 14-17.

7. Попова Л.Д. Вплив простих поліефірів на фосфоліпідний склад гепатоцитів і еритроцитів білих щурів // Експерим. і клін. мед. - 2001. - № 1. - С. 31-33.

8. Попова Л.Д., Стеценко С.А. Оценка стабильности биологических мембран методом хемилюминесценции // Проблемы криобиологии. - 2001. - № 4. - С. 3-7. (В роботі сумісно були використані результати, що відносяться до різних наукових тем. Особистий внесок Попової Л.Д. полягав в отриманні результатів, що відносяться до теми її дисертаційної роботи, в статистичній обробці цих матеріалів, в написанні статті).

9. Патент № 33927 А, G01N 33/48. Спосіб визначення параметрів зв'язування нейроактивних амінокислот. Попова Л.Д., Стеценко С.О. Харківський державний медичний університет. Заявка № 99042447 від 29.04.1999. Опубл.: 15.02.2001, бюл. №1. (Автор приймала участь в розробці способу та оформленні патенту).

10. Попова Л.Д. Вплив кінуренової кислоти на вміст катехоламінів у головному мозку щурів з різним рівнем судомної готовності // Фізіол. журн. - 2002. - Т. 48, № 6. - С. 41-45.

11. Попова Л.Д. Состояние системы антиоксидантной защиты у крыс с разным уровнем судорожной готовности после воздействия полиэтиленгликолей // Проблемы криобиол. - 2002. - № 1. - С. 14-18.

12. Попова Л.Д. Стан біологічних мембран у тканинах щурів із різним рівнем аудіогенної збудливості // Укр. біохім. журн. - 2002. - Т. 74, № 4. - С. 50-54.

13. Попова Л.Д. Стан біологічних мембран у щурів з різним рівнем аудіогенної збудливості за умов впливу поліетиленгліколів // Медична хімія. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 31-34.

14. Попова Л.Д., Жуков В.І. Вплив нікотинаміду на вміст катехоламінів у головному мозку щурів з різним рівнем судомної готовності // Мед. хімія. - 2002. - Т.4, №1. - С. 9-12.

15. Попова Л.Д. Вплив кінуренової кислоти на збудливість головного мозку щурів з низькою та високою судомною готовністю // Експерим.і клін.мед. - 2003. - № 2. - 114-118.

16. Попова Л.Д., Логінова Г.А. Вплив триптофану на вміст серотоніну та кінуреніну в головному мозку щурів з різним рівнем судомної готовності // Експерим. і клін. мед. - 2003. - №3-4.- С. 83-86. (Особистий внесок Л.Д. Попової полягав у визначенні проблеми та мети дослідження, тестуванні тварин, участі у проведенні експерименту, в узагальненні одержаних результатів).

17. Попова Л.Д. Взаємомодулювальні ефекти збуджувальних амінокислот // Медицина сегодня и завтра. - 2003. - № 4. - С. 17-22.

18. Попова Л.Д. Вплив кінуренової кислоти на вміст кінуренінів у головному моку щурів з різним рівнем судомної готовності // Експерим. і клін. мед. - 2004. - № 1. - С. 16-19.

19. Попова Л.Д., Логінова Г.О. Вплив триптофану на вміст ГАМК у головному мозку щурів з різним рівнем судомної готовності // Вісник пробл. біол. і мед. - 2004. - Вип. 1. - С. 41-43. (Особистий внесок Л.Д. Попової полягав у визначенні мети дослідження, тестуванні тварин, участі у проведенні експерименту, в узагальненні одержаних результатів).

20. Попова Л.Д., Наконечна О.А., Кучеренко В.П., Брянцев О.М. Стан окислювально-відновних процесів на деяких моделях оксидативного стресу // Вісник пробл. біол. і мед. - 2004. - Вип. 2. - С. 7-11. (В роботі сумісно були використані результати, що відносяться до різних наукових тем. Особистий внесок автора полягав в отриманні результатів, що відносяться до теми її дисертаційної роботи, в статистичній обробці цих матеріалів, в написанні статті).

21. Попова Л.Д., Логінова Г.О. Вміст глутамінової кислоти та ГАМК у головному мозку щурів з різним рівнем судомної готовності // Вісник пробл. біол. і мед. - 2004. - Вип. 3. - С. 95-98. (Особистий внесок Л.Д. Попової полягав у визначенні проблеми та мети дослідження, тестуванні тварин, участі у проведенні експерименту, в узагальненні одержаних результатів).

22. Попова Л.Д. Активність мембранозв'язаних ферментів та індикаторних ферментів крові у щурів із низьким та високим рівнем судомної готовності за умов впливу поліетиленгліколів // Гігієна населених місць. - Київ, 2004. - Вип. 43. - С. 614-617.

23. Попова Л.Д. Інтенсивність перебігу кінуренінового шляху обміну триптофану в щурів з різним рівнем судомної готовності //Медична хімія. - 2005. - Т. 7, №2. - С.10-14.

24. Попова Л.Д. Особливості впливу триптофану на вміст медіаторів у тканинах головного мозку щурів із різним рівнем аудіогенної збудливості // Укр. біохім. журн. - 2005. - Т. 77, № 3. - С. 127-130.

25. Попова Л.Д. Оцінка біохемілюмінесцентним методом інтенсивності перебігу вільнорадикальних процесів у щурів із різним рівнем аудіогенної збудливості // Укр. біохім. журн. - 2005. - Т. 77, № 4. - С. 124-127.

26. Попова Л.Д. Вплив кінуренової кислоти на вміст збуджувальних і гальмівних медіаторів у щурів із різним рівнем судомної готовності// Укр. біохім. журн. - 2006. - Т. 78, № 5. - С. 120-126.

27. Попова Л.Д. Вплив триптофану на вміст нейромедіаторів у головному мозку щурів із різним рівнем судомної готовності// Медична хімія. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 86-90.

28. Попова Л.Д., Стеценко С.А. Содержание кинуренина в некоторых отделах головного мозга крыс с разным уровнем судорожной готовности / Биологически активные вещества и регуляция функций мозга. - Харьков: ХМИ, 1993. - С. 34-40. (Особистий внесок Л.Д. Попової полягав у налагодженні методики, участі в проведенні експерименту, проведенні статистичної обробки матеріалу, оформленні одержаних результатів у вигляді статті).

29. Попова Л.Д., Стеценко С.А. Влияние кинуреновой кислоты на рецепцию глутамата у крыс с разным уровнем судорожной готовности // Укр. вісник психоневрол. - 1999. - Т. 7, вип. 1. - С. 34-35. (Особистий внесок Л.Д. Попової полягав в участі у налагодженні методики, проведенні експерименту, проведенні статистичної обробки матеріалу, оформленні одержаних результатів у вигляді статті).

30. Попова Л.Д. Влияние диолов на антиоксидантную систему эритроцитов// Гигиена населенных мест. - Киев, 2000. - вып. 37. - С. 117 - 120.

31. Попова Л.Д. Влияние гликолей на проницаемость мембран для ионов кальция // Медицина сегодня и завтра. - 2001. - № 3. - С. 6-9.

32. Попова Л.Д. Влияние полиэтиленгликолей на рецепцию биогенных аминов // Биологический вестник. - 2001. - Т. 5, № 1 - 2. - С. 68-71.

33. Попова Л.Д. Влияние полиэтиленгликолей на обмен меди // Гигиена населенных мест. - Киев, 2001. - Т.2, вып. 38. - С. 177 - 180.

34. Попова Л.Д. Влияние полиэтиленгликолей на систему вторичных посредников // Проблемы криобиологии. - 2001. - № 2. -С. 41-44.

35. Попова Л.Д., Стеценко С.О., Жуков В.І. Вплив поліетиленгліколів та нонілбензолів на компоненти згортальної системи крові щурів // Гематологія і переливання крові. Міжвід.збірник. Мат. міжнар. симп. “Гемостаз-проблеми та перспективи”. -Київ, 2002. - №31. - С. 90-93. (В роботі сумісно були використані результати, що відносяться до різних наукових тем. Особистий внесок автора полягав в отриманні результатів, що відносяться до теми її дисертаційної роботи, в статистичній обробці цих матеріалів, в написанні статті).

36. Попова Л.Д. Стан системи тиреоїдних гормонів за умов впливу поліетиленгліколів // Сб. Актуальные проблемы медицины и биологии (инст. им. А.А.Богомольца). - Киев, 2002. - №2. - С.311-313.

37. Попова Л.Д. Гормональний статус білих щурів за умов впливу поліетиленгліколів // Вісник пробл. біол. і мед. - 2002. - №11-12. С.20-22

Тези доповідей

38. Сергіенко М.Г., Логінова Г.О., Попова Л.Д. Моноамінергічні та ГАМК-ергічні нейромедіаторні системи у тварин з різним рівнем аудіогенної збудливості // ХІІ з'їзд фізіолог. товариства ім. І.П.Павлова. - Львів, 1986. - С. 362-363.

39. Сергиенко Н.Г., Логинова Г.А., Попова Л.Д. Особенности нейроме-диаторной организации головного мозга крыс с различным генетически детерминированным уровнем судорожной готовности // Всесоюзный симпозиум “Медиаторы в генетической регуляции поведения”. - Новосибирск, 1986. - С. 72-73.

40. Сергиенко Н.Г., Логинова Г.А., Шамрай В.Г., Попова Л.Д. Анализ функционального взаимодействия биогенных моноаминов и эндогенных опиатов // Всесоюзный съезд физиологического общества. - Кишинев, 1987. - С. 357.

41. Логинова Г.А., Сергиенко Н.Г., Попова Л.Д., Тихонова Т.Н. Триптофан как регулятор метаболизма нейромедиаторов и возбудимости головного мезга // Мат. науч. конф. ЦНИЛ Тбилисского ГИУВ “Центральная регуляция вегет. функций”. - Тбилиси, 1987. - С.160.

42. Логинова Г.А., Сергиенко Н.Г., Попова Л.Д. Аудиогенная эпилепсия крыс и равновесие в системе нейромедиаторов // I съезд медицинских генетиков Украинской ССР.- Львов, 1988. - С.149-150.

43. Попова Л.Д. Активність індоламін-2,3-диоксигенази мозку щурів з високим та низьким рівнем збудливості // VI Український біохімічний з'їзд. - Київ, 1992. - Ч.2. - С. 200.

44. Сергиенко Н.Г., Попова Л.Д., Стеценко С.А. Содержание триптофана и кинуренина в структурах головного мозга крыс с разным уровнем возбудимости // Всеукраинский симпозіум с международным участием “Биохимия стресса и пути повышения эффективности лечения заболеваний стрессорной природы”. - Запорожье, 1992. - С.25.

45. Попова Л.Д., Гопкалов В.Г. Триптофан и серотонин в различных структурах головного мозга у крыс с низкой и высокой судорожной готовностью // Всеукраинский симпозиум с международным участием “Биохимия стресса и пути повышения эффективности лечения заболеваний стрессорной природы”. - Запорожье, 1992. - С.14-15.

46. Попова Л.Д., Сергієнко М.Г., Стеценко С.О. Рецепція хінолінової та кінуренової кислот у головному мозку щурів з різним рівнем аудіоген-ної судомної готовності // VII Український біохімічний з'їзд, - Київ, 1997. - Ч.3. - С. 71-72.

47. Сергієнко М.Г., Попова Л.Д., Стеценко С.О. Рецепція нейроактивних амінокислот (гліцину, аспартату та глутамату) у щурів з різним рівнем судомної готовності // VII Український біохімічний з'їзд, - Київ, 1997. - Ч.3. - С. 72-73.

48. Попова Л.Д. Модулювальні ефекти кінуренінів на рецепцію збуджувальних амінокислот у щурів з різним рівнем судомної готовності // VIII Український біохімічний з'їзд. - Укр.біохім.ж. (спец.випуск, Мат.VIII Укр.біохім.з'їзду 1-3 жовтня 2002 р., м. Чернівці). - 2002. - Т. 74, № 4а (додаток 1). - С. 172.

49. Попова Л.Д., Наконечная О.А., Логачева О.А. Содержание аскорбино-вой кислоты в печени и надпочечниках крыс на некоторых моделях оксидативного стресса // XI междун. научно-технич. конф. “Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утили-зация отходов” Бердянск. Тр.конф. - Харьков, 2003. - Т.1. - С.74-80.

50. Попова Л.Д. Особенности действия полиэтиленгликолей на окислительно-восстано-вительные процессы у крыс с разным уровнем судорожной готовности // XI междун. научно-технич. конф. “Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утили-зация отходов” Бердянск. Тр.конф. - Харьков, 2004. - Т.2. - С.312-316.

51. Попова Л.Д. Вплив нікотинаміду на вміст збуджувальних та гальмівних медіаторів у головному мозку щурів із різним рівнем судомної готовності / Мат. IX Укр. біохім. з'їзду 24-27 жовтня 2006 р., м. Харків. - 2006. - Т. 2. - С. 102 - 103.

Монографії

52. Механізми реалізації нейротропних ефектів кінуренінів / Попова Л.Д., Жуков В.І., Григорова І.А. та ін. - Белгород: Полисинтез, 2003. - 180 с. (Дисертантом написано розділи 1, 3, 4, 5, 7,8,9).

53. Простые и макроциклические эфиры: научные основы охраны водных объектов / Жуков В.И., Попова Л.Д., Зайцева О.В. та ін. - Харьков: Торнадо, 2000. - 438 с. (Попова Л.Д. приймала участь у написанні розділів: “Материалы и методы”, “Экспериментально-гигиеническое изучение механизма биологического действия макроциклических эфиров и простых полиэфиров”).

АНОТАЦІЯ

Попова Л.Д. Нейрохімічні механізми формування судомної готовності головного мозку в щурів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за фахом 03.00.13 - фізіологія людини і тварин. - Київський національний університет ім. Тараса Шевченка, Київ, 2007.

Дисертація присвячена дослідженню ролі і механізмів участі кінуренінового шляху обміну триптофану у формуванні судомної готовності головного мозку.

Виявлено, що вихідна фонова активація кінуренінового шляху обміну триптофану супроводжується посиленням контролю вивільнення медіаторів за участю пресинаптичних рецепторів збуджувальних амінокислот, зменшенням негативного та зростанням позитивного контролю збуджувальної нейропередачі, а також зменшенням гальмівного контролю дофаміном збуджувальної дії глутамату у гіпоталамусі, що сприяє активації ГАМК-ергічної передачі в substantia nigra і має певне значення у формуванні високої судомної готовності. Показано, що вплив кінуренінів на вміст нейромедіаторів у головному мозку щурів залежить від вихідного рівня судомної готовності. Загальною закономірністю цього впливу є усунення різниці між групами у вмісті більшості медіаторів. Показано, що вплив кінуренінів на вміст ГАМК забезпечується шляхом змін активності ферментів обміну ГАМК та глутаматергічної передачі і залежить від вихідного рівня судомної готовності. Зміни у вмісті гліцину та аспартату за умов впливу кінуренінів є адаптивними і спрямовані на підтримання балансу між гальмівними та збуджувальними процесами. Показано, що вплив кінуренової кислоти на судомну готовність головного мозку залежить від вихідного рівня останньої: у щурів із високим рівнем судомної готовності кінуренова кислота зменшує, у щурів із низьким рівнем - підвищує здатність до судом. Отримані закономірності свідчать про те, що кінуреніновий шлях метаболізму триптофану є важливою ланкою у формуванні рівня судомної готовності головного мозку і підтримання цього рівня у межах фізіологічних коливань.

Ключові слова: кінуреновий шлях обміну триптофану, кінуренова кислота, хінолінова кислота, збуджувальні амінокислоти, судомна готовність головного мозку.

АННОТАЦИЯ

Попова Л.Д. Нейрохимические механизмы формирования судорожной готовности головного мезга у крыс. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 03.00.13 - физиология человека и животных. Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко, Киев, 2007.

Диссертация посвящена изучению роли и механизмов участия кинуренинового пути обмена триптофана в формировании судорожной готовности головного мозга.

Обнаружено, что исходная фоновая активация кинуренинового пути обмена триптофана сопровождается усилением контроля высвобождения медиаторов за счет пресинаптических рецепторов возбуждающих аминокислот, уменьшением отрицательного и повышением положительного контроля возбуждающей нейротрансмиссии, а также уменьшением ингибиторного контроля дофамином возбуждающего действия глутамата в гипоталамусе, что способствует активации ГАМК-ергической трансмиссии в substantia nigra и имеет определенное значение в формировании высокой судорожной готовности.

Показано, что влияние кинуреннов на содержание нейромедиаторов в головном мозге крыс зависит от исходного уровня судорожной готовности. Общей закономерностью этого влияния является устранение разницы между группами в содержании большинства медиаторов. Влияние кинуренинов на содержание ГАМК обеспечивается изменениями в активности ферментов обмена ГАМК и в глутаматергической трансмиссии и зависит от исходного уровня судорожной готовности. Изменения в содержании глицина и аспартата под влиянием кинуренинов являются адаптивными и направлены на поддержание баланса между ингибиторными и возбуждающими процессами. При исследовании кинетических параметров связывания хинолиновой и кинуреновой кислот с синаптосомами головного мозга обнаружено низкое сродство рецепторов к данным кислотам и большое количество мест связывания. Это свидетельствует о том, что эти метаболиты не могут выполнять роль медиаторов ЦНС, а проявляют модуляторные эффекты на рецепцию других медиаторов.

Обнаружено, что активация кинуренинового пути обмена триптофана сопровождается повышенным образованием активных форм кислорода, однако при этом не наблюдается накопления продуктов перекисного окисления липидов. Основным механизмом защиты организма животных с высокой судорожной готовностью от повреждающего действия активных форм кислорода является действие неферментативных компонентов системы антиоксидантной защиты, в чатности токоферола и аскорбиновой кислоты.

Результаты, полученные при исследовании микросомальной окислительной системы, и расчеты соотношения между метаболитами кинуренинового пути, которые способствуют включению в фосфолипиды насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, свидетельствуют о повышенной потребности организма крыс с высокой судорожной готовностью в полиненасыщенных жирных кислотах и возможности повышенного включения этих кислот в фосфолипиды головного мозга.

Влияние кинуреновой кислоты на судорожную готовность головного мозга животных зависит от исходного уровня последней. У крыс с высоким уровнем судорожной готовности кинуреновая кислота уменьшает, у крыс с низким уровнем - повышает склонность к судорогам.

Полученные закономерности свидетельствуют о том, что кинурениновый путь метаболизма триптофана является важным звеном в формировании уровня судорожной готовности головного мозга и поддержании этого уровня в пределах физиологических колебаний.

Ключевые слова: кинурениновый путь обмена триптофана, кинуреновая кислота, хинолиновая кислота, возбуждающие аминокислоты, судорожная готовность головного мозга.

SUMMARY

Popova L.D. Neuronal and chemical mechanisms of seizure susceptibility level formation in rats. - Manuscript.

Dissertation for scientific degree of doctor of the biological sciences on speciality 03.00.13 - human and animals physiology. Taras Shevchenko Kyiv National University, Kyiv, 2007.

Dissertation was devoted to investigation of role and mechanisms of participation of kynurenine pathway of tryptohan metabolism in forming level of seizure susceptibility.

The initial activation of kynurenine pathway of tryptophan metabolism was found to be accompanied by enhanced generation of active oxygen species, increased control of mediator liberation by means of presynaptic excitatory amino acid receptors, the decrease of negative and increase of positive cotrols of excitatory neurotransmission, and the decrease of inhibitory control by dopamine of excitatory action of glutamate in hypothalamus, that facilitates the activation of GABA-ergic transmission in substantia nigra and evidently has determinal meaning in the formation of high seizure susceptibility. The influence of kynurenines on the neuromediator levels was shown to depend on the initial level of seizure susceptibility. General appropriateness that was found is the elimination of differences between groups in levels of the most of mediators. It is found that the influence of kynurenines on the GABA levels is provided by changing in activities GABA metabolism enzymes and glutamatergic transmission and depends on the initial level of seizure susceptibility.

The changes in glycine and aspartate levels under the influence of kynurenines are adaptive and are directed to supporting balance between inhibitory and excitatory processes. The influence of kynurenic acid on the seizure susceptibility was shown to depend on the initial one. Obtained tendences are evidence of important role of kynurenine pathway of tryptophan metabjlism in forming level of seizure susceptibility of brain maintaining one within physiological diapazon.

Key words: kynurenine pathway of tryptophan metabolism, kynurenic acid, quinolinic acid, excitatory amino acids, seizure susceptibility.

Размещено на Allbest.ru