Регуляция физиологических процессов

Большинство рассматриваемых нейропептидов оказываются причастными к изменениям, связанным с хроническим потреблением алкоголя. Исследуются различные экспериментальные схемы "алкогольной нагрузки", но наиболее значительными в проведении таких исследований являются:

а) конкретизация регионов мозга, в которых происходят изменения экспрессии соответствующих пептидных систем;

б) исследование соответствия изменений уровня самого пептида и мРНК его рецепторов по сути возможности реализации экспрессии) в регионах ЦНС;

в) рассмотрение этой фактологии во времени потребления этанола и после прекращения. В обзоре (Kulkosky,1996) приводится обобщение исследований по проблеме "Нейропептиды и алкогольная зависимость". В значительном перечне пептидов, приводящих к снижению алкогольного влечения, оказываются: холецистокинин-8, бомбезин, ангиотензин II, блокаторы опиоидных рецепторов налоксон и налтрексон. Нейропептид Y, VIP и галанин, напротив, увеличивают потребность в этаноле. Эти исследования служат, в частности, основой

для клинического использования препарата налтрексона в лечении алкоголизма.

Двухнедельное ip введение крысам Спрейг-Доули этанола (дважды в день по 2 г/кг) приводило к значительному снижению концентрации опиоидного пептида динорфина В в коре мозга. Содержание мет-энкефалина-Arg[6]- Phe[8], эндогенного лиганда каппа- и дельта- опиоидных рецепторов, было редуцированным в гиппокампе через пять суток после последней инъекции этанола. Увеличенной оказывалась концентрация динорфина В в Nucleus accumbens как сразу после прекращения потребления этанола, так и на 21-й день отмены. Очевидно, повторный прием алкоголя вызывает кратковременные и отсроченные изменения опиоидных пептидов в регионах мозга, ответственных за функции мотивации и удовлетворения этой мотивации (Lindholm et al, (2001).

Эти данные созвучны с более ранней работой Przewlocka et al. (1992), показавших, что интрагастральное введение крысам этанола в течение 19 дней снижало уровень мРНК альфа- неоэндорфина и продинорфина (на 37 и 57 %%, соответственно) в гиппокампе. Разовая доза этанола таких изменений не вызывала. Мет-энкефалин оказывается причастным к абстинентному эффекту валпроевой кислоты, препарата с аналгезивным и антиконвульсивным действием. Уровень мет-энкефалина в период действия препарата менялся во времени в среднем мозге, амигдале и стриатуме (Asai et al, 1994). Существенно отметить общую нейрохимическую основу ноцицепции, судорожных состояний и алкогольной зависимости, корригируемых валпроевой кислотой.

Хроническое потребление алкоголя и его отмена не вызывали гибели клеток супрахиазматического ядра, однако, приводили к снижению экспрессии мРНК ряда нейропептидов. Поскольку супрахиазматическое ядро рассматривается как доминантный пейцмекер циркадных систем, исследовалось влияние долговременного потребления алкоголя крысами (12 месяцев) на функциональные показатели и изменения уровня вазопрессина, вазоинтестинального пептида (VIP), гастрин-рилизинг-пептида (GRP) и соматостатина. Найдено значительное снижение содержания всех этих веществ в нейронах гипоталамуса. "Отлучение" от алкоголя приводит к еще большему снижению интранейронального содержания VIP и GRP. Потребление этанола вызывает, соответственно, снижение содержания мРНК предшественников вазопрессина и VIP (см. обзор Madeira et al,1997).

Среди других пептидов, которые оказываются причастными к алкогольной зависимости, исследовались кортиколиберин и диазепам-связывающий ингибитор (DBI). Оба пептида в лабораторных исследованиях провоцировали развитие симптомов тревожности и страха. Поскольку, по мнению Adinoff et al, (1996), состояния алкогольного пристрастия и анксиогенности нередко имеют общие нейрофизиологические проявления, названные пептиды рассматривались в рамках гипотезы о сходных нейрохимических механизмах. Исследовалось содержание кортиколиберина и DBI в цереброспинальной жидкости у 15 алкогользависимых пациентов. Уровень первого пептида, но не DBI, оказывался повышенным в трехнедельный период абстиненции. Аналогичными были изменения кортизола в спинномозговой жидкости.

Однократный и хронический приемы этанола влияли на уровень нейротензина. Исследования в среднем мозге и хвостатом ядре выявили корреляцию содержания нейротензина и активности допаминергической системы мозга (Wachi et al,1996).

Изменения активности Инсулинового ростового фактора (IGF-1) были исследованы в мозге эмбрионов, хронически получавших алкогольную "подпитку". При ежедневном введении этанола в куриные яйца на 5-6 сутки инкубации обнаруживались увеличение уровня IGF- связывающего белка, снижение содержания самого IGF-1 и уменьшение реактивности его рецепторов; эти изменения коррелировали с депрессией эмбрионального роста (Lynch et al, 2001).

Орфанин PQ/ноцицептин снижают потребление алкоголя у алкоголь-зависимых крыс (Ciccocioppo et al. 2004). Центральное введение орфанина PQ/ноцицептина уменьшает также потребность в морфине и кокаине (Sakoori, Murphy, 2004).

Ряд даных указывает на состояние пептидергических и норадренергических нейронов в locus coeruleus (LC) после употребления морфина. Была предложена гипотеза, что экспрессия и активность опиоидных пептидов в афферентах LC могут меняться при хроническом приеме морфина. У крыс, потреблявших наркотик в течение 5 дней, снижена иммунореактивность лей- и

мет-энкефалинов. Уровень мРНК препроэнкефалина оказывался уменьшенным в мозговом веществе и в стволе мозга морфинизированных животных. Таким образом, речь идет о торможении синтеза опиоидных нейропептидов, и эти изменения, связанные с наркозависимостью, оказываются существенными в феномене гиперреактивности нейронов LC при отмене наркотика (Vanbockstaele et al, 2000).

Приводятся данные о влиянии холецистокинина на толерантность к морфину. Исследования, проведенные на мышах, показали, что максимум толерантности к морфиновой антиноцицепции развивается через 4 дня потребления наркотика. Антагонисты ССК(А) и ССК(В) рецепторов (соответственно, соединения MK329 и L-365.260) существенно тормозили развитие толерантности к морфину (Zarrindast et al, 1999). Роль указанных рецепторов холецистокинина рассматривается в контроле цикличности морфиновой зависимости: данные, полученные на крысах, выявили участие ССК(В), но не ССК(А), рецепторов, антагонисты которых могут быть использованы в терапии и предупреждении возвратных фаз морфиновой зависимости (Lu et al, 2001).

Изменения экспрессии мРНК окситоцина после хронического употребления морфина было изучено в ряде структур мозга. Выявлено снижение содержания гормона в супраоптическом ядре и nucleus accumbens и, наоборот, увеличение в LC и в зоне вентральной покрышки; отсутствовали изменения в паравентрикулярном ядре, латеральной перегородке и в ядре большого шва. У морфин-зависимых крыс налоксон увеличивал уровень окситоцина в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах, но снижал в LC. В этом исследовании впервые показано, что хроническое потребление морфина тормозит синтез окситоцина в некоторых регионах ЦНС, что свидетельствует о значения пептидного гормона, существенно влияющего на поведенческую активность животных (You et al, 2000). С помощью антагониста NK-1 тахикининовых рецепторов (WIN51708), вводимого как системно, так и локально, установлено участие вещества Р в морфин- зависимых реакциях ЦНС (Nelson, Lysle, 2001).

Выполнены исследования на крысах, получавших кокаин или героин в режиме "самостимуляции". Эксперменты, проведенные в фазах "acute drug on board" и "drug expending phase", выявили различные изменения уровня опиоидных пептидов - динорфинов А и - В, мет- энкефалина и вещества Р. Если в первой указанной фазе уровень пептидов существенно не менялся, то в фазе "предвкушения" наркотика у получавших героин крыс значительно увеличивалось содержание опиоидных пептидов в хвостатом ядре. В перегородке, кроме увеличения уровня опиоидных пептидов, отмечалась также экспрессия вещества Р. В сравнении с животными, получавшими кокаин, эти биохимические реакции в ответ на потребление и "ожидание" героина были выражены в большей мере (Cappendijk et al, 1999).

Различным оказалось влияние кокаина на экспрессию нейротензина и препротахикинина в субрегионах стриатума. После однократной инъекции 30 мг/кг кокаина или 15 мг/кг метамфетамина уровень мРНК указанных пептидов существенно увеличивался. Эффект метамфетамина был выражен уже через полчаса после введения, а кокаина - через 3 часа (Adams et al, 2001).

К эффектам кокаина или метамфетамина оказываются причастными также нейротензин и динорфин. Уровень пептидов в стриатуме и nucleus accumbens увеличивался на 200-600 %%.

Эффекты могут быть обусловлены соучастием допаминовых D1 рецепторов и предупреждаться антагонистом глютаматного NMDA рецептора MK 801 (Hanson et al,1995).

Кофеин также обладает способностью вызывать зависимость, выраженную в неявной форме. Внутрибрюшинное введение кофеина крысам в течение 9 дней (двукратно в дозах 20-80 мг/кг) приводило к увеличению уровня мРНК препроэнкефалина в стриатуме, дорзо-латеральном хвостатом ядре, вентромедиальной зоне и в переднем мозге. Экспрессия мРНК продинорфина кофеином была повышенной в стриатуме (при максимальной дозе) и в nucleus accumbens (минимальная доза) (Datta et al, 1997). На культуре клеток гипоталамуса исследовалась реакция бета-эндорфин- содержащих нейронов при аппликации раствора никотина в течение 9 дней. Эксперименты выявили потенцирование рилизинга бета-эндорфина при однократном введении вещества и десенситизацию эндорфин-продуцирующих нейронов при хроническом введении. При отмене секреция бета-эндорфина в нейронах гипоталамуса резко увеличивалась и продолжалась 72 часа (Boyadjieva & Sarkar, 1997).

Опиоидный пептид орексин А реагирует на хроническое введение никотина (4 мг/кг/день) снижением аффинности его рецепторов в переднем гипоталамусе крыс. Этим изменениям сопутствовало также уменьшение уровня нейропептида Y в отдельных зонах гипоталамуса (Kane et al, 2001).

Одна из немногих работ этого цикла описывает влияние однократного или хронического введения никотина на экспрессию мРНК Нейротрофического фактора мозга (BDNF) в гипоталамусе. Через 2 и 24 часа после ip введения 0,5 мг/кг никотина крысам выявлялось существенное снижение уровня мРНК BDNF в зубчатой извилине и в СА3 и СА2 субрегионах гипоталамуса. Однако введение никотина в течение 7 дней приводило, наоборот, к увеличению синтеза BDNF. По-видимому, этот Фактор может участвовать в регуляции поведенческих реакций, связанных с одноразовым или длительным употреблением никотина (Kenny et al, 2000).

ЛИТЕРАТУРА

мозг нервный пептидный ноцицепция

1. Adams B, Sazgar M, Osehobo P, Vanderzee C. et al. Nerve growth factor accelerates seizure development, enhances messy fiber sprouting, and attenuates seizure-induced decreases in neuronal density in the kindling model of epilepsy. J NEUROSCI 1997;17(14):5288-5296

2. Adinoff B, Anton R, Linnoila M, Guidotti A, Nemeroff C, Bissette G. Cerebrospinal fluid concentrations of corticotropin-releasing hormone (CRH) and diazepam-binding inhibitor (DBI) during alcohol withdrawal and abstinence. NEUROPSYCHOPHARMACOL 1996;15(3):288-295

3. Aloe L, Fiore M, Santucci D, Amendola T. et al. Effect of hypergravity on the mouse basal expression of NGF and BDNF in the retina, visual cortex and geniculate nucleus: correlative aspects with NPY. NEUROSCI LETT 2001;302(1):29-32

4. Angelogianni P, Li HL, Gianoulakis C. Ontogenesis of proopiomelanocortin and its processing to beta-endorphin by the fetal and neonatal rat brain. NEUROENDOCRINOLOGY 2000;72(4):231-241

5. Arranz B, Blennow K, Ekman R, Eriksson A, Mansson JE, Marcusson J. Brain monoaminergic / neuropeptidergic variations in human aging. J.Neural-Transmission. 1996; 103 (1-2) : 101-115.

6. Asai M, Talavera E, Massarini A, Zubieta M, Vindrola O. Valproic acid-induced rapid changes of met-enkephalin levels in rat brain. Probable association with abstinence behavior and anticonvulsant activity. NEUROPEPTIDES 1994;27(3):203-210

7. Bale TL, Davis AM, Auger AP, Dorsa DM, Mccarthy MM. CNS region-specific oxytocin receptor expression: Importance in regulation of anxiety and sex behavior. J NEUROSCI 2001;21(7):2546-2552

8. Basham ME, Seeds NW. Plasminogen expression in the neonatal and adult mouse brain. J NEUROCHEM 2001;77(1):318-325

9. Bastos R, Favarette ALV, Gutkowska J. et al. Alpha-adrenergic agonists inhibit the dipsogenic effect of angiotensin IT by their stimulation of atrial natriuretic peptide release. BRAIN RES 2001;895(1-2):80-88

10. Becker C, Thiebot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ.

11. Enhanced cortical extracellular levels of cholecystokinin-like material in a model of anticipation of social defeat in the rat. J NEUROSCI 2001;21(1):262-269

12. Beinfeld MC, Connolly K. Activation of CB1 cannabinoid receptors in rat hippocampal slices inhibits potassium-evoked cholecystokinin release, a possible mechanism contributing to the spatial memory defects produced by cannabinoids. NEUROSCI LETT 2001;301(1):69-71

13. Bennett DL. Neurotrophic factors: important regulators of nociceptive function. NEUROSCIENTIST 2001;7(1):13-17

14. Biagini G, Avoli M, Marcinkiewicz J, Marcinkiewicz M. Brain-derived neurotrophic factor superinduction parallels antiepileptic-neuro-protective treatment in the pilocarpine epilepsy model. J NEUROCHEM 2001;76(6):1814-1822

Размещено на Allbest.ru