Биохимия мышечной ткани

Генетические факторы. Метаболическая «судьба» препарата во многом зависит от экспрессии изозимной системы CYP450. У 10% населения отмечена неспособность организма гидроксилировать отдельные виды веществ Ф семейства CYP2D6, что приводит к большому количеству побочных эффектов. Первоначально генетический полиморфизм был выявлен в отношении такого ЛС, как дебризохин. Позже удалось установить, что у лиц со сниженным метаболизмом дебризохина наблюдается такой же эффект в отношении более чем 20 других препаратов, в том числе p-адреноблокаторов, антидепрессантов, антиаритмических средств, опиоидов и др. На основании этих исследований были классифицированы медленный и быстрый фенотипы. Существуют генетические различия и в немикросомальных формах метаболизма. Впервые это было установлено на примере N-ацетилирования изониазида и связано с активностью N-ацетил- трансферазы. Аналогичное явление наблюдается и при метаболизме дапсона. Низкий уровень N-ацетилтрансферазы отмечен у 60% шведов, в то время как у эскимосов Канады, напротив, уровень этого Ф высок.

Метаболические превращения препаратов изучают с помощью нескольких методов: * измерение общей радиоактивности с включением радиоактивной метки (,4С, 3Н, 35S); * экстракция и хроматографическое разделение (ТСХ, ВЭЖХ и ВЭГХ); * специфические аналитические методы, разработанные специально для данного препарата и его возможных метаболитов; * ЯМР и масс-спектрометрия. Использование препаратов с радиоактивной меткой дает возможность оценить все количество связанных с ним материалов в комплексной смеси эндогенных веществ в биологических образцах.

Комбинация экстракционных и хроматографических методов позволяет определить степень метаболизма. Таким путем метаболиты можно накопить, выделить, очистить и установить их строение спектральными методами. Прямой ЯМР-анализ образцов биологических жидкостей (плазмы, мочи и др.) позволяет выявить минимальное количество ЛВ или его метаболитов. Для концентрирования образцов используют метод замораживания и высушивания с последующим растворением в D20. Метаболизм можно исследовать in vitro и in vivo. Для оценки потенциальной судьбы соединений на стадии раннего отбора кандидатов в ЛС используют печень экспериментальных животных, например, культуру гепатоцитов, микросомы. Таким способом выявляют метаболиты разных, но близких по структуре веществ с тем, чтобы определить возможный характер их превращений в организме человека. Специфические аналитические методы, разработанные для препарата и его метаболитов, позволяют измерить их концентрацию в биологических жидкостях и, следовательно, исследовать фармакоки- нетику ЛВ. 8.5. Роль сведений о метаболизме в конструировании лекарственных средств Сведения о метаболизме ЛС оказывают существенную помощь в его разработке. Так, низкая биодоступность, обусловленная низкой абсорбцией или интенсивным «flrst-pass-эффектом in vivo, может приводить к низкой активности вещества, демонстрирующего высокую активность in vitro. Например, большинство антибиотиков цефа- лоспоринового ряда являются полярными соединениями с низким значением [g/> при физиологических значениях рН и, следовательно, слабо абсорбирующимися из ПК. Эта проблема может быть разрешена путем формирования на основе этих веществ подходящего эфира, являющегося пролекарством. Последнее лучше абсорбируется и, гидролизуясь в ходе первичного метаболизма в кишечнике или печени, высвобождает активный компонент -- собственно ЛВ. Если быстрый метаболизм ограничивает фармакодинамику соединения, модификация структуры должна проводиться в направлении снижения этого эффекта. Такой подход был реализован в дизайне антагонистов р-адре- норецепторов при модификации метопролола в бетаксолол. Для отбора более стабильного соединения использованы результаты изучения метаболизма, полученные in vitro на гомогенатах печени и микросомах экспериментальных животных.

Размещено на Allbest.ru