Роль радикальних форм кисню та оксиду азоту в молекулярних механізмах канцерогенезу

Класичний підхід не відповідає всім критеріям визначення індивідуального онкологічного ризику під дією на організм агентів хімічної і радіаційної природи. Індивідуальний підхід щодо оцінки онкологічного ризику забезпечується визначенням критичних молекулярних маркерів, які відбивають механізм виходу з-під контролю процесів, що залежать від РФК й NO. в клітинах, при дії на організм канцерогенів. Поява в клітині модифікованих біомолекул, зокрема 8-oxodG і 8-oxoG, що мають мутагенні властивості, є однією з ланок їх злоякісного трансформування.

Висновки

1. Встановлено, що супероксидні радикал-аніони, які генеруються в електронтранспортних ланцюгах мембран клітин, і ендогенний NO відіграють провідну роль у молекулярних механізмах розвитку пухлин, індукованих хімічними канцерогенами (поліциклічним ароматичним вуглеводнем або нітрозаміном) і за тривалої дії малих доз іонізувальної радіації.

2. Визначено кількісні та якісні зміни функціонування молекулярних переносників електронів, окисних вільнорадикальних процесів та системи їх регулювання внаслідок дії агентів хімічної та радіаційної природи.

3. Виявлено різнохарактерні кінетичні зміни швидкості генерування супероксидних радикал-аніонів і вмісту гідроксильних радикалів в мембранах ендоплазматичного ретикулуму клітин печінки та нирок тварин під дією 7,12-ДМБА і НДЕА. Найвищий, в порівнянні з іншими стадіями канцерогенезу, рівень РФК зареєстровано на стадії ініціації.

4. Встановлено порушення координації функціонування ключових антиоксидантних ферментів (СОД і каталази), які забезпечують елімінацію супероксидних радикал-аніонів, через виснаження каталазної ферментативної системи в органах та еритроцитах крові тварин за хімічного канцерогенезу у молочних залозах і гепатоканцерогенезу та за умов хронічної дії на організм іонізувальної радіації низької потужності. У сформованих клітинах пухлин молочних залоз і печінки зареєстровано зниження активності функціонування цих антиоксидантних ферментів.

5. Доведено, що наслідком дії на організм агентів хімічної та радіаційної природи є утворення комплексів NO із залізосірчаними кластерами і цитохромом Р-450 в електронтранспортних ланцюгах мембран клітин органів та іншими гемовмісними білками. Виявлено зміщення спінової рівноваги окисно-відновного стану цитохрому Р-450 в бік його високоспінової форми в клітинах пухлин молочних залоз і печінки на різних стадіях канцерогенезу.

6. У мембранах клітин надниркових залоз тварин, стосовно адренодоксину і цитохрому Р-450, виявлено спільну ланку в структурно-функціональних порушеннях, що призводить до зміни в процесах гідроксилювання гормонів під дією на організм іонізувальної радіації та при канцерогенезі у молочних залозах.

7. З'ясовано, що кількісний показник оксидного пошкодження ДНК (8-oxodG) залежить від рівня радикальних форм кисню, які утворюються під впливом дії на організм агентів хімічної та радіаційної природи.

8. Доведено, що меланінові пігменти та флавони чинять антиканцерогенну дію і можуть бути використані як уловлювачі супероксидних радикал-аніонів і гідроксильних радикалів з метою профілактики оксидних пошкоджень, спричинених дією на організм агентів хімічної та радіаційної природи.

9. Виявлено молекулярні маркери (О2.,.ОН, радикальні форми NO, комплекси NO--Fe--S-білків N-типу, NO--цитохром Р-450, NO-гемоглобін, 8-oxodG, 8-oxoG) ризику ініціації канцерогенезу під впливом агентів хімічної та радіаційної природи.

10. Визначено спільні ланки молекулярних механізмів хімічного канцерогенезу, індукованого сполуками різних класів та в умовах впливу агента радіаційної природи, істотну роль в ініціації яких відіграють порушення донорно-акцепторних взаємодій супероксидних радикал-аніонів з радикальними формами NO, а також значне підвищення рівнів окиснення гуаніну в ДНК в положенні 8, що обумовлює нестабільність геному.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Сидорик Є.П., Дружина М.О., Бурлака А.П., Пухова Г.Г. Зміна біофізичних характеристик в органах та крові // Чорнобильська катастрофа / за ред. В.Г. Бар'яхтара. Київ: Наук. думка, 1996. С. 280--282. (Особистий внесок автора - встановив, що мембрани клітин органів тварин є мішенню при дії випромінювання в умовах хронічного інкорпорування радіонуклідів).

2. Sidoryk Ye.P., Druzhina M.O., Burlaka A.P., Pukhova G.G. Changes of Biophysical Characteristics in the Organs and the Blood // Chernobyl Catastrophe. Kiev: Editorial House of Annual Issue “Export of Ukraine”, 1997. P. 282--285. (Особистий внесок автора - проводив визначення рівнів радикальних форм кисню, які генеруються в мембранах мікросом клітин органів тварин під впливом тривалої безперервної дії іонізувальної радіації).

3. Дружина М.О., Бурлака А.П., Моісеєва Н.П., Шестопалов В.М., Серкіз Я.І., Хаєцький І.К. Біохімічні порушення та їх корекція в організмі ссавців, які живуть у Чорнобильській зоні відчуження // Чорнобиль. Зона відчуження / За ред. В.Г. Бар'яхтара. Київ: Наук. думка, 2001. С. 521--525. (Особистий внесок автора - виявив десинхронізацію узгоджених процесів поетапної елімінації радикальних форм кисню в органах тварин при дії випромінювання в умовах хронічного інкорпорування радіонуклідів).

4. Сидорик Е.П., Бурлака А.П. Біофізичні характеристики пошкодження клітин внутрішніх органів і крові за умов дії іонізувальної радіації внаслідок аварії на ЧАЕС // Чорнобиль. Зона відчуження / За ред. В.Г. Бар'яхтара. Київ: Наук. думка, 2001. С. 539--544. (Особистий внесок автора - визначив маркери ризику канцерогенезу при дії на організм агентів довкілля (хімічних канцерогенів, радіонуклідів), які включають супероксидний радикал - аніон, гідроксильний радикал, радикальні форми NO, СОД та каталазу, комплекси NO-Fe-S білків N-типу, комплекси NO - цитохром Р-450, комплекси NO - гемоглобін, 8-oxodG).

5. Дружина М.О., Пухова Г.Г., Бурлака А.П., Жданова Н.М., Сидорик Є.П. Процеси перекисного окислення в системі крові та їх корекція меланіном у тварин в зоні впливу аварії на Чорнобильській АЕС // Укр. радіол. журн. 1994. № 4. С. 271--273. (Особистий внесок автора - зареєстрував інтенсифікацію перекисного окислення в крові тварин, ініційованого радикальними формами кисню при тривалій дії іонізувальної радіації низької інтенсивності).

6. Сидорик Є.П., Дружина М.О., Бурлака А.П., Данко М.Й., Пухова Г.Г., Жданова Н.М., Школьний А.Т. Регуляторний вплив меланіну грибного походження на швидкість генерування радикальних форм кисню у мікросомах печінки тварин, які знаходились тривалий час у зоні аварії на Чорнобильській АЕС // Доп. АН України. 1994. № 9. С. 174--177. (Особистий внесок автора - виявив захисну дію меланінового пігменту, вилученого з гриба Cladosporium Cladosporioides, який обумовлює гальмування швидкості генерування супероксидних радикалів - аніонів в мембранах ендоплазматичного ретикулуму печінки в умовах хронічної дії радіонуклідів).

7. Бурлака А.П., Данко М.Й., Сидорик Є.П. Кінетичні закономірності швидкості генерування і вмісту радикалів кисню в мембранах ендоплазматичного ретикулуму при хімічному канцерогенезі печінки і молочних залоз // Доп. АН України. 1994. № 10. С. 141--145. (Особистий внесок автора - встановив кінетичні закономірності швидкості генерування супероксидних радикалів - аніонів і вмісту гідроксильних радикалів у мікросомах печінки і пухлинах тварин на всіх етапах хімічного канцерогенезу, індукованого в молочній залозі 7,12-ДМБА та печінці - НДЕА).

8. Сидорик Є.П., Корчова Л.М., Волченскова І.І., Бурлака А.П., Майданевич Н.М. Комплекси платини з оксигуанінами потенційні протектори хімічного канцерогенезу // Доп. АН України. 1994. № 12. С. 144--148. (Особистий внесок автора - отримав експериментальні дані на моделях канцерогенезу молочних залоз і гепатоканцерогенезу, показав перспективність нового регуляторного підходу до профілактики бластомогенезу на основі використання координаційних сполук платини з гуаніном та інозином).

9. Сидорик Е.П., Бурлака А.П., Дружина Н.А. Образование нитрозильных комплексов негемового железа электронтранспортной цепи митохондрий печени при длительном воздействии ионизирующей радиации низкой интенсивности в зоне аварии ни Чернобыльской АЕС // Доп. НАН України. 1995. № 12. С. 129--131. (Особистий внесок автора - виявив утворення нітрозильних комплексів негемових залізосірчаних білків в електронтранспортних ланцюгах внутрішньої мембрани мітохондрій печінки та нирок тварин при дії іонізувальної радіації в малих дозах).

10. Сидорик Є.П., Бурлака А.П., Дружина М.О. Радикальні форми кисню критичний фактор у пусковому механізмі радіаційного канцерогенезу в умовах тривалої дії малих доз радіації в зоні аварії на ЧАЕС // Укр. радіол. журн. 1996. № 4. С. 77--78. (Особистий внесок автора - з'ясував, що супероксидні радикали - аніони, які генеруються в мембранах ендоплазматичного ретикулуму клітин органів, є критичною ланкою в запуску молекулярних механізмів пошкоджень при дії іонізувальної радіації).

11. Бурлака А.П., Сидорик Е.П., Дружина Н.А., Пухова Г.Г. Кинетические закономерности активности ферментативных антиоксидантных систем в органах при химическом канцерогенезе молочных желез и печени // Доп. НАН України. 1998. № 11. С. 177--181. (Особистий внесок автора - встановив кінетичні закономірності функціонування ключових антиоксидантних систем (СОД, каталаза) в печінці та нирках тварин на всіх етапах хімічного канцерогенезу, індукованого в молочних залозах 7,12-ДМБА і в печінці - НДЕА).

12. Бурлака А.П. Активність супероксиддисмутази і каталази в еритроцитах крові при канцерогенезі молочних залоз та гепатоканцерогенезі // Доп. НАН України. 1999. № 1. С. 176--178. (Особистий внесок автора - виявив десинхронізацію у функціонуванні СОД і каталази в еритроцитах при канцерогенезі молочних залоз та гепатоканцерогенезі, яка проявляється у відносно високій активності СОД і значно зниженій активності каталази в термінальним період канцерогенезу, що свідчить про виснаження системи детоксикації гідроперекисів).

13. Сидорик Е.П., Бурлака А.П., Андрианов В.М. Связь изменений функционирования железосерных белков N-типа электронтранспортной цепи митохондрий и их ультраструктуры в отдаленные сроки после аварии на Чернобыльской АЭС // Доп. НАН України. 1999. № 7. С. 180--184. (Особистий внесок автора - встановив зв'язок формування динітрозильних комплексів негемового заліза з парними RS - групами білків в електронтранспортному ланцюзі мітохондрій органів тварин з конформаційною перебудовою її внутрішньої мембрани, що супроводиться її дезінтеграцією в умовах тривалого перманентного інкорпорування радіонуклідів).

14. Сидорик Е.П., Бурлака А.П., Андрианов В.М. Биофизические характеристики мембран эндоплазматического ретикулума в отдаленные сроки после аварии на Чернобыльской АЭС // Доп. НАН України. 1999. № 8. С. 196--199. (Особистий внесок автора - виявив взаємозв'язок між змінами в електронтранспортному ланцюзі детоксикуючої системи і ультраструктурі мембран ендоплазматичного ретикулуму клітин печінки тварин за умов їх перебування в 30-км зоні аварії на ЧАЕС).

15. Сидорик Е.П., Бурлака А.П. Оценка молекулярных переносчиков электронов в митохондриях коры надпочечников в условиях длительного постоянного действия ионизирующей радиации низкой интенсивности в связи с аварией на Чернобыльской АЭС // Доп. НАН України. 2001. № 4. С. 183--186. (Особистий внесок автора - виявив зменшення вмісту Fe-S білка - адренодоксину в електронтранспортному ланцюзі мітохондрій наднирників тварин, що свідчить про порушення його функцій в забезпеченні ефективності реакцій гідроксилювання стероїдних гормонів в умовах постійного тривалого впливу іонізувальної радіації в зв'язку з аварією на ЧАЕС).

16. Дружина М.О., Бурлака А.П.. Сидорик Є.П. Застосування меланіну грибного походження для регуляції генерації радикальних форм кисню в умовах тривалої дії іонізувального випромінювання низької потужності дози // Эксперим. онкология. 2001. 23, № 3. С. 181--182. (Особистий внесок автора - встановив, що тривалі лікувально - профілактичні курси меланінового пігменту, продуцентом якого є гриб Cladosporium Cladosporioides синхронізують функціонування ключових антиоксидантних ферментів, зокрема нормалізують активність СОД в печінці тварин при тривалому постійному впливі на них іонізувальної радіації низької інтенсивності).

17. Бебешко В.Г., Андреєва А.Ф., Базика Д.А., Бурлака А.П., Варецький В.В., Глигало В.М., Дружина М.О., Комаренко Д.І., Огородник С.С., Руднєв М.І., Сидорик Є.П., Хаєцький І.К. До питання визначення кількісних показників ризику та ефективних засобів профілактики з метою підтримання працездатності персоналу Чорнобильської АЕС та зони відчуження // Проблеми радіаційної медицини: Зб. наук. праць. Київ, 2000. Вип. 7. С. 67--69. (Особистий внесок автора - прийняв участь в обґрунтуванні доцільності використання необхідного комплексу сучасних високоінформативних кількісних критеріїв і, відповідно, методів оцінки донозологічного стану персоналу зони ЧАЕС, які є учасниками ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС і осіб, які протягом тривалого часу перманентно піддаються впливу іонізувальної радіації низької інтенсивності).

18. Комаренко Д.І., Хаєцький І.К., Бурлака А.П., Швайко Є.А. Донозологічні і морбідні порушення гепатобіліарної системи показники підвищеної чутливості до іонізуючого випромінювання // Проблеми радіаційної медицини: Зб. наук. праць. Київ, 2000. Вип. 7 С. 59--63. (Особистий внесок автора - провів аналіз порушень гепатобіліарної системи у учасників ліквідації аварії на ЧАЕС, який свідчить, що остання може служити показником підвищеної чутливості до іонізувальної радіації).

19. Сидорик Е.П., Бурлака А.П., Дружина М.О. Про роль утворення нітрозильних комплексів негемових залізосірчаних білків N-типу в органах в умовах тривалого перманентного інкорпорування радіонуклідів у зв'язку з катастрофою на ЧАЕС // Укр. радіол. журн. 2001. № 4. С. 422--426. (Особистий внесок автора - отримав результати в умовах тривалої перманентної дії іонізувальної радіації низької інтенсивності які свідчать, що утворення нітрозильних комплексів негемового заліза в електронтранспортному ланцюзі внутрішньої мембрани мітохондрій органів тварин, за рахунок інтенсифікації ендогенного синтезу NO і включення оксиду азоту в динітрозильні комплекси, призводить до порушень електронного транспорту і відповідно до змін в спряженні біологічного окислення з фосфорилюванням).

20. Сидорик Е.П., Бурлака А.П. Молекулярные механизмы нарушений в клетках при хроническом действии ионизирующего излучения низкой мощности дозы в связи с аварией на ЧАЭС // Эксперим. онкология. 2000. 22, № 4. С. 179--185. (Особистий внесок автора - на основі результатів особистих досліджень з застосуванням сучасних біофізичних методів сформулював концепція патогенетичних порушень в клітинах за умов дії іонізувальної радіації низької потужності дози. Запропонував новий підхід до оцінки стохастичних наслідків в зв'язку з пролонгованим екологічним синдромом, найважливішими компонентами якого є хімічні канцерогени і радіонукліди).

21. Майданник В.Г., Хайтович Б.С., Сидорик Є.П., Бурлака А.П., Макаренков О.А., Кампі Ю.Ю. Інтенсифікація процесів ліпопероксидації у хворих з хронічною нервовою недостатністю // Педіатрія, акушерство та гінекологія. --2001. № 6. С. 24--27. (Особистий внесок автора - розробив спосіб експрес - контролю ефективності лікування хворих з хронічною нирковою недостатністю на основі аналізу характеристик комплексів NO-Hb).

22. Дружина М.О., Бурлака А.П., Гриневич Ю.П., Дружина М.М., Сидорик Є.П. До питання оцінки біологічної ефективності постійної дії низькоінтенсивної радіації // Збірник наукових праць Інституту ядерних досліджень. 2000. № 2. С. 157--160. (Особистий внесок автора - на основі аналізу експериментально - клінічних результатів в 30-км зоні ЧАЕС та м. Києві обґрунтував особливості біологічної дії іонізувальної радіації низької інтенсивності і запропонував новий методологічний підхід для оцінки її механізму).

23. Корчова Л.М., Бурлака А.П., Сидорик Є.П. Патент України № 4138 МПК 5 GO1N 33/15 GO1N 33/483. Спосіб контролю за змінами токсичності лікарських препаратів. Дата реєстрації 29 липня 1994 р. // Промисл. власність. 1994. № 6-1. С. 3.331. (Особистий внесок автора - розробив метод експрес - контролю токсичних порушень в енергетичній та детоксикуючій системах клітин печінки та інших органів на основі аналізу вмісту залізосірчаних центрів та цитохрому Р-450).

24. Сидорик Є.П., Бурлака А.П. Радикальні форми кисню при хімічному канцерогенезі та антиканцерогенезі // Шляхи та перспективи розвитку експериментальної онкології в Україні. Київ: ДІА, 2001. С. 53--60.

25. Сидорик Е.П., Дружина Н.А., Бурлака А.П., Пухова Г.Г., Жданова Н.Н., Торбин В.Ф. Современные подходы к профилактике радиационных патогенетических нарушений в организме в связи с аварией на Чернобыльской АЭС на основе концепции о ведущей роли радикальных форм кислорода в формировании повреждений // Четвертая междунар. науч.-техн. конф. по проблемам ликвидации последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции (итоги 8--летней работы). Зеленый Мыс.1994. С. 262--265.

26. Сидорик Є.П., Бурлака А.П., Данко М.Й. Кінетика швидкості генерування супероксидних радикалів при різних видах хімічного канцерогенезу // Матеріали І з'їзду Україн. біофіз. товариства. Київ, 1994. С. 208--209.

27. Сидорик Є.П., Бурлака А.П., Данко М.Й. Зв'язок вмісту різних форм цитохрому Р-450 детоксикуючої системи печінки з швидкістю генерування радикальних форм кисню при канцерогенезі молочних залоз і гепатоканцерогенезі // Тез. доп. ІХ з'їзду онкологів України. Вінниця, 1995. С. 114--115.

28. Сидорик Е.П., Дружина Н.А., Бурлака А.П., Пухова Г.Г., Жданова Н.Н., Торбин В.Ф. Современные подходы к профилактике радиационных патогенетических нарушений в организме в связи с аварией на Чернобыльской АЭС на основе концепции о ведущей роли радикальных форм кислорода в формировании повреждений // “Итоги 8 лет работы по ликвидации последствий аварии на ЧАЕС”, IV Междунар. научн.-техн. конф. Чернобыль 94 Чернобыль, 1996. Т. 2. С. 203--213.

29. Сидорик Е.П., Бурлака А.П. Оценка устойчивости окислительного состояния клеток в различных органах при гепатоканцерогенезе и канцерогенезе молочных желез // Тез. докл. I съезда онкологов СНГ. Москва, 1996. Ч. 1. С. 70.

30. Дружина М.О., Пухова Г.Г., Сидорик Є.П., Бурлака А.П., Моісеєв А.Ю., Гела А.О., Моісеєва Н.П. Радіобіологічні особливості аварії на ЧАЕС в аспекті формування віддалених наслідків // Тез. доп. конф. “Медична реабілітація потерпілих внаслідок Чорнобильської катастрофи”. Трускавець, 1996. С. 87--88.

31. Пухова Г.Г., Гела А.О., Моісеєва Н.П., Сидорик Є.П., Бурлака А.П., Моісеєв А.Ю., Дружина М.О., Шестопалов В.М. Нові підходи до профілактики віддалення наслідків радіоекологічних катастроф // Тез. доп. конф. “Медична реабілітація потерпілих внаслідок Чорнобильської катастрофи”. Трускавець, 1996. С. 97--98.

32. Дружина М.О., Пухова Г.Г., Шестопалов В.М., Моісеєва Н.П., Гела А.О., Бурлака А.П., Моісеєв А.Ю., Сидорик Є.П. Проблема модифікації радіаційних уражень в зоні впливу аварії на ЧАЕС // Матеріали симп. “Діагностика та профілактика негативних наслідків радіації”. Київ, 1997. С. 106--108.

33. Дружина Н.А., Сидорик Е.П., Бурлака А.П., Пухова Г.Г., Андрианов В.М. Применение меланина для коррекции свободнорадикальных процессов у животных в зоне влияния аварии на Чернобыльской АЭС // Материалы Всерос. конф. с междунар. участием “Проблемы противоопухолевой защиты”. Москва, 1998. С. 86--87.

34. Хаєцький І.К., Бурлака А.П., Дружина М.О., Індик В.М., Чехун В.Ф. Застосування ліповітамінної композиції для реабілітації постраждалих в результаті Чорнобильської катастрофи // Матеріали ІІ Міжнар. конф. “Віддалені медичні наслідки Чорнобильської катастрофи”. Київ: Чорнобильінтерінформ, 1998. С. 59.

35. Андреева А.Ф., Бурлака А.П., Дружина Н.А., Комаренко Д.И., Огородник С.С., Сидорик Е.П., Хаецкий И.К. Оценка методов диагностики и корреляции донозологических нарушений состояния здоровья персонала Чернобыльской зоны отчуждения на основе инструментальных критериев антиоксидантного статуса // Тез. докл. Междунар. конф. “Радиоактивность при ядерных взрывах и авариях”. Москва, 2000. С. 367.

36. Сидорик Е.П., Бурлака А.П. Молекулярные механизмы формирования нарушений в органах и компонентах крови, обусловленные длительным непрерывным действием ионизирующей радиации в связи с аварией на ЧАЭС // Тез. ІІ съезда онкологов стран СНГ. Украина. Киев, 2000 // Эксперим. онкология. 2000. № 22. С. 203.

37. Сидорик Е.П., Дружина Н.А., Бурлака А.П., Моисеев А.Ю. Повышение порога устойчивости к радиационному канцерогенезу в связи с аварией на ЧАЭС на основе регуляции прооксидантно-антиоксидантного баланса и применения антирадикальных препаратов природного происхождения // Тез. ІІ съезда онкологов стран СНГ. Украина. Киев, 2000 // Эксперим. онкология. 2000. № 22. С. 96.

38. Sidorik E.P., Burlaka A.P. Druzhina N.A. Oxidation state in the organs and blood at prolonged action of small doses ionizing radiation in 30-km zone of Chernobyl accident. Abstracts Int. conf. “Modern problems of radiobiology, radioecology and evolution” dedicated to centenary of N.W. Timofeeff-Ressovsky. Dubna, 2000. P. 154.

39. Бурлака А.П., Дружина М.О, Комаренко Д.І., Огороднік С.С., Хаєцький І.К. Оперативні і перспективні критерії донозологічних порушень стану здоров'я персоналу ЧАЕС і зони відчуження ЧАЕС при нормально регламентованих і надзвичайних умовах роботи // Тези Міжнар. конф. “Наукові, технічні та соціальні аспекти закриття Чорнобильської АЕС”. Славутич, 2000. С. 148.

40. Сидорик Є.П., Бурлака А.П. Антиканцерогенна і антирадикальна дія флавону на моделі хімічного канцерогенезу молочних залоз // Матеріали Х з'їзду онкологів України. Київ, 2001. С. 56.

41. Sidorik E.P., Burlaka A.P., Maydannyk V.G., Khaytovych N.V., Merzluyk A.I. Biological marker NO--Hb in blood of children in the remote period of exposure to ionizing radiation as a result of the Chernobyl accident // Abstracts 3rd Int. conf. “Health effects of the Chernobyl accident: results of 15-year follow-up studies”, Kyiv, 2001 // Special issue International Journal of radiation medicine. 2001. 3, N 1/2. P. 123.

42. Сидорик Е.П., Бурлака А.П., Майданник В.Г., Хайтович Н.В., Литвин Б.С. Оксид азота как показатель резистентности организма ребенка к неблагоприятным факторам внешней среды // Материалы конгресса педиатров с междунар. участием “Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования”. Киев, 2001. С. 183--184.

43. Майданник В.Г., Хайтович Б.С., Литвин Є.П., Сидорик Є.П., Бурлака А.П. Порушення дилатаційної ланки регуляції кровообігу у дітей з артеріальною гіпертензією // Матеріали ІІІ Нац. конгресу ревматологів України. Укр. ревматол. журн. 2001. С. 74--75.

44. Сидорик Е.П., Бурлака А.П. ДНК-повреждающие эффекты клеточных факторов в условиях влияния агентов химической и радиационной природы // Матеріали ІІІ-ї наук.-практ. конфернції "Проблеми онкогенетики. Наукові і прикладні аспекти". Онкология. 2002. 4. С. 45.

Анотація

Бурлака А.П. Роль радикальних форм кисню та оксиду азоту в молекулярних механізмах канцерогенезу. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук за спеціальністю 14.01.07 -- онкологія. -- Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена вивченню спільних ланок порушень при дії на організм агентів хімічної та радіаційної природи. Дослідження проведено на моделях хімічного канцерогенезу, індукованого поліциклічним ароматичним вуглеводнем і нітрозаміном, а також за умов постійного тривалого впливу іонізувальної радіації низької потужності у зв'язку з аварією на ЧАЕС. Вперше показано, що під дією на організм хімічних канцерогенів та іонізувальної радіації на стадії ініціації відбуваються зміни в мембранах клітин, що призводить до значного збільшення швидкості генерування супероксидних радикал-аніонів і гідроксильних радикалів в електронтранспортному ланцюзі ендоплазматичного ретикулуму клітин печінки та нирок. Знайдено зміни в системі елімінації радикальних форм кисню, що пов'язано з порушеннями в координації функціонування антиоксидантних ферментів (СОД і каталази), внаслідок чого підсилюється вільнорадикальне окиснення в мембранах клітин. Встановлено утворення комплексів оксиду азоту з гемовими та негемовими білками в електронтранспортних системах мембран клітин під впливом на організм агентів хімічної і радіаційної природи. Виявлено спільну ланку в структурно-функціональних порушеннях у надниркових залозах тварин, що призводить до змін у процесах гідроксилювання стероїдних гормонів в умовах впливу на організм іонізувальної радіації та при канцерогенезі у молочних залозах. Вперше одержано дані стосовно селективної модифікації гуаніну в молекулі ДНК внаслідок дії на організм радіонуклідів, що проявляється у збільшенні кількості та швидкості екскреції 8-oxodG, 8-oxoG. Виявлено залежність кількісних показників молекулярного маркера оксидного пошкодження ДНК від рівня інтенсифікації оксидних процесів. В експериментальних і клінічних дослідженнях виявлено маркери ризику ініціювання канцерогенезу під впливом на організм агентів хімічної та радіаційної природи. Меланінові пігменти грибного походження, біофлавоноїди виявляють антирадикальні та антиканцерогенні властивості і можуть бути використані як уловлювачі супероксидних радикал-аніонів і гідроксильних радикалів для профілактики розвитку пухлин.

Ключові слова: хімічний канцерогенез, ПАВ і нітрозамін, аварія на ЧАЕС, іонізувальна радіація низької потужності, радикальні форми кисню (О2.,.ОН, NO.), молекулярні переносники електронів мембран, антиоксидантні ферментативні системи, комплекси NO з гемовими білками, низькоспінова та високоспінова форми цитохрому Р-450, спінові уловлювачі, сайт в ДНК 8-oxodG, уловлювачі радикальних форм кисню (флавон, меланін).

Аннотация

Бурлака А.П. Роль радикальных форм кислорода и оксида азота в молекулярных механизмах канцерогенеза. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 04.01.07 -- онкология. -- Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена изучению общих звеньев окислительных повреждений при действии на организм агентов химической и радиационной природы. Исследования проведены на моделях химического канцерогенеза, индуцированного полициклическим ароматическим углеводородом и нитрозамином, а также в условиях постоянного длительного воздействия ионизирующей радиации низкой интенсивности в связи с аварией на ЧАЕС. Установлено, что супероксидные радикал-анионы инициируют окислительные повреждения в клетках, которые являются пусковыми в молекулярных механизмах канцерогенеза. Впервые показано, что в результате действия на организм химических канцерогенов и ионизирующей радиации низкой интенсивности на стадии инициации происходят нарушения в мембранах клеток, что приводит к значительному увеличению скорости генерирования О2. и.ОН в электронтранспортной цепи эндоплазматического ретикулума клеток печени и почек. Отмечены изменения в системе элиминации радикальных форм кислорода, что связано с нарушениями в координации функционирования антиоксидантных ферментов (СОД и каталаза), в результате чего усиливается свободнорадикальное окисление в мембранах клеток, что проявляется в смещении прооксидантно-антиоксидантного равновесия. Обнаружено смещение спинового равновесия от окисленного к восстановленному состоянию цитохрома Р-450 в опухолевых клетках печени и молочных желез и клетках печени при канцерогенезе. Выявлены комплексы оксида азота с гемовыми и негемовыми белками в электронтранспортных системах мембран клеток при действии на организм агентов химической и радиационной природы. Установлено общее звено в структурно-функциональных нарушениях в надпочечниках животных, что ведет к изменениям в процессах гидроксилирования стероидных гормонов при действии на организм ионизирующей радиации и при канцерогенезе, индуцированном 7,12-ДМБА. Впервые получены данные о селективной модификации гуанина в молекуле ДНК в результате действия на организм радионуклидов, что проявляется в увеличении количества и скорости экскреции 8-oxodG, 8-oxoG. Обнаружена зависимость количественных показателей молекулярного маркера окислительного повреждения ДНК от уровня интенсификации свободнорадикальных процессов. В экспериментальных и клинических исследованиях определены маркеры (О2.,.ОН, NO., NO--Fe--S-белки N-типа, комплексы NO--цитохром Р-450, NO--Hb, 8-oxodG) риска инициации канцерогенеза при действии на организм агентов химической и радиационной природы.

Меланиновые пигменты грибного происхождения, биофлавоноиды проявляют антирадикальные и антиканцерогенные свойства и могут быть использованы в качестве перехватчиков О2. и.ОН-радикалов для профилактики канцерогенеза. Предложена гипотеза молекулярных механизмов развития отдаленных стохастических и детерминированных эффектов при действии на организм канцерогенов химической и радиационной природы.

Ключевые слова: химический канцерогенез, индуцированный ПАУ и нитрозамином, авария на ЧАЕС, ионизирующая радиация низкой мощности, радикальные формы кислорода (О2.,.ОН, NO.), молекулярные переносчики электронов мембран, антиоксидантные ферментативные системы, комплексы NO с гемовыми белками, низкоспиновая и высокоспиновая формы цитохрома Р-450, спиновые ловушки, сайт в ДНК 8-oxodG, ловушки радикальных форм кислорода (флавон, меланин).

Annotation

Burlaka A.P. Role of oxygen radical forms and nitrogen oxide in molecular mechanisms of cancerogenesis. -- Manuscript.

Dissertation for Doctor of Science degree on speciality 04.01.07 -- oncology. -- R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of National Academy of Sciences of Ukraine, Kiev, 2002.

The dissertation devoted to the study of the molecular mechanisms of actions of chemical and radiation agents effect on organism. The investigations were carried out on chemical carcinogens models, induced by polycyclic aromatic hydrocarbon and nitrosoamines as well in conditions of long - term permanent action of low-intensity ionizing radiation in connection with Chernobyl accident.

It was shown that under influence on the organism of chemical, cancerogens and low -- intensity ionizing radiation at initiation stage the cell membrane alteration took places and results in considerable increasing of generation velocity of О2. and.OH in electrontransport chain of liver and kidney cell endoplasmatic membrane reticuluim. It was revealed the disturbance in oxygen radical forms elimination system that is combined with damage coordination of function of antioxidant enzymes (SOD and catalase), owing to heightening free -- radical oxidation in cell membranes. The nitric oxide complexes with heme and non -- heme proteins in electron -- transport system of cell membranes under the effect of agents of chemical and radiation origin were revealed. Common link of structural -- functional changes leading to upset of hydroxylation processes of steroid hormones under the effect on the organism of cancerogens of different origin was determined. For the first time the data of selective modification of guanine in DNA molecule under the action of radionuclides were obtained that manifests in the increasing of quantity and speed of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-oxodG) excretion. The dependence of quantitative indexes of molecular marker of DNA injury with the level of intensification of free -- radical processes was presented. In experimental and clinical investigations the risk markers of cancerogenesis under the action on organism of agents of chemical and radiation origin was ascertained. The melanin pigments of fungous origin and bioflavonoids posses the antiradical and anticancer properties and give reasons for use it as О2. -- interceptor and.OH -- radical for cancer prophylaxis.

Key words: chemical cancerogenesis, polycyclic aromatic hydrocarbons and nitrosoamines, Chernobyl accident, low intensity ionizing radiation, oxygen radical forms (О2.,.OH, NO.), molecular electrons -- carriers of membrane, antioxodative enzyme systems, NO--complexes with gem -- proteins, low- and high-spin forms of cytochrome P-450, target in DNA of 8-oxodG site, spin markers, regulators, traps of oxygen radical forms (flavon, melanin).

Размещено на Allbest.ru