Простагландины - новый тип биологических регуляторов

Простагландины получали и получают биологическим и химическим способами, однако их по-прежнему не хватает: вместе с расширением области применения растет и потребность в них. Сейчас простагландины изучаются как новый класс лекарственных препаратов: кроме гинекологии, их уже применяют для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых форм бронхиальной астмы. Применяют их в животноводстве для ускорения селекции сельскохозяйственных животных, для синхронизации половых циклов, для регулирования времени появления приплода. Однако применение чистых простагландинов не только дорого - не так просто добиться нужного эффекта их действия. Они слишком нестабильны, поэтому вместо простагландинов природной структуры часто получают их синтетические аналоги. Область синтетической химии простагландинов быстро развивается, и можно надеяться, что в ближайшее время будут созданы новые лекарственные препараты. Однако трудности на этом пути весьма велики. Наиболее яркое применение в медицине находит простагландин E1 . В очень низких терапевтических дозах 2 " 10- 5 г он блокирует агрегацию тромбоцитов. Несанкционированное образование тромбоцитами агрегатов и тромбов - первая стадия всех серьезных сердечно-сосудистых заболеваний: инфарктов, инсультов, тромбоэмболий. Нами показано, что достаточно "заселить" всего десять рецепторов на клеточной мембране тромбоцитов простагландином E1 , чтобы полностью предотвратить для тромбоцита возможность образовывать тромбы. Простагландин E1 во многих странах вошел в широкую медицинскую практику.

Есть ли другая возможность регулировать концентрацию простагландинов в тканях или органах живого организма, если их баланс нарушен патологическим процессом или их собственный дисбаланс стал причиной патологии? В последнее время такая возможность стала вполне реальной (заметим, что ее корни уходят в историю, когда простагландины еще не были известны). Открытие феномена инактивации простагландин Н-синтетазы в процессе синтеза простаноидов приводит к мысли, что, регулируя ее активность, можно добиться восстановления баланса простаноидов-антагонистов, не вводя их в организм в чистом виде. Если оглянуться назад, то окажется, что по пути инактивации ферментов простагландинового синтеза медицина идет со времени появления первых противовоспалительных препаратов - так называемых салицилатов. Это производные салициловой кислоты, к числу которых относится и всем известный аспирин, или ацетилсалициловая кислота. Синтез же салицитов был побужден наблюдениями за действием настоев из листьев ивы плакучей. В народной медицине такие настои применяли еще 200 лет назад при лихорадочном состоянии и для лечения ревматизма. Впоследствии оказалось, что действующее начало в листьях ивы - какая-то кислота, которую по латинскому названию ивы (Salix) назвали салициловой.

Тот факт, что аспирин ингибирует синтез простагландинов, был обнаружен английским фармакологом Дж. Вейном в 1971 г. После этого исследования работы, в которых изучалось влияние различных противовоспалительных и некоторых других лекарственных препаратов на синтез простагландинов, посыпались, как из рога изобилия. В результате выяснилось, что фактически все применяемые в настоящее время нестероидные противовоспалительные средства, такие, например, как айбупрофен, вольтарен, индометацин, напроксен, бутадион, аспирин, анальгин, ингибируют простагландин Н-синтетазу. На ее ингибирование человечество употребляет только одного аспирина более 100 тыс. тонн в год. Наиболее эффективными характеристиками обладает айбупрофен. Это быстрый и обратимый ингибитор фермента.

Феномен ингибирования синтеза простаноидов противовоспалительными средствами требовал детального исследования. Мы опять занялись кинетикой. На первом этапе проводились эксперименты in vitro, в которых изучали кинетику действия противовоспалительных препаратов на простагландин Н-синтетазу, поскольку уже знали, что именно она ограничивает дальнейшие превращения арахидоновой кислоты в простагландины. На втором этапе мы приблизили наши эксперименты к условиям in vivo, т.е. моделировали процессы и изучали их в сложной полиферментной реакции с ингибитором. К этому времени уже было известно, что аспирин необратимо блокирует простагландин Н-синтетазу: его ацетильная группа ковалентно связывается с ферментом и тот выключается из реакции катализа.

Однако, по имевшимся к концу 70-х годов сведениям, не все противовоспалительные препараты ингибировали ферменты необратимо. Поэтому мы исследовали кинетические закономерности ингибирования простагландин Н-синтетазы разными препаратами, чтобы выяснить сам механизм и сравнить эффективность действия этих препаратов [6]. В экспериментах мы попытались выяснить, какие элементы структуры лекарственных веществ обеспечивают их ингибирующее действие.

В опытах подтвердилось, что аспирин медленно, но необратимо выключает фермент из каталитической реакции, индометацин и вольтарен действуют на него тоже медленно, но их блок можно снять; а айбупрофен, анальгин, напроксан и бутадион быстро и обратимо связываются с ферментом, замещая собой арахидоновую кислоту при образовании фермент-субстратного комплекса. Для ингибирующего действия на фермент лекарственные препараты должны иметь свободную карбоксильную группу (-СООН), а их небольшое ароматическое ядро должно обладать гидрофобными свойствами.

Таким образом, из анализа кинетических данных мы выяснили, что существует по крайней мере 3 класса лекарственных ингибиторов простагландин Н-синтетазы, которые различаются скоростью взаимодействия с его активным центром и способностью обратимо или необратимо связываться. Интересно, что быстрые обратимые ингибиторы замедляют реакции аспирина с ферментом, и это свойство можно использовать при лечении аспирином.

Хорошо известно, что возникновение язвенной болезни связано с нарушением синтеза простагландинов в стенке желудка. Установлена также связь между язвой желудка и высокими дозами аспирина, применяемого как противовоспалительный препарат. В этом главное побочное действие аспирина при его приеме через рот. Но вот что интересно: лечебное действие аспирин оказывает не в желудке, а в других органах и тканях, куда он попадает через кровь. Оказалось, что столь неприятное действие аспирина в желудке можно устранить, если его вводить вместе с быстрым и обратимым ингибитором (бруфеном, бутадионом или анальгином). В чем причина этого? Быстрый обратимый ингибитор как бы защищает простагландин Н-синтетазу от необратимого действия на нее аспирина, поскольку взаимодействует с ферментом намного быстрее аспирина. За это время аспирин переходит из желудка в кровь, а фермент, находящийся в крови, освобождается от обратимого ингибитора. Так обратимый ингибитор предотвращает длительную остановку синтеза простаноидов в стенке желудка, вызывающую язву.

Другое действие аспирина - его способность "разжижать" кровь: он полностью блокирует образование тромбоксана в тромбоцитах и те перестают образовывать тромб даже через двое суток после приема аспирина. А если в это время случится хотя бы небольшое кровотечение? Без тромбоцитов "заклеить" поврежденное место в кровеносном сосуде нечем. И тут можно полагаться на совместное действие противовоспалительных препаратов, но уже аспирина с медленным ингибитором - индометацином. Небольшие дозы того и другого (приблизительно в 10 раз меньше тех, которые необходимы для лечения индивидуальным препаратом) приводят к лечебному эффекту в больном организме, при этом способность тромбоцитов к образованию тромбов восстанавливается через 48 ч. Устранение побочных явлений аспирина - это один из аспектов выхода кинетических исследований в медицинскую практику.

Есть и еще одно очень важное последствие применения комплексных препаратов, ингибирующих простагландин Н-синтетазу, но уже в кровеносной системе [2]. При совместном действии двух ингибиторов удается добиться такого состояния, при котором хотя подавляется образование и тромбоксана (мощного стимулятора образования тромбов), и простациклина, предотвращающего их агрегацию, все же концентрация простациклина оказывается выше по сравнению с количеством тромбоксана. За счет этого ставшие уже активными тромбоциты теряют способность образовывать тромб во время предынфарктного состояния или уже образовавшийся тромб (состояние после инфаркта) рассасывается. Нет нужды говорить, насколько это важно при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, необратимый ингибитор простагландин Н-синтетазы - аспирин, попавший в кровь, вызывает "кинетическую волну" в изменении компонентов организма. И эта волна прокатывается по многим его системам.

Кинетический анализ показывает, что на пути ингибирования полиферментных систем биосинтеза простагландинов с учетом их регуляции различными противовоспалительными препаратами могут быть найдены весьма эффективные комплексные средства, способные изменять в организме соотношение концентраций различных простаноидов. На наш взгляд, это одно из наиболее обещающих направлений работы по исследованию механизмов регуляции ферментных систем синтеза простаноидов. Ингибирование этих ферментов - первый шаг к управлению биосинтезом внутриклеточных регуляторов. В настоящее время совершенно очевидно, что на пути поисков активаторов и ингибиторов ферментов простагландинового синтеза будут найдены мощные лекарственные средства, способные бороться с самыми различными патологическими процессами.

Заключение

Простагландины - группа биогенных веществ, которые оказывают влияние на различные процессы в организме. В 1930-х годах У. Эйлер установил, что сперма человека и животных способна вызывать сокращение гладких мышц различных органов. Так как Эйлер предполагал, что эти вещества образуются в предстательной железе, он назвал их простагландинами (ПГ). Позже, в 1957 г. С. Бергстрем выделил ПГ из бараньих семенных пузырьков в кристаллическом виде и через несколько лет установил их структуру. В последующем ПГ были выделены из всех тканей животных, микроорганизмов.

По химическому строению простагландины относятся к 20-углеродным жирным кислотам, содержащим 5-углеродное лактонное кольцо (рис. 1). По строению этого кольца ПГ делят на подгруппы: ПГD, ПГE, ПГF, ПГ I (простациклины), TxA2 (тромбоксан) и др. Кроме того, при обозначении классов ПГ у каждой буквы указывается цифровой индекс, обозначающий общее число двойных связей в боковых углеводородных цепях, и индекс a или b, обозначающий расположение ОН-группы в положении С-9 по отношению к горизонтальной плоскости молекулы.

Источником для образования ПГ являются ненасыщенные жирные кислоты (НЖК), которые поступают в организм с пищей и в фосфорилированном виде входят в структуру мембран клеток. При нарушении структуры клеточных мембран из НЖК под воздействием фосфолипазы А2 образуется арахидоновая кислота. К увеличению содержания свободных НЖК приводят различные патогенные воздействия, вызывающие разрушение клеточных мембран. В физиологических условиях выходу НЖК способствуют катехоламины, брадикинин, ангиотензин II и другие факторы, активизирующие фосфолипазы. Под воздействием фермента циклооксигеназы из арахидоновой кислоты образуются первичные эндоперекиси (нестабильные простагландины). В последующем под влиянием антиокислительных систем клеток к кислороду присоединяется водород с образованием гидроксилов в кольце и боковых цепях и формируется молекула стабильных ПГ. Простагландины быстро метаболизируются во всех тканях, особенно в легких, печени, почках, селезенке.

Размещено на Allbest.ru