Бета-адренореактивные структуры в регуляции адаптационных возможностей системы кровообращения

Рис. 8. Влияние -адреноблокаторов на изменение индекса вагосимпатического взаимодействия (LF/HF) по сравнению с исходным состоянием.

Остальные обозначения те же, что и на рис. 2.

У крыс с ХСН повышалась мощность LF в 2.2 раза (p<0.05), незначимо HF в 1.2 раза (p>0.05) и достоверно общая мощность спектра в 1.7 раза (рис. 6-8). Мощность LF возрастала у животных с ХСН при длительном применении всех -адреноблокаторов по сравнению с интактными крысами: более всего при действии пропранолола, пиндолола, атенолола в среднем в 7.4 раза (p<0.001), бисопролола и метопролола в среднем в 3.2 раза (p<0.05), и менее всего небиволола - в 1.6 раза (p>0.05). А по сравнению с контрольными животными достоверное увеличение показателя LF было только при действии пропранолола, пиндолола и атенолола - в среднем в 3.5 раза. Сильнее воздействовал на LF атенолол по сравнению с метопрололом и небивололом, а также пиндолол по сравнению с небивололом (p<0.05).

Изменение же мощности HF у крыс с ХСН при использовании в_адреноблокаторов было разнонаправлено и в большинстве случаев недостоверно (рис. 7). Только пиндолол и атенолол значительно повышали показатель HF - в среднем в 2.3 раза (p<0.05) по сравнению с интактными животными, в среднем в 1.9 раза по сравнению с контрольными (p<0.05). Причем пропранолол и пиндолол сильнее влияли на HF, чем небиволол, а атенолол сильнее, чем бисопролол и небиволол.

Индекс вагосимпатического взаимодействия достоверно увеличился как у контрольных животных по сравнению с интактными (в 1.7 раза), так и при воздействии блокаторов -адренорецепторов на крыс с ХСН по сравнению с интактными: пропранолола и атенолола в среднем в 3.8 раза, а остальных - в среднем в 2.8 раза; по сравнению с контрольными - пропранолола и атенолола в среднем в 2.3 раза, пиндолола, бисопролола и метопролола в среднем в 1.7 раза. Небиволол практически не повышал LF/HF (рис. 8). Причем пропранолол и атенолол влияли на этот показатель достоверно сильнее, чем небиволол (p<0.05).

В качестве вещества, возбуждающего -адренореактивные структуры взяли ₁-адреномиметик - добутамин (Aronson, Burger, 2004; Chenzbraun et al., 2003; Barletta, 2003). У наркотизированных крыс он вызвал разнонаправленные изменения в показателях ВСР, но все они были недостоверными.

Рис. 9. Динамика изменений основных показателей ВСР у бодрствующих стрессированных крыс при воздействии добутамина по отношению к исходному уровню. * - p<0.05 по сравнению с исходным уровнем.

У интактных иммобилизированных животных эти изменения также были разнонаправленными. Но удалось выявить достоверные изменения в некоторых показателях ВСР (рис. 9): в MxDMn и LF/HF (уменьшение), AMo, SI и EllAs (увеличение). Причем и в этом случае, как и при воздействии _адреноблокаторов, данные временного и геометрического анализов не совпадали со спектральным. По изменению показателей первых двух можно судить о некотором повышении тонуса симпатического отдела АНС, а спектральный анализ показывал увеличение активности ее парасимпатического отдела.

Впервые обнаруженное нами при оценке спектрального анализа большее увеличение мощности низкочастотного диапазона LF наряду с увеличением высокочастотного диапазона HF при действии в_адреноблокаторов и, наоборот, большее уменьшение мощности LF по сравнению с HF при действии -адреномиметика добутамина на иммобилизированных животных, указывает на то, что в показателе мощности LF отражается активность не только симпатического отдела АНС, но и включенность других нервно-гуморальных звеньев регуляции ССС (возможно гипоталамического и коркового уровней регуляции, гуморальные механизмы).

Проанализировав полученные результаты, мы пришли к целесообразности введения показателя суммарной степени воздействия (ССВ) того или иного вещества на сердечный ритм. ССВ складывается из суммы показателей RRNN, SDNN, CV, RMSSD, MxDMn, АМо, SI, EllSq, EllAs, LF и HF, выраженных в относительных единицах к одноименным показателям в исходном состоянии (принятых за единицу), деленной на число используемых для определения ССВ показателей:

Такие показатели, как Mn и Мх, ЧСС и Мо, LF% и HF% исключили из определения ССВ в связи с тем, что они отражают разнонаправленные одинаковые изменения, ТР - сумму LF и HF и LF/HF (уже является коэффициентом).

По нашему мнению, если значение показателя меньше единицы, это соответствует активации симпатического отдела АНС и катехоламинергической системы, а если больше единицы - активации парасимпатического отдела.

Таким образом (рис. 10), при длительном применении _адреноблокаторов влияние на сердечный ритм отличается от влияния при однократном их воздействии на организм как стрессированных, так и наркотизированных животных. Если при однократном воздействии сильнее влияли на ВСР высокоселективные ₁-адреноблокаторы, такие как бисопролол и метопролол, то при их длительном использовании на организм дезадаптированных крыс эти вещества, наоборот, менее всего влияли на сердечный ритм. Тогда как неселективный пиндолол с ВСМА и среднеселективный водорастворимый атенолол вызывали наибольшие изменения в ВСР.

Применение -адреноблокаторов привело к изменению СОК и МОК. СОК у интактных крыс составил 0.520.042 мл, а МОК - 25016.9 мл/мин. У животных с ХСН эти значения были равными 0.310.031 мл/мин и 14113.2 мл/мин соответственно. Т.о., при развившейся дезадаптации произошло уменьшение СОК и МОК соответственно на 40.4 % и 43.4 % (p<0.001). У интактных стрессированных крыс -адреномиметик добутамин привел к увеличению СОК на 23.1 % (p<0.05), что согласуется с данными, полученными на человеке (Barletta, 2003).

Рис. 10. Изменения суммарной степени воздействия (ССВ) препаратов на сердечный ритм у животных по отношению к исходному состоянию (ССВ=1.0).

-адреноблокаторы мало воздействовали на СОК и МОК (p>0.05) интактных крыс. При длительном применении блокаторов _адренорецепторов у животных при дезадаптации (ХСН) неселективные пропранолол и пиндолол с ВСМА и низкоселективный атенолол привели к незначительному повышению СОК и МОК (пиндолол МОК даже несколько уменьшил) по сравнению с контрольными крысами с ХСН. Но все равно эти параметры остались существенно ниже, чем у интактных животных (p<0.05). Напротив, высокоселективные бисопролол, метопролол и небиволол с вазодилатирующей активностью существенно повысили СОК и МОК по сравнению с контрольными животными (СОК в среднем на 41.7 %, МОК - на 41.5 %, p<0.05), и эти показатели практически перестали отличаться от таковых у интактных крыс. Таким образом, длительное воздействие -адреноблокаторов на организм дезадаптированных крыс было более выраженным, чем на организм крыс при однократном их воздействии.

Влияние длительного снижения активности в-адренореактивных структур на гормональный и липидный обмен, и гемостаз в норме и при дезадаптации

Изучение показателей гормонально-медиаторного баланса у интактных животных показало, что -адреноблокаторы вне зависимости от степени селективности и липофильности вызывали достоверное снижение уровня АД и НА в крови интактных животных. При этом пропранолол, пиндолол и метопролол влияли на липидный спектр плазмы крови интактных крыс: они способствовали повышению в крови животных содержания транспортных форм жиров (триглицериды и ЛПОНП), причем неселективные _адреноблокаторы повышали степень атерогенности плазмы на 11.5-26.4%, а высокоселективные метопролол, бисопролол и небиволол, наоборот, ее снижали в среднем на 29.1%.

Хроническая сердечная недостаточность, несмотря на ее этиологию, практически всегда сопровождается дисбалансом активности различных звеньев катехоламинергической системы (Чазов, 1997). Это наблюдалось и в нашем исследовании. У крыс с ХСН имело место нарушение обмена катехоламинов во всех изучаемых тканях, особенно выраженное в крови и миокарде. Так, в крови отмечалось повышение концентрации АД (на 48.9%) и НА (на 78.2%) на фоне снижения содержания ДА (на 32.8%) и коэффициента ДА/(АД+НА) в 2.5 раза (рис. 11). Активация симпатоадреналовой системы является одним из основных патогенетических звеньев в прогрессировании ХСН. Повышение содержания в крови вазоконстрикторных катехоламинов (АД и НА) при одновременном снижении вазодилатирующего ДА свидетельствует о выраженном нарушении периферической гемодинамики, микроциркуляции и трофики тканей, а также повышении пост- и преднагрузки на миокард (Беленков, 2001; Ольбинская, Игнатенко, 2000). Известно, что увеличение концентрации адреналина и норадреналина в плазме крови положительно коррелируют с выраженностью диастолической дисфункции сердца, а концентрации дофамина - отрицательно (Карсанов и др., 2002).

Рис. 11. Изменения в системе норадреналин / дофамин при хронической сердечной недостаточности * - p<0.05 - по сравнению с интактной группой.

При развитии ХСН в сердце имели место снижение концентрации норадреналина и дофамина на 31.0% и 29.3% соответственно и одновременно нарастание содержания адреналина на 85.1% (рис. 11). Это привело к увеличению значения «адреналинового» коэффициента в 2.7 раза и уменьшению в 2 раза коэффициента ДА/(АД+НА), что свидетельствовало о снижении активности норадреналинергической и дофаминергической медиаторных систем. Эксперимент показал, что у животных на фоне ХСН происходило истощение запасов НА и ДА на фоне повышения количества АД. Между тем, основная роль в функционировании адренергических структур сердца принадлежит именно НА и ДА (Чазов, 1999).

Известно, что концентрация норадреналина в миокарде положительно коррелирует с величиной фракции выброса (Мазур, 2002), поэтому уменьшение содержания норадреналина и дофамина при ХСН является важным моментом в патогенезе снижения инотропной функции сердца. Это обычно связывают, с одной стороны, с истощением запасов КА под влиянием возросшей потребности в них сердца (Кушаковский, 1998), а с другой, - с блокадой синтеза КА на этапе перехода тирозина в ДОФА вследствие нарастания циркуляторного и тканевого ацидоза и угнетения активности тирозингидроксилазы. Повышение содержания АД может быть связано с возросшей способностью декомпенсированного сердца захватывать экстракардиальный АД из крови и с усилением его обратного захвата из синаптической щели (Карсанов и др., 2002) , также со снижением активности МАО А в миокарде.

В КБП мозга крыс с ХСН отмечалось достоверное повышение уровня ДА на 26.3%.

Повышение в крови у дезадаптированных животных содержания глюкокортикоидов (11-ОКС) в 3 раза в определенной степени можно считать компенсаторной реакцией, т.к. они увеличивают синтез миокардиальных белков и концентрацию кальция в кардиомиоцитах, что способствует повышению насосной функции сердца. Это особенно важно в условиях дефицита в миокарде норадреналина и дофамина. С другой стороны, естественные глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью и повышают содержание натрия и объем циркулирующей крови, стимулируют синтез АПФ в сосудистой стенке и образование АТ-II, потенцируют действие катехоламинов на сосудистую стенку.

Рис. 12. Изменения в системе гистамин / серотонин в тканях при хронической сердечной недостаточности * - p<0.05 - по сравнению с интактной группой.

При ХСН уровень гистамина повышался во всех исследуемых тканях (кровь, сердце и мозг) на 37.2-39.2% (рис. 12). Если говорить о крови и миокарде, то повышение в них концентрации гистамина можно считать адаптивным явлением. Стимулируя Н₁-рецепторы эндотелия, ГТ через выделение эндотелий-релаксирующего фактора способствует снижению периферического сопротивления сосудистой стенки и постнагрузки на миокард и уменьшает артериальное давление. Увеличение концентрации ГТ в сердце оказывает положительное инотропное и дромотропное действие. ГТ повышает силу сердечных сокращений через Н₂-рецепторы. Однако высокие концентрации ГТ в крови приводят к нарушению проницаемости сосудистой стенки и отеку тканей, повышению вязкости и коагуляционного потенциала плазмы. (Сергеев и др., 1999).

Уровень серотонина у животных с ХСН повышался в крови и сердце на 20.7 и 19.4 % соответственно и снижался в мозге на 18.1% (рис.12). Серотонин, с одной стороны, оказывает прямое положительное хронотропное и инотропное действие, тормозя обратный захват НА (Vasan et al., 1999; Whorlow, Krum, 2000), а с другой - оказывает вазоспастическое действие на артерии, поэтому повышает постнагрузку на сердце. Он вызывает также и веноконстрикцию, приводит к усилению венозного возврата и повышению преднагрузки. (Сергеев и др., 1999). СТ стимулирует образование альдостерона и повышает ОПСС, стимулирует секрецию АКТГ и кортикостерона, является одним из звеньев патогенеза эндотелиальной дисфункции (Сергеев, Валеева, 1999). Ускоряя переход фибриногена в фибрин, СТ способствует тромбообразованию (Доказательная медицина. Ежегодный справочник, 2002). Таким образом, повышение активности серотонинергической системы можно считать патогенетически неблагоприятным фактором в развитии и прогрессировании ХСН.

Длительное использование -адреноблокаторов при ХСН препятствовало глубокому изменению исследуемых биохимических показателей. В большей степени препараты способствовали нормализации показателей симпатоадреналовой и кортико-адреналовой систем.

В крови и миокарде животных с ХСН при действии _адреноблокаторов по сравнению с контролем достоверно снижалось содержание АД на 28.3-34.6% и 32.8-50.1% соответственно (рис. 13, 14). Концентрация НА снижалась в крови и повышалась в сердце на 15.6-80.3%. Уровень ДА под воздействием -адреноблокаторов повышался и в крови на 21.3-54.9%, и в миокарде на 6.1-57.6%. Исключение составил лишь пиндолол: на фоне его введения содержание гормонов в крови достоверно не отличалось от такового у контрольной группы животных с ХСН.

Положительные сдвиги в обмене КА, наблюдаемые при введении препаратов дезадаптированным животным, способствовали нормализации показателей как «дофаминового» (кроме пиндолола), так и «адреналинового» коэффициентов.

Рис. 13. Динамика уровня моноаминов в плазме крови у крыс с ХСН при длительном воздействии в-адреноблокаторов (мкг/мл) * - p<0.05 - по сравнению с интактной группой, +- p<0.05 - по сравнению с контрольной группой с ХСН.

Рис. 14. Динамика уровня моноаминов в миокарде у крыс с ХСН при длительном воздействии в-адреноблокаторов (мкг/мг) * - p<0.05 - по сравнению с интактной группой, + - p<0.05 - по сравнению с контрольной группой с ХСН.

Учитывая важную роль симпатоадреналовой системы в патогенезе ХСН, можно предположить, что именно способность -адреноблокаторов к нормализации ее функциональной активности в условиях ХСН во многом определяет их адаптационные возможности. Т.о., при ХСН _адреноблокаторы различных классов действуют схоже: в крови они снижают количество вазоспазмирующих катехоламинов (АД и НА) и повышают концентрацию ДА, который через D₁, D₂_рецепторы оказывает вазодилатирующее действие, приводит к снижению постнагрузки и облегчению работы сердца, а возбуждая D₁-рецепторы сердца, приводит к положительному инотропному эффекту, не влияя на ЧСС и не повышая потребность сердца в кислороде (Сергеев и др., 1998, 1999; Fisher, Gottlieb, 1994).

Анализируя полученные данные, можно заключить, что нормализующая активность -адреноблокаторов в отношении обмена катехоламинов в условиях ХСН не зависит от их селективности по отношению к различным типам в-адренорецепторов. Однако, на активность используемых веществ влияет наличие ВСМА. Так, пиндолол, единственный из исследуемых _адреноблокаторов обладающий ВСМА, был и менее эффективным из них.

Все исследуемые -адреноблокаторы препятствовали нарастанию 11_ОКС в крови дезадаптированных крыс (рис. 15). Однако анализ этого влияния показал, что глюкокортикоидную активность крови значимо нормализовали лишь липофильный кардиоселективный бисопролол и вазодилатирующий небиволол. Метопролол, и атенолол способствовали снижению концентрации 11-ОКС крови у дезадаптированных крыс на 31.8-43.2% (p<0.05), однако она оставалась достоверно повышенной по отношению к интактной группе. При применении пропранолола и пиндолола имела место лишь тенденция к уменьшению концентрации 11-ОКС у крыс с экспериментальной ХСН.

Рис. 15. Динамика уровня 11-оксикортикостероидов в плазме крови у крыс с ХСН при длительном воздействии в-адреноблокаторов (мкг/мл) * - p<0.05 - по сравнению с интактной группой, +- p<0.05 - по сравнению с контрольной группой с ХСН.

Введение исследуемых -адреноблокаторов при экспериментальной ХСН приводило к положительным сдвигам липидного обмена (рис. 16): они способствовали снижению у них общего холестерина на 10.1-25.5% (достоверно небиволол, бисопролол и метопролол) преимущественно за счет холестерина ЛПНП, содержание которого уменьшалось на 26.7-40.6% (достоверно при введении небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола) и нормализации содержания ТГ. Коэффициент атерогенности плазмы уменьшался при введении всех исследуемых веществ, однако его нормализация происходила только при использовании небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола. На фоне введения пропранолола он оставался достоверно более высоким (на 45.0%), чем у интактных крыс.

Т.о., -адреноблокаторы играют важную роль в регуляции метаболизма липидов. Исследование показало, что при экспериментальной ХСН наиболее активным нормализующим действием в отношении липидного обмена обладали кардиоселективные -адреноблокаторы (небиволол, бисопролол, метопролол и атенолол): только их введение приводило к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности.

Формирование дезадаптации приводило у крыс к существенному дисбалансу между активностью свертывающей и противосвертывающей систем крови в пользу свертывающей на фоне снижения фибринолиза. Об этом свидетельствовало: во-первых, развитие дисфункции эндотелия и усиление адгезии тромбоцитов, и поэтому рост значения фактора Виллебранда в 1.4 раза; во-вторых, повышение уровня агрегации тромбоцитов: в 6.5 раз спонтанной, в 1.6 раза индуцированной коллагеном и в 4.8 раза индуцированной АДФ; в-третьих, увеличение в 1.5 раза значений протромбинового индекса и на 24.8% количества РФМК при одновременном снижении на 41.1% активности антитромбина-III и на 50.0% фибринолитической активности крови.

Рис. 17. Спонтанная агрегация тромбоцитов у крыс с ХСН при длительном воздействии в-адреноблокаторов (% светопропускания) * - р<0.05 по сравнению с интактной группой; ⁺- р<0.05 по сравнению с контрольной группой c ХСН.

Заключение И ВЫВОДы

Проведенное комплексное исследование по изучению роли _адренореактивных структур на функционирование систем кровообращения и крови у животных, находящихся в различных состояниях: наркоз, стресс, ХСН, показало, что их влияние зависит как от исходного состояния организма, так и от степени активности самих -адренорецепторов. Так, при однократном подавлении активности -адренореактивных структур у наркотизированных и бодрствующих стрессированных животных наибольшее влияние на ВСР оказали липофильные высокоселективные ₁-адреноблокаторы метопролол и бисопролол и липофильный неселективный ₁-, ₂-адреноблокатор пропранолол, причем суммарная степень воздействия их на сердечный ритм стрессированных животных была гораздо выше, чем на ВСР наркотизированных крыс. Однократная активация -адренореактивных структур добутамином у наркотизированных крыс практически не повлияла на сердечный ритм, а их активация у стрессированных животных привела к небольшому увеличению тонуса симпатического отдела АНС, а также к увеличению СОК. Блокада же -адренореактивных структур у интактных крыс не вызвала сколь-нибудь значимых изменений в показателях СОК и МОК.

Разработанная нами модель дезадаптации - экспериментальная ХСН - по данным исследования ВСР вызывала у животных некоторое увеличение тонуса парасимпатического отдела АНС, суммарной степени воздействия на сердечный ритм и снижение СОК и МОК. Длительное применение блокаторов _адренорецепторов на животных с ХСН привело к тому, что наибольшее воздействие на ВСР оказывали неселективный пиндолол с ВСМА и среднеселективный водорастворимый атенолол, они повышали тонус парасимпатического отдела АНС по сравнению с контрольными животными с ХСН. Напротив, высокоселективные метопролол, бисопролол и особенно небиволол с вазодилатирующей активностью практически привели к ВСР к таковому у интактных крыс и нормализовали СОК и МОК.

В исследованиях ВСР у стрессированных интактных животных и крыс с ХСН было обнаружено, что данные временного, геометрического анализов и корреляционной ритмографии не совпадают с данными спектрального анализа, как при активации, так и ингибировании -адренорецепторов. Наряду с изменением мощности высокочастотного диапазона HF еще в большей степени однонаправлено изменялась мощность низкочастотного диапазона LF. Следовательно, в мощности LF нашли свое отражение и другие нервные (возможно, активация корково-подкорковых структур) и/или гуморальные механизмы (по-видимому, серотонин-, гистамин-, и холинергические).

Длительное уменьшение активности -адренорецепторов у интактных животных привело к достоверному снижению в крови уровня АД и НА. Одновременно изменения были выявлены и в липидном спектре плазмы крови, выразившиеся в том, что блокада ₁- и ₂-адренорецепторов вызывала повышение степени атерогенности плазмы, а блокада только ₁-адренорецепторов - наоборот, ее снижение.

Использование -адреноблокаторов на фоне длительной дезадаптации препятствовало глубокому изменению исследуемых показателей гормонально-медиаторного баланса, липидного обмена и гемостаза. Так, наиболее активно препараты способствовали нормализации показателей симпатоадреналовой и кортико-адреналовой систем. Нормализующая активность _адреноблокаторов в отношении обмена катехоламинов в условиях длительной дезадаптации системы кровообращения не зависела от их селективности по отношению к различным типам в-адренорецепторов. Однако, на активность препаратов влияла ВСМА. Так, пиндолол - единственный из исследуемых веществ обладающий ВСМА, был и менее эффективным из них.

Все исследуемые -адреноблокаторы препятствовали нарастанию 11_ОКС в крови дезадаптированных крыс. Тем не менее, глюкокортикоидную активность крови значимо нормализовали лишь липофильный высокоселективный бисопролол и вазодилатирующий небиволол. Под воздействием изучаемых веществ уровень ГТ в крови и сердце в целом изменялся незначительно, но происходило снижение содержания СТ крови в среднем в 1.5 раза.

Полученные данные указывают на то, что -адреноблокаторы обладают способностью к регуляции обмена биогенных аминов в головном мозге. Суть изменений заключается в снижении содержания возбуждающих агентов (ДА, НА, ГТ) и повышении значимости тормозных (СТ).

Длительная дезадаптация системы кровообращения приводила у крыс к нарушению липидного обмена, сопровождалась повышением степени атерогенности плазмы. Введение -адреноблокаторов способствовало снижению общего ХС, преимущественно за счет ХС ЛПНП, и нормализации содержания ТГ, уменьшался и коэффициент атерогенности плазмы, и даже нормализовался при использовании селективных ₁-адренорецепторов: небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола.

Развитие ХСН приводило у крыс к существенному дисбалансу между активностью свертывающей и противосвертывающей систем крови в пользу свертывающей на фоне снижения фибринолиза. Использование блокаторов _адренорецепторов способствовало гармонизации активностей показателей адгезии и агрегации тромбоцитов, свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической систем крови, причем агрегацию и адгезию тромбоцитов в большей степени тормозила высокоселективная инактивация ₁_адренорецепторов.

Положительные изменения в системах кровообращения и крови привели к тому, что снизилась смертность животных в 1.5-3.0 раза под воздействием всех -адреноблокаторов, кроме пиндолола, обладающего ВСМА. Таким образом, анализ данных показал, что наиболее выраженным нормализующим действие на организм в условиях дезадаптации обладают селективные в₁_адреноблокаторы: небиволол, бисопролол, затем метопролол и атенолол.

Выводы

1. Предложенная модель дезадаптации - экспериментальная хроническая сердечная недостаточность, развитие которой происходит за счет дозированного введения силиконового масла в плевральные полости животного, показывает возможность получения сердечной недостаточности различной степени тяжести. Состоятельность модели была подтверждена в физиологических и морфологических исследованиях.

2. Длительная инактивация как совместная ₁- и ₂-адренорецепторов (пропранололом), так и отдельно ₁-адренореактивных структур (атенололом, метопрололом, бисопрололом и небивололом) у дезадаптированных животных увеличивают их выживаемость и продолжительность жизни; применение ₁-, ₂-адреноблокатора с ВСМА пиндолола достоверно на них не влияет.

3. Кратковременное снижение активности -адренореактивных структур у наркотизированных интактных животных приводит к согласованному изменению показателей временного, геометрического и спектрального анализов вариабельности сердечного ритма, свидетельствующих о преобладании у них тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы. Значительное воздействие на сердечный ритм оказывает как высокоселективная блокада ₁-адренорецепторов (метопрололом и бисопрололом), так и неселективная ₁- и ₂-адренорецепторов (пропранололом). Активация ₁_адренореактивных структур добутамином практически не влияет на вариабельность сердечного ритма.

4. У интактных крыс, находящихся в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса, изменение всех изученных показателей вариабельности сердечного ритма указывает на увеличение тонуса симпатического отдела автономной нервной системы. Кратковременное снижение активности -адренореактивных структур у этих животных путем их блокады по данным временного и геометрического анализов приводит к перераспределению тонуса в пользу парасимпатического отдела автономной нервной системы, однако, вызывает не только увеличение мощности волн высокочастотного диапазона HF спектрального анализа, но и еще большее повышение мощности волн низкочастотного диапазона LF, а также индекса LF/HF. На эти показатели влияет активность как ₁- так и ₂-адренореактивных структур. У стрессированных животных суммарная степень воздействия на сердечный ритм намного выше. Напротив, активация ₁-адренорецепторов добутамином увеличивает активность симпатического отдела автономной нервной системы. Длительная дезадаптация животных, вызванная хронической сердечной недостаточностью, приводит снижению тонуса симпатического и повышению тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы.

5. Продолжительное подавление активности -адренореактивных структур у дезадаптированных животных по данным анализа вариабельности сердечного ритма показывает, что больше повышают тонус парасимпатического отдела автономной нервной системы совместная блокада ₁- и ₂_адренорецепторов пиндололом с внутренней симпатомиметической активностью и среднеселективная блокада ₁-адренорецепторов водорастворимым атенололом. Высокоизбирательное снижение активности ₁-адренорецепторов бисопрололом, метопрололом и небивололом с вазодилатирующей активностью, напротив, меньше всего изменяет сердечный ритм, и часть показателей вариабельности сердечного ритма возвращаются к таковым у интактных животных. Т.о., высокоселективная блокада оказывает нормализующее воздействие на функционирование сердечно-сосудистой системы.

6. Кратковременная активация -адренорецепторов добутамином у интактных стрессированных животных приводит к увеличению только систолического объема крови. Подавление же активности -адренореактивных структур у таких животных практически не изменяет систолический и минутный объемы крови. В результате развития дезадаптации у крыс происходит уменьшение систолического и минутного объемов крови. Длительное выключение активности ₁-адренорецепторов высокоселективными метопрололом, бисопрололом и небивололом с вазодилатирующей активностью практически приводит к возвращению этих гемодинамических показателей к нормальным значениям.

7. Продолжительная инактивация -адренореактивных структур у интактных животных, независимо от избирательности воздействия, не оказывает существенного влияния на изучаемые биохимические показатели. У крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью блокада в_адренорецепторов препятствует формированию гормонально-медиаторного дисбаланса (прежде всего со стороны кортико-симпато-адреналовой системы) и уменьшает степень гипертрофии миокарда. В этом случае способность к нормализации изучаемых показателей в первую очередь зависит от избирательности воздействия на -адренорецепторы (высокоселективные ₁_адреноблокаторы действуют более эффективно) и наличия у -адреноблокаторов вазодилатирующей активности.

8. Активность -адренореактивных структур оказывает влияние на липидный обмен только при дезадаптации. На фоне исходной дизлипидемии при хронической сердечной недостаточности наиболее активное нормализующее действие оказывает длительное избирательное подавление активности ₁-адренорецепторов: только введение селективных небиволола, бисопролола, метопролола и атенолола приводит к одновременному снижению содержания общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и коэффициента атерогенности плазмы.

9. Тоническая активность -адренореактивных структур влияет на гемостаз. При дезадаптации происходят неблагоприятные сдвиги в показателях гемостаза. При продолжительной блокаде как совместно ₁- и ₂_адренорецепторов, так и избирательно ₁-адренорецепторов, повышается активность антитромбина-III, фибринолитическая активность крови, уменьшается значение протромбинового индекса (но не пропранололом) и снижается уровень спонтанной агрегации тромбоцитов (небивололом, бисопрололом и атенололом).

10. На функционирование систем кровообращения и крови у животных, находящихся в различных состояниях, оказывают влияние в разной степени активность как ₁-, так и ₂-адренореактивных структур. Но при дезадаптации, вызванной хронической сердечной недостаточностью, снижение активности ₁-адренорецепторов в большей степени способствует нормализации функций организма, чем совместная блокада ₁- и ₂_адренорецепторов. Т.о., адаптационные возможности в-адреноблокаторов зависят от избирательности их действия, длительности применения, физико-химических свойств и дополнительных свойств (ВСМА, вазодилатация) этих веществ.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых журналах

1. Федоров В.Н., Сальников Е.В., Сидоров А.В., Богатушин А.В., Фатеев М.М. Влияние фармакодинамических и фармакокинетических особенностей ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и в_адреноблокаторов на выживаемость крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 141, № 1. - М., 2006. - С. 45-48 (авторских - 20%).

2. Федоров В.Н., Ноздрачев А.Д., Сальников Е.В., Сидоров А.В., Яльцев А.В., Фатеев М.М. Динамическая модель тотальной хронической сердечной недостаточности у крыс. [Текст]. // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер.3. Вып.2. - Санкт-Петербург, 2006. - С. 103-107 (авторских - 16,7%).

3. Сальников Е.В., Фатеев М.М., Сидоров А.В., Федоров В.Н., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у бодрствующих и наркотизированных крыс при воздействии -адреноблокаторов. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 144, № 10. - М., 2007. - С. 372-375 (авторских - 20%).

4. Сальников Е.В., Сидоров А.В., Ноздрачев А.Д., Фатеев М.М. Вариабельность сердечного ритма у крыс, находящихся в различных состояниях. [Текст]. // Вестник Санкт-Петербургского государственного университета. Сер. 3. Вып. 4. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 137-142 (авторских -25%).

5. Сальников Е.В. Вариабельность сердечного ритма у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью, длительно получавших бета-адреноблокаторы. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - Том 147 - № 2. - М., 2009. - С.139-143 (авторских - 100%).

6. Сидоров А.В., Федоров В.Н., Сальников Е.В., Фатеев М.М. Изменение липидного спектра у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 148, № 7. - М., 2009. - С. 23-26 (авторских - 25%).

7. Федоров В.Н., Фатеев М.М., Сальников Е.В., Сидоров А.В. Нейрогуморальные механизмы адаптации сердца крыс к перегрузке. [Текст]. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. Т. 45, № 4. - М., 2009. - С. 398-402 (авторских - 25%).

8. Сальников Е.В., Фатеев М.М., Федоров В.Н., Сидоров А.В. Влияние кардиоселективности и внутренней симпатомиметической активности в реализации эффектов бета-адреноблокаторов на вариабельность сердечного ритма бодрствующих и наркотизированных крыс. [Текст]. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. № 2 (30). - Волгоград, 2009. - С.52-55 (авторских - 25%).

9. Румянцева Т.А., Фатеев М.М., Федоров В.Н., Сальников Е.В., Сидоров А.В. Морфологические доказательства наличия хронической сердечной недостаточности, индуцированной у крыс методом дробного дозированного олеоторакса. [Текст]. // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. № 5. - Нижний Новгород, 2009. - С.123-127 (авторских - 20%).

Статьи в сборниках материалов конференций и тезисы докладов

1. Фёдоров В.Н., Милакова Н.Е., Сальников Е.В., Осипова Н.Н., Богатушин А.В., Смирнов А.В., Стовичек В.Г., Смирнов Н.А., Захарова М.Н., Фатеев М.М. Метопролол и эналаприл в терапии экспериментальной сердечной недостаточности. [Текст]. // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 18-22 апреля 2005 г., Москва. Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека». - М., 2005. - С. 808-809 (авторских - 10%).

2. Фатеев М.М., Сидоров А.В., Сальников Е.В., Богатушин А.В., Григорьева М.В. Влияние анаприлина на вариабельность сердечного ритма у крыс при хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов, 16-18 июня 2005 г., Москва / Анналы аритмологии. - 2005, №2. - М., 2005. - С. 130 (авторских - 20%).

3. Сальников Е.В., Сидоров А.В., Григорьева М.В., Богатушин А.В., Фатеев М.М. Влияние небиволола на показатели вариабельности сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Материалы Международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции», 21-23 августа 2005 г. - Ярославль, 2005. - С.239 (авторских - 20%).

4. Сальников Е.В., Фёдоров В.Н., Сидоров А.В., Богатушин А.В., Яльцев А.В. Выживаемость крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью при лечении ингибиторами АПФ и бета-блокаторами разных классов. [Текст]. // Научные Труды I съезда физиологов СНГ, 19-23 сентября 2005., Сочи, Дагомыс. Т.2. - М., 2005. - С.72 (авторских - 20%).

5. Сальников Е.В., Фатеев М.М., Григорьева М.В., Сидоров А.В. Сравнительный анализ показателей вариабельности сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью при лечении бета-адреноблокаторами различных групп. [Текст]. // Тезисы докладов IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. «Механизмы функционирования висцеральных систем», Санкт-Петербург, 4-6 октября 2005 г. - Санкт-Петербург, 2005. - С. 215-216 (авторских - 25%).

6. Сидоров А.В., Сальников Е.В., Богатушин А.В., Фёдоров В.Н., Смирнов А.В. Влияние бета-блокаторов различных классов на активность симпатико-кортико-адреналовой системы у крыс с экспериментальной хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке», 8-10 декабря 2005 г. - М., 2005. - С.434-435 (авторских - 20%).

7. Сидоров А.В., Сальников Е.В., Богатушин А.В., Григорьева М.В. Способ моделирования хронической сердечной недостаточности у крыс методом дробного дозированного олеоторакса. [Текст]. // В сборнике «Актуальные проблемы хирургии и клинической анатомии». - Ярославль, 2005. - С.216_218 (авторских - 25%).

8. Сальников Е.В., Сидоров А.В., Богатушин А.В., Григорьева М.В., Фатеев М.М. Влияние целипролола на вариабельность сердечного ритма у крыс с хронической сердечной недостаточностью. [Текст]. // Тезисы докладов VII Международного славянского Конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. IX Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. VII Всероссийского симпозиума «Диагностика и лечение аритмий у детей». V Международного симпозиума «Электроника в медицине. Мониторинг, диагностика, терапия». 9 - 11 февраля 2006 года, Санкт-Петербург / Вестник аритмологии. Приложение А. - Санкт-Петербург, 2006. - С. 185 (авторских - 20%).

9. Федоров В.Н., Сальников Е.В., Богатушин А.В., Сидоров А.В., Смирнов А.В., Стовичек Е.П., Федорова Т.Б., Смирнов Н.А., Фатеев М.М., Журавлева Т.Б. Сравнительное влияние гидрофильных и липофильных ингибиторов АПФ и в-адреноблокаторов на липидный обмен при хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 3-7 апреля 2006 г., Москва. Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека» - М., 2006. - С. 312 (авторских - 10%).

10. Fedorov V.N., Salnikov E.V., Bogatushin A.V. Life-long introduction of beta-adrenoblockers and ACE-inhibitors in rats with chronic heart failure. Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice. [Text]. // Materials of the 2_nd Russian-Chinese international scientific conferences on pharmacology. - Perm, 2006. - P. 147-148 (авторских -33,3%).

11. Сальников Е.В., Григорьева М.В., Сидоров А.В., Фатеев М.М. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма у крыс в норме, при хронической сердечной недостаточности и при действии бета-адреноблокаторов. [Текст]. // Тезисы докладов ХХ съезда Физиологического общества имени И.П.Павлова. Москва, 4-8 июня 2007 г. - М.: Издательский дом «Русский врач», 2007. - С. 278-279 (авторских - 25%).

12. Сальников Е.В., Фёдоров В.Н., Богатушин А.В. Роль бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ в терапии экспериментальной хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Фармакология - практическому здравоохранению: Материалы III съезда фармакологов России (23-27 сентября 2007 г., Санкт-Петербург). / Психофармакология, биология, наркология 2007. Т.7, спец. выпуск (сентябрь) Ч.2 (М-Я). - Санкт-Петербург, 2007. - С.1839 (авторских - 33,3%).

13. Фёдоров В.Н., Сальников Е.В., Стовичек В.Г., Стовичек Е.П. Селективные, неселективные и вазодилатирующие бета-блокаторы в терапии хронической сердечной недостаточности. [Текст]. //Тезисы докладов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 14_18 апреля 2008 г., - М., 2008. - С.717 (авторских - 25%).

14. Сальников Е.В., Сидоров А.В., Фатеев М.М., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у крыс при дезадаптации и при длительном воздействии -адреноблокаторов. [Текст]. // Тезисы докладов VI Всероссийской конф. с международным участием, посвященной 50-летию открытия А.М. Уголевым мембранного пищеварения: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 30 сентября - 2 октября 2008 г. - Санкт-Петербург, 2008. - С.181 (авторских - 25%).

15. Фатеев М.М., Сальников Е.В., Сидоров А.В., Григорьева М.В. Вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих стрессированных крыс при воздействии пиндолола и бисопролола. [Текст]. // Материалы II Междунар. научной конференции: «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины». Ростов-на-Дону, 8-10 октября 2008 г. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 41-42 (авторских - 25%).

16. Фатеев М.М., Сальников Е.В., Сидоров А.В., Григорьева М.В. Воздействие метопролола и небиволола на вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих иммобилизированных крыс [Текст].// Научные труды II съезда физиологов СНГ. Кишинэу, Молдова, 29-31 октября 2008 г. - М.-Кишинэу, Издательство Медицина - Здоровье, 2008. - С.122 (авторских - 25%).

17. Сальников Е.В., Сидоров А.В., Фатеев М.М. Изменения систолического и минутного объемов крови под действием -адреноблокаторов у интактных крыс и при хронической сердечной недостаточности. [Текст]. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 29 сентября - 2 октября 2009 г. - Санкт-Петербург, 2009. - С.383 (авторских - 33,3%).

18. Сальников Е.В., Сидоров А.В., Федоров В.Н., Фатеев М.М., Богатушин А.В. Влияние -адреноблокаторов на гемостазиологические показатели крови у крыс [Текст]. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 29 сентября - 2 октября 2009 г. - Санкт-Петербург, 2009. - С.384 (авторских - 20%).

19. Фатеев М.М., Сальников Е.В., Григорьева М.В. Влияние -адреномиметика добутамина на вариабельность сердечного ритма у наркотизированных и бодрствующих иммобилизированных крыс [Текст]. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И.П. Павлова: «Механизмы функционирования висцеральных систем». Санкт-Петербург, 29 сентября - 2 октября 2009 г. - Санкт-Петербург, 2009. - С.427-428 (авторских - 33,3%).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

11-ОКС11-оксикортикостероиды

АГартериальная гипертензия

АДадреналин

АНСавтономная нервная система

АПФангиотензин-превращающий фермент

АТ IIангиотензин II

ВСМАвнутренняя симпатомиметическая активность

ВСРвариабельность сердечного ритма

ГТгистамин

ДАдофамин

ИБСишемическая болезнь сердца

К_акоэффициент атерогенности

КАкатехоламины

КБПкора больших полушарий

ЛПВПлипопротеиды высокой плотности

ЛПНПлипопротеиды низкой плотности

ЛПОНПлипопротеиды очень низкой плотности

МАОмоноаминоксидаза

МОКминутный объем крови

НАнорадреналин

ОПССобщее периферическое сопротивление сосудов

ПОЛперекисное окисление липидов

РААСренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФМКрастворимые фибрин-мономеров комплексы