Ростові фактори та їх клінічне застосування

Недавно було описано властивості ще одного фактора росту - інтерлейкіну-1(IL-1). Перша частина досліджень показала побічні ефекти, що виникають під час його застосування: підвищення температури, відчуття холоду, головна біль, гіпертонія, тошнота, блювання, біль у м'язах та суглобах. Можливо його потрібно використовувати в комбінації з GM-CSF або у IL-2/LAK комбінації. Інші можливості включають використання антагоністів до IL-1 рецепторів, що в дослідах на тваринах продемонструвало захист від інфекцій та зниження проліферації мієлоїдних лейкемічних клітин in vitro [12].

Інтерлейкін-3 (IL-3, Multi-CSF, CSF-2a, CSF-2b, hematopoetin 2) є мультипотенційним ростовим фактором, чиї властивості частково співпадають із GM-CSF, хоча IL-3 краще діє на менш зрілі клітини-попередники. Доклінічні дослідження на тваринах показали, що IL-3 у комбінації з GM-CSF, може підвищувати рівень СКПК у периферійній крові та покращувати приживлення кісткового мозку після трансплантації. Alter відкрив, що застосування IL-3 in vivo прискорює відновлення ПCК і збільшує розмір та кількість колоній стовбурових клітин кісткового мозку. IL-3 використовували у комбінації з GM-CSF [5]. У частині другій досліджень Dunbar призначав спочатку GM-CSF, а потім IL-3, з перервою у 8 тижнів пацієнтам із мієлодисплазією. Було помічено, що IL-3 мав схожу з GM-CSF активність щодо термінів збільшення рівня нейтрофілів і не мав впливу на зниження кількості тромбоцитів (на відміну від GM-CSF). Ті ж учені використовували IL-3 для покращення стану пацієнтів із іншою формою анемії в одночасній комбінації з GM-CSF. Обидва фактори покращували еритропоез, хоча IL-3 відводилася головніша роль. Токсичність IL-3 зумовлювала виникнення у пацієнтів нудоти, втоми, що не зникали при зниженні дози препарату. Було порівняно ефект застосування комбінації IL-3 та GM-CSF та застосування чистого IL-3 у пацієнтів із різноманітними пухлинами. Комбінація була ефективнішою щодо стимуляції гемопоезу і дозволяла вкоротити тривалість лікування завдяки позитивному впливу IL-3 на тромбопоез [15].

При лікуванні хворих із мієлодиспластним синдромом та апластичною анемією відзначалась різноманітність отриманих результатів. У багатьох пацієнтів було досягнуто підвищення рівня лейкоцитів та тромбоцитів. Токсичність була незначною, загальний рівень гістаміну в крові не піднявся [цит. по 10].

IL-3 використовувався для лікування пацієнтів із мієлодиспластним синдромом і призводив до підвищення утворення клітин крові всіх ліній, хоча вплив на еритропоез був дещо нижчий. Двоє з чотирьох хворих із важкою формою тромбоцитопенії покращило свій стан до рівня, коли вже можна відміняти переливання тромбоцитарної маси. Побічні ефекти були мінімальними [8].

Іншим можливим простором для застосування IL-3 могло б бути відновлення кісткового мозку після хіміотерапії, хоча зараз немає достатньо інформації стосовно цього. Існує думка, що IL-3 може стимулювати клональний ріст злоякісних новоутворень, таких як рак легень [8].

Інтерлейкін-4 (IL-4) вже пройшов кілька стадій досліджень. Є цікаві доклінічні дані, які свідчать про те, що він має антиракові властивості або відіграє роль у довготривалій антипухлинній резистентності. Було показано роль рекомбінантного IL-4 людини у вигляді позитивного впливу на перебіг захворювання у пацієнтів із резистентною формою хвороби Ходжкіна після провалу високодозової хіміотерапії та аутотрансплантації кісткового мозку. Переважаючими побічними ефектами було виникнення гарячки, головні болі, затримка рідини в організмі та підвищення рівня лужної фосфатази. Розробляється метод застосування комбінації IL-4 та IL-2 з використанням TIL. Експерименти іn vivo з використанням лімфоцитів пацієнтів, які отримали IL-2, показали, що IL-4 може підсилювати індуковану IL-2 або антитілами проліферацію лімфоцитів. З цього можна зробити висновок про можливу роль IL-4 у збільшенні проліферації TIL та продукції LAK ex vivo [8]. Іншим ситуаціями, при яких можливе застосування препарату є атопія, аутоімунні реакції та запальні процеси.

Інтерлейкін-6 (IL-6) є сильнодіючим цитокініном, що регулює гемопоез та імунні реакції організму. Спочатку він називався ₂-інтерферон, стимулюючий фактор-2 В-лімфоцитів і т.п. Вже проведено дослідження його властивостей in vitro, але клінічних досліджень іще не було. Викликає цікавість можливість його застосування при різноманітних новоутвореннях, таких як мієлома.

Фактор стовбурових клітин (SCF) є малоописаним ростовим фактором, дія якого спрямована на посилення проліферації ранніх попередників гемопоетичних клітин, особливо за присутності факторів росу, таких як IL-6, IL-3 і G-CSF [8].

Інтерлейкін-9 (IL-9) було виділено із лінії Т-клітин гризунів родини Muridae. Пізніше було встановлено, що ген, який його кодує, знаходиться у людини на 5-й хромосомі. IL-9 сприяє формуванню еритроїдних колоній. IL-9 людини було виділено з мегакаріобластних лейкемічних клітин. Він може пригнічувати розвиток деяких злоякісних новоутворень кровотворної тканини. Можливо, що після подальших досліджень ролі IL-9 в цих процесах, виникне можливість його застосування при трансплантаціях кісткового мозку та терапії раку [13].

Інтерлейкін-11 (IL-11) було виділено з кісткового мозку приматів. У комбінації з IL-6 він може підтримувати відновлення мегакаріоцитів після хіміотерапії та стримувати розвиток деяких пухлин [12].

Висновки

Список використаної літератури

1.Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж.// Молекулярная биология клетки: Пер. с англ.- М.: Мир, 1994.- с.176-186.

2.Волкова М.А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и его клиническое использование// Терапевтический архив.- 1998.- № 4. С.80-84.

3.Дэвид Г., Натан. Регуляция кроветворения// Гематология и трансфузиология.-1994.- 39, № 2.- С.56-60.

4.Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я.// Клеточные основы кроветворения: - М.: ”Медицина”,1977.

5.Alter R, Welniak LA, Jackson JD et al., In-vitro clonogenic monitoring of peripheral blood stem cell collection following interleukin-3 administration// Blood .- 1990.-76 (suupplement 1).- P. 129a.

6.Antman KS, Griffin JD, Elias A et al., Effect of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on chemotherapy-indused myelosuppression// New England Journal of Medicine.- 1988.- № 319.- P. 593-598.

7.Bennett CL, Greenberg P, Gulati SC, Advani R & Bonnem E. GM-CSF decreases duration of cytopenia and hospitalization, and in-hospital costs in patients with Hodgkin's disease treated with high-dose chemotherapy and autologous bone marrow transfusion (ABMT)// Blood.- 1990.-76 (supplement 1).- P. 132a.

8.Borden EC & Sondel PM. Lymphokines and cytokines as cancer treatment// Cancer.- 1990.- 65.- P. 800-814.

9.Crawford J, Ozer H, Stoller R et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia-indused by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer// New England Journal of Medicine.-1991.- № 325.- P. 164-170.

10.Davis I, Morstyn G. Clinical uses of growth factors// Bailliere's Clinical Haematology.- 1992.- 5, № 3.- P. 353-377.

11.De Witte T, Gratwohl A, Van Der Lely N et al. A multicentre double blind randomized trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in recipients of allogeneic T-cell depleted bone marrow// Blood .- 1990.-76 (supplement 1).- P. 139.

12.Dinarello CA. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism// Blood.- 1991.- 77.- P. 1627-1652.

13.Donahue RE, Wang EA, Stone DK et al. Stimulation of hematopoiesis in primates by continuous infusion of human GM-CSF// Nature.- 1986.- № 321.- P. 872-875.

14.Douer D, Sagi O, Shaced N, Witz IP & Ramot B. Response to recombinant murine GM-CSF in melphalan treated mice// Blood.- 1987.- 70 (supplement 1).- P. 133.

15.Dunbar CE, Smith D, Kimball J et al. Sequential treatment with recombinant human growth factors to compare activity of GM-CSF and IL3 in the treatment of primary myelodysplasia// Blood.- 1990.- 76 (supplement 1).- P. 141.

16.Dunbar CE, Smith D, Kimball J et al. Hematopoietic growth factor treatment of Diamond-Blackfan anemia// Blood.- 1990.- 76 (supplement 1).- P. 143.

17.Kawasaki ES, Ladner MB, Wang AM et al. Molecular cloning of a complementary DNA encoding human macrophage-specific colony-stimulating factor// Science.-1985.- 230.- P. 291-296.

18.Link H, Boogaerst M, Carella A et al. Recombinant human GM-CSF after autologous bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma: a randomized double blind multicenter trial in Europe// Blood.- 1990.- 76 (supplement 1).- P. 152.

19.Mayer P, Lam C, Obenaus H et al. Recombinant human GM-CSF induses leukocytosis and activates peripheral blood polymorphonuclear neutrophils in nonhuman primates// Blood.- 1987.- 70.- P. 206-213.

20.Miller CB, Platanias LC, Ratain MG et al. A phase I/II trial of erythropoietin in the treatment of chemotherapy-indused anemia// Blood.- 1990.-76 (supplement 1).- P. 156.

21.Ohno R, Tomonaga M, Kobayashi T et al. Effect of G-CSF after intensive induction therapy in relapsed of refractory acute leukemia// New England Journal of Medicine.- 1990.- 323.- P. 871-877.

22.Potter MN, Mott MG, Oakhill A. The successful tratment of a case of very severe aplastic anemia with GM-CSF and antilymphocyte globulin// British Journal of Haematology.- 1990.-75.- P. 618-619.

23.Shea TC, Mason JR, Storniolo Am et al. Beneficial effect from sequential harvesting and reinfusing of peripheral blood stem cells in conjunction with rHU GM-CSF and high dose carboplatin// Blood.- 1990.- 76 (supplement 1).-P. 165.

24. Welte K, Bonilla MA, Gillio AP et al. Recombinant human G-CSF: effects on hematopoiesis in normal and cyclophosphamide-treated primates// Journal of Experimental Medicine.-1987.-165.- P. 941-948.

25.Welte K, Zeidler C, Pietsch T et al. Correction of neutropenia in children with glycogenosis Ib by treatment with rhG-CSF// Blood.-76 (supplement 1).- P. 171.