Генетика и человек

Определение положения и функций генов предполагается осуществить с помощью специальных компьютерных программ. Эти программы будут анализировать структуру генов и, сравнивая ее с данными по геномам других организмов, предлагать варианты их возможных функций. По мнению компании Celera, работу можно считать завершенной, если гены определены практически полностью и точно известно, как расшифрованные фрагменты располагаются на молекуле ДНК, т.е. в каком порядке. Этому определению удовлетворяют результаты Celera, в то время как результаты консорциума не позволяют однозначно определить положение расшифрованных участков относительно друг друга.

Компания Celera предполагает после составления полной карты генома человека сделать эти данные доступными для других исследователей по подписке, при этом для университетов плата за пользование банком данных будет очень низкой, 5-15 тыс. долларов в год. Это составит серьезную конкуренцию базе данных Genbank, принадлежащей университетам.

Участники заседания комитета по науке резко критиковали такие компании, как Incyte Pharmaceuticals и Human Genome Sciences, которые каждую ночь копировали данные консорциума, доступные по Интернету, а затем подавали заявки на патентование всех генов, обнаруженных ими в этих последовательностях.

На вопрос, не могут ли данные о геноме человека быть использованы для создания биологического оружия нового типа, например, опасного только для некоторых популяций, д-р Вентер ответил, что гораздо большую опасность представляют данные по геномам болезнетворных бактерий и вирусов. На вопрос одного из конгрессменов, не станет ли теперь реальностью целенаправленное изменение человеческой расы, д-р Вентер ответил, что для полного определения функций всех генов может потребоваться около ста лет, а до тех пор о направленных изменениях в геноме говорить не приходится.

Напомним, что в декабре 1999 г. исследователи Великобритании и Японии объявили об установлении структуры 22-й хромосомы. Это была первая декодированная хромосома человека. Она содержит 33 млн. пар оснований, и в ее структуре остались нерасшифрованными 11 участков (около 3% длины ДНК). Для этой хромосомы определены функции примерно половины генов.

Установлено, например, что с дефектами этой хромосомы связано 27 различных заболеваний, среди которых такие, как шизофрения, миелоидная лейкемия и трисомия 22 - вторая по значению причина выкидышей у беременных.

В то время британские ученые резко критиковали методы секвенирования, используемые компанией Celera, считая, что они потребуют слишком длительного времени для расшифровки последовательностей и определения взаимного расположения их фрагментов. Тогда на основе известного объема декодированного материала делались прогнозы, что следующими будут картированы 7-, 20- и 21-й хромосомы.

Через неделю после объявления о завершении расшифровки нуклеотидных последовательностей в геноме человека, состоялось собрание Американской ассоциации за прогресс в науке, на которой министр по энергетике США Билл Ричардсон объявил, что ученые Объединенного института генома определили структуры 5-, 16- и 19-й хромосом человека.

Эти хромосомы содержат примерно 300 млн. пар оснований, что составляет 10-15 тыс. генов, или около 11% генетического материала человека. Пока удалось картировать 90% ДНК этих хромосом - остались не поддающиеся дешифровке участки, содержащие незначительное число генов.

На картах хромосом обнаружены генетические дефекты, которые могут приводить к некоторым заболеваниям почек, раку простаты и прямой кишки, лейкемии, гипертонии, диабету и атеросклерозу.

По словам Ричардсона, ближе к лету информация о структуре хромосом будет доступна всем исследователям бесплатно.

4. Генетика и проблема рака

Достижения генетики и молекулярной биологии последних десятилетий оказали огромное влияние на понимание природы инициализации и прогрессии злокачественных образовании. Окончательно установлено, что рак представляет собой гетерогенную группу заболеваний, каждое из которых вызывается комплексом генетических нарушений, определяющих свойство неконтролируемого роста и способность к метастазированию. Эти современные знания открыли принципиально новые возможности в диагностике и лечении злокачественных новообразований.

Влияние конкретных генетических нарушений, лежащих в основе опухолевого роста, позволило обнаружить специфические молекулярные маркеры и разработать на их основе тесты ранней диагностики опухолей.

Известно, что неопластические трансформация клеток происходит в результате накопления наследуемых (герминативных) и приобретенных (соматических) мутаций в протоонкогенах или генах-супрессорах. Именно эти генетические нарушения с первую очередь могут быть использованы для обнаружения злокачественных клеток в клиническом материале.

Наиболее подходящим субстратом молекулярной диагностики является ДНК, т.к. она длительно сохраняется в образцах тканей и может быть легко размножена с помощью т.н. полимеразной цепной реакции (ПЦР). Это позволяет осуществлять диагностику даже при наличии минимального количества исследуемого материала.

Помимо определения мутаций в онкогенах и генах-супрессорах в диагностических целях используют изменения, выявляемые в повторяющихся последовательностях ДНК, т.н. микро сателлитах.

При сравнении парных образцов опухоли и нормальных тканей может быть выявлено выпадение одного из аллелей в опухоли (потеря гетерозиготности (ПГ), что отражает наличие хромосомных делеций, лежащих в основе инактивации генов-супрессоров.

Микросателлитная нестабильность (МН) особенно характерна для наследуемой формы неполипозного рака толстой кишки. Она, однако, обнаруживается при многих других видах опухолей и проявляется как в инактивации генов-супрессоров, так и в делециях анонимных некодирующих последовательностей ДНК.

В целом, обнаружение клинических образцах ПГ и/или МН указывает на присутствие клеток, несущих искаженную информацию, свойственную опухолевому росту. Мутации в онкогенах и генах-супрессорах обнаруживаются также при использовании в качестве исходного материала клеточной РНК, которую превращают в реакцию обратной транскрипции в комплиментарную (С)-ДНК и амплифицируют с помощью ПЦР. Данный метод (RT-ПЦР) широко применяют для выявления экспрессии генов в различных тканях.

Известно, что нормальные и опухолевые клетки различаются по экспрессии многих сотен генов, поэтому разработаны современные методы серийного анализа экспрессии, основанные на технологии микрочипов и позволяющие оценивать сотни и даже тысячи генов одновременно.

Одним из новых перспективных молекулярных маркеров опухоли является телоизомераза, рибонуклеопротеиновый фермент, наращивающий нуклеотидные последовательности на концах хромосом (теломерах) активность данного фермента постоянно присутствует в более чем 90% опухолей и практически не обнаруживается в нормальных тканях. Несмотря на несомненную перспективность и высокую точность методов молекулярной диагностики, вопрос об их специфичности и чувствительности сохраняет свою актуальность. Это связано с тем, что опухоли всегда состоят из смеси нормальных и злокачественных клеток, поэтому выделяемая из них ДНК также гетерогенна, что необходимо учитывать при решении вопроса о применимости молекулярных тестов.

Тем не менее, методики, базирующиеся на ПЦР, технологически исключительно чувствительны и способны обнаруживать специфические генетические нарушения задолго до формирования морфологически определяемой опухоли.

В настоящее время сформировалось несколько направлений использования молекулярных тестов в онкологии.

1) Раннее выявление опухолей наиболее часто основывается на определении мутаций ras и p53, обнаружение которых позволяет в некоторых случаях судить о стадии опухолевого процесса. Информативным ранним маркером рака толстой кишки служат мутации гена АРС, обнаруживаемые более чем в 70% аденом. Микросателлитные маркеры высоко эффективны в ранней диагностике рака мочевого пузыря и простаты. Широкий спектр опухолей может быть диагностирован с использованием протоколов активности телоизомеразы.

2) Метастазирование и распространенность опухоли также могут оцениваться с применением молекулярных тестов. Наиболее часто для этих целей используют RT-PCR метод выявления изменений экспрессии генов в опухолевых клетках.

3) Анализ цитологических и гистологических препаратов с помощью молекулярных тестов находит все более широкое применение. Примером может служить определение HPV вирусов при раке шейки матки, а также применение молекулярных тестов для выявления мутаций онкогенов непосредственно на гистологических срезах.

4) Промежуточные биомаркеры служат для выявления клональных и генетических изменений, позволяющих предсказать появление опухолей. Эти маркеры успешно используются для оценки эффективности онкопротекторов на популяционном уровне.

5) Генетическое тестирование онкологического риска стало возможным в связи с открытием генов предрасположенности к онкологическим заболеваниям, что оказалось особенно актуальным для оценки риска среди членов так зазываемых "высоко раковых" семей.

ДНК-тестирование успешно применяется при различных наследуемых опухолях: ретинобластоме, полипозе кишечника, множественных эндокринных опухолях второго типа (MEN2) вслед за клонированием генов предрасположенности к раку молочной железы и яичников (BRCA I BRCA 2) развернулось широкое обследование групп риска семейного рака данных локализаций.

Одна из существенных проблем, возникающих при диагностике семейной предрасположенности к РМЖ, касается социальных и психологических последствий выявления у пациентов данных мутаций.

Однако при правильной организации генетического консультирования и соблюдения этических норм и принципа конфиденциальности применения молекулярных тестов в группах риска, безусловно, полезно и необходимо.

В заключение следует подчеркнуть, что внедрение современных методов молекулярной диагностики в широкую онкологическую практику неизбежно потребует серьезного технического перевооружения существующих клинических лабораторий, а также специально подготовленного персонала. Сами методы диагностики при этом должны пройти масштабные клинические испытания с учетом принципов рандомизации.

Заключение

Едва ли найдутся люди, которым совершенно безразлична судьба их собственных детей. Забота о ближайших потомках должна начинаться не после их появления на свет, а задолго до этого момента, еще во время планирования семьи. По статистическим данным, из каждых 200 младенцев один появляется на свет с хромосомными аномалиями, некоторые из которых в состоянии исковеркать всю его будущую жизнь. Более того, практически у каждого взрослого человека во всех клетках тела, включая половые, существуют несколько измененных генов, мутации в которых негативно влияют на их работу. Как скажутся такие гены на умственных способностях и на внешнем облике ребенка, если он получит другие дефектные гены от второго родителя? В США свыше 20 млн. человек, то есть почти каждый десятый, уже страдают от унаследованных расстройств здоровья, которые в разных условиях и по-разному могут проявляться в течение всей жизни. В других странах, независимо от экономического статуса, положение наверняка не лучше.

Единственное, что мы можем сделать, чтобы что-то противопоставить сложившейся ситуации - отдавать себе отчет в серьезности положения и предпринимать разумные усилия для того, чтобы на свет не появлялись дети с тяжелыми наследственными патологиями. Реальный шанс для этого существует, но для этого надо быть, прежде всего, хорошо информированным о возможности собственных генетических заболеваниях или мутантных генах, которые могут стать их причиной у потомства. Подобную информацию можно получить в центрах медико-генетичесого консультирования. При этом врач не в праве навязывать свою волю пациентам, он может и должен лишь информировать их о возможных опасностях и последствиях проявления генетически врожденных заболеваний у потомства. Любопытно, что первая в мире подобная консультативная служба была организованна именно в России, в Институте нервно-психиатрической профилактики еще в конце 20-х годов XX века талантливым биологом С.Н. Давиденковым. К сожалению, трагические последствия геноцида, который осуществляла гитлеровская Германия во время второй мировой войны, несколько затормозила развитие сети подобных консультаций, поскольку политика нацизма долгие годы бросала зловещую тень на любые попытки исправления наследственности человека.

На всем протяжении существования психогенетики как науки исследователи проявляли особый интерес к природе так называемых неадаптивных форм развития (дизонтогенеза). Спектр исследуемых фенотипов простирался от тяжелых, редко встречающихся расстройств: например, аутизм и детская шизофрения, до часто встречающихся типов поведения, незначительно отклоняющихся от нормы: например, специфическая неспособность к математике.

Современная статистика, собранная Всемирной Организацией Здоровья, свидетельствует о том, что каждый десятый ребенок, проживающий в развитых странах, подвержен риску девиантного модуса развития.

Результаты психогенетических исследований, проведенные разными методами, говорят о существовании первичной, «исходной», индивидуальности, задаваемой нашей наследственностью. Уникальность генотипа каждого человека, высокая индивидуализированность многих психологически значимых средовых факторов, ковариация и взаимодействие одного и другого - вот те силы, которые формируют бесконечное многообразие людей. Необходимо помнить, что психогенетические данные говорят о причинах именно различий между людьми, то есть о происхождении популяционной изменчивости (межиндивидуальной вариативности), и ее выводы не могут быть перенесены на оценки индивидуально- психологических особенностей конкретного человека.

Все это говорит о существенной роли генотипа в формировании самых разных компонентов и уровней в структуре человеческой индивидуальности.

«Генетические влияния в поведении так вездесущи и всепроникающи, что оправдано изменение в акцентах. Не спрашивай, что наследуемо, спрашивай, что не наследуется» - так пишут авторы знаменитой книги «Генетика поведения».

Список использованной литературы

1. А.П. Акифьев «Генетика и судьбы». М. 2001 г.

2. С.Ю. Афонькин «Секреты наследственности человека». С-Пб. 2002 г.

3. И.В. Равич-Щербо, Т.М. Марютина, Е.Л. Григоренко «Психогенетика». М. 1999 г.