Биохимия и патобиохимия иммунной системы животных

Гиперчувствительность (аллергия). Эта группа иммунопатологических состояний возникает при повышенном уровне иммунологической реактивности по отношению к определённым антигенам. Они могут быть обусловлены самыми различными факторами, например, наследственностью, влиянием окружающей среды, состоянием обмена веществ, способом введения и дозой антигена, интенсивностью образования антител. Первоначально аллергии делили на гиперчувствительность немедленного типа и гиперчувствительность замедленного типа. Первый тип характеризовался быстрым развитием реакции при повторном контакте с антигеном, пассивно переносился сывороткой и вызывался антигенами.

Второй тип реакций характеризовался сравнительно поздно развивающимися клиническими признаками и пассивно переносился лимфоцитами. В настоящее время предложена следующая классификация аллергических реакций. В соответствии с ней реакции гиперчувствительности делятся на реакции типа 1 (анафилактические), реакции типа 2 (цито - токсические), реакции типа 3 (связанные с образованием иммунных комплексов), реакции типа 4 (опосредованные клетками).

Анафилактическиереакции (типа I) обусловлены антителами класса Ig Е, связанными с тучными клетками и гранулоцитами. При взаимодействии иммуноглобулинов Е с антигеном (повторно) из этих клеток выделяются физиологические активные медиаторы. Они вызывают самые различные физиологические эффекты: зуд, сокращение гладкой мускулатуры, спазм бронхов, изменение проницаемости сосудов (гистамин, лейкотриен С), боль, расширение сосудов (тромбоксаны) и др. Патологические проявления анафилаксии обусловлены в основном выделяющимся гистамином. Поэтому анафилактические реакции тормозятся ати - гистаминными препаратами. Тучные клетки и гранулоциты широко распространены в организме и анафилаксия в зависимости от условий может носить местный характер, когда поражаются отдельные органы или ткани или быть генерализованной (анафилактический шок). В зависимости от вида животного анафилактическая реакция сильнее выражена в определённых органах: у человека - это артериолы и бронхи, у собак - артериолы и печень, у морской свинки - бронхи.

Молекулярные механизмы анафилаксии представляются следующим образом. Антитела класса Ig Е, иногда Ig G, своим Fc - участком, взаимодействуют с поверхностными рецепторами тучных клеток и базо - фильных гранулоцитов. Эти рецепторы, выделенные из базофильных гранулоцитов человека, представляют белок с молекулярной массой 58000 - 68000 Д. С одним базофильным гранулоцитом может связаться от 3000 до 300000 молекул Ig E. Связывание молекул иммуноглобулинов не нарушает способность F_ab - участков связывать антитела. Изучение структуры антигенов, вызывающих анафилактическую реакцию, показало, что они должны нести многочисленные повторяющиеся антигенные детерминанты, причём одна молекула антигена должна связываться с активными центрами нескольких соседних антител. Результатом такого взаимодействия антигена с фиксированными на клеточной мембране антителами являются конформацион - ные изменения антител, которые воспринимаются клеткой как сигнал на выделение гистамина и других фармакологически активных медиаторов. Это процесс идёт с затратой энергии, цАМФ тормозит выделение медиаторов, поэтому вещества обладающие способностью повышать внутриклеточную концентрацию цАМФ обладают и антианафилактическими действии (простагландины, адреналин, катехоламины, метилк - сантин).

Введение небольших постепенно возрастающих доз антигена может вызвать десенсибилизацию организма. Считается, что в ходе десенсибилизации, образуются антитела класса Ig G, которые связываются с антигеном, вызывают иммунную элиминацию и тем самым предотвращают анафилактические реакции.

Реакции типа II (гуморальные, цитотоксические иммунные реакции) обусловлены взаимодействием антител с поверхностными антигенами или детерминантами клеточной мембраны или вторично связанными с поверхностью клетки антигенами. Антитела, принимающие участие в этом типе реакции, относятся к классам Ig G и Ig M. Эти антитела способны активировать комплимент и в ходе реакции типа II, такая активация происходит (рис. 40). Цитотоксические реакции обуславливают патогенез ряда аутоиммунных заболеваний, инфекций, гемотрансфузионных реакций и лекарственных аллергий (например, когда молекулы лекарственного препарата адсорбируются на поверхности клеток крови).

Важное клиническое значение имеют цитотоксические реакции приводящие к разрушению эритроцитов. В сыворотке крови каждого индивида (человека) имеются антитела против тех антигенов системы АВО, которые отсутствуют на собственных эритроцитах. Эти антитела (изогемагглютинины) обладают высокой комплементсвязывающей способностью и относятся к классу Ig M. В случае переливания несовместимой крови эти антитела вызывают цитотоксическую реакцию, приводящую к разрушению эритроцитов (гемолиз) и анафилактическому шоку. Некоторые лекарственные вещества (хинин, сульфаниламиды, пеницилин стрептомицин), обладающие способностью связываться с мембраной эритроцитов, могут вызвать образование соответствующих антител и развитие гемолитической анемии.

Реакции типа III, связанные с образованием иммунных комплексов вызываются антителами относящимися к классам Ig G и Ig M, т.е. теми которые способны связывать комплемент (в отличие от Ig E и Ig А). Вообще, образование иммунных комплексов - физиологический процесс, который в обычных условиях не должен приводить к отложению иммунных комплексов в тканях и патологии. В норме образуются обычно крупные иммунные комплексы, которые быстро фагоцитируются, однако в некоторых случаях, например, при значительном избытке антигена образуются комплексы небольших и средних размеров, которые уже могут обладать токсическим действием. Так как в месте отложения иммунных комплексов происходит активация комплемента, это приводит к высвобождению фармакологически активных медиаторов и развитию воспаления. Кроме того, токсические иммунные комплексы хотя и захватываются фагоцитами, но не элиминируются. Это приводит к повреждению и разрушению гранулоцитов и выделению протеолитических ферментов (катепсинов, коллагеназы, эластазы), которые разрушают собственные ткани организма. Роль иммунных комплексов в патогенезе заболеваний животных изучена недостаточно, однако при ряде патологических процессов они, очевидно, играют определённую роль. Повышенная концентрация иммунных комплексов в крови была обнаружена при панкреатитах у крупного рогатого скота. Увеличение содержания иммунных комплексов а крови свидетельствует о нарушении регуляции их образования и деструктивных процессах в организме.

К реакции типа IV относятся такие патологические иммунные реакции, которые обусловлены живыми лимфоиднами клетками, но не антителами, т.е. эта гиперчувствительность является проявлением не гуморального, а клеточного иммунитета. Существует ряд антигенов, которые стимулируют главным образа клеточный иммунитет (например, антигены внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов, антигены тканей). На основе механизмов клеточного иммунитета в организме, сенсибилизированном такими антигенами, развивается специфическая гиперчувствительность, проявляющаяся в том, что через 18-24 ч на месте повторного введения антигена развивается воспалительная реакция.

Примером реакции типа IV является туберкулиновая проба. Внутрикожное введение туберкулина сенсибилизированному животному вызывает покраснение и отек на месте инъекции, достигающие максимума через 24-48 ч после введения антигена. При гистологическом исследовании наблюдается скопление макрофагов и лимфоцитов.

Многие низкомолекулярные вещества, в том числе и некоторые медикаменты, могут вызывать состояние гиперчувствитвльности разных типов опосредованное как антителами, так и клетками. Не являясь полноценными антигенами, они могут присоединяться к носителям, которыми являются собственные белки организма и стимулировать образование антител или сенсибилизировать лимфоциты (т.е. эти вещества являются фактически гаптенами). Антитела обычно специфичны к самому гаптену, который выполняет роль антигенной детерминанты, а клеточный иммунитет специфичен в отношении белка - носителя. Примером такой иммунопатологической реакции IV типа является контактная экзема, которая может вызываться различными моющими средствами, соединениями хрома, никеля, ртути, динитрохлорбензолом, многими консервантами и медикаментами. Механизм её развития следующий. Когда сенсибилизированный организм повторно встречается с одним из перечисленных выше веществ, происходит локальная активация Т - лимфоцитов, которые и вызывают патологические процессы, клинически проявляющиеся в виде экземы.

По этиологическому признаку можно выделить кормовую и лекарственные аллергии имеющие большое значение в связи с широким применением различных медикаментозных средств. Так как, по своей химической природе большинство лекарственных средств является низкомолекулярными веществами, то для сенсибилизации организма они, как правило, должны коньюгировать с белками. Поэтому для развития лекарственной аллергии необходимо, что бы используемый препарат мог ковалентного взаимодействовать с белками, в результате чего образовывался бы полноценный антиген. Так как многие используемые лекарственные вещества не способны ковалентного взаимодействовать с белками они предварительно должны претерпеть ту или иную химическую модификацию Наиболее часто происходящие химические трансформации, приводящие к возникновению реакционноспособного компонента - это разрыв цепи, разрыв кольца и окисление. Коньюгированный с белком продукт превращения лекарственного вещества представляет собой уже полноценный антиген, способный вызвать иммунную реакцию организма на этот комплекс.

В то же время известны лекарственные препараты, которые не подвергаясь никаким превращениям могут играть роль гаптенов. Это, очевидно, относится к левомицитину, эритромицину, тетрациклину. При использовании пеницилина, аллергенами может быть не только сама молекула пенициллина, но и продукты его распада (например, пенициллиновая кислота, пеницилламин, поликонденсаты пенициллина и его дериваты).

Особенность обмена веществ у животных разных видов и у отдельных животных затрудняют предсказание того, будет ли определенный препарат в данном конкретном случае метаболизироваться с образованием аллергенных продуктов. На этот процесс большое влияние оказывает состояние здоровья, возраст, предварительное использование других лекарственных средств, иные факторы. Все эти обстоятельства объясняют тот факт, что только у определенного числа поголовья развиваются аллергические реакции.

Аутоиммунные реакции. Аутоиммунными называют такие реакции, в результате которых появляются антитела или сенсибилизированные лимфоциты против антигенов собственного организма. Не все эти аутоиммунные реакции обязательно должны приводить к патологическому состоянию. Считается, что, аутоан - титела принимают участие в устранении продуктов клеточного распада. Например, при старении организма увеличивается количество аутоантител к антигенам клеточных ядер без проявления каких-либо патологических симптомов.

Во многих случаях обнаруживаются аутоантитела (в очень небольших количествах) к собственным антигенам организма без проявления признаков каких-либо заболеваний.

Для того, чтобы признать аутоиммунные реакции ответственными за то или иное заболевание (аутоиммунное заболевание) требуется соблюдение нескольких условий.

Во-первых, аутоантитела или аутосенсибилизированные лимфоциты должны обнаруживаться во всех случаях данного заболевания.

Во-вторых, должен быть охарактеризован аутоантиген, вызывающий аутоиммунные реакции и экспериментально доказана возможность вызывать соответствующее патологическое состояние с помощью данного антигена.

В третьих, должна быть показана возможность развития болезни или основного патологического синдрома путем введения сывороточных антител или лимфоцитов взятых из больного организма.

Аутоиммунные реакции являются результатам нарушения иммунологической толерантности в результате различных причин.

Прекращение иммунологической толерантности может наступить в результате перекрёстных реакций между собственными и чужеродными антигенами. Например, выяснено, что различные штаммы стрептококков группы А имеют общие антигенные детерминанты с антигенами сарколеммы миокарда.

Прекращение иммунологической толерантности может наступить в результате нарушения иммунноре - гуляции. В результате собственные антигенные структуры организма воспринимаются как чужеродные, и организм реагирует на них аутосенсибилизацией. Такая сенсибилизация может наблюдается при ряде заболеваний иммунной системы (лимфаденоз, лимфогрануломатоз, ретикулёз).

Может прекратится процесс поддержания иммунологической толерантности в результате чего возникнут запрещённые клоны ТиВ - лимфоцитов, имеющие рецепторы к собственным антигенам. Созревание лимфоцитов происходит постоянно и для поддержания толерантности необходим их постоянный контакт с аутоантигенами. Если по какой-либо причине аутоантигены поступать не будут, то при последующем контакте с ним они будут восприниматься как чужеродные.

В качестве факторов способствующих развитию аутоиммунных заболеваний следует отметить бактериальные и вирусные инфекции, лекарственные средства, возрастные факторы (атрофия тимуса).

Нужно также иметь в виду, что к некоторым собственным антигенам тела иммунологическая толерантность не возникает либо потому, что они в силу анатомических особенностей не контактируют с клетками иммунной системы, либо образуются тогда, когда формирование иммунологической толерантности уже завершено. Примером первого случая могут служить антигены хрусталика глаза, которые могут вступать в контакт с клетками иммунной системы только при травме. Поэтому при таких травмах может развиваться иммунная реакция, в результате которой будет повреждён хрусталик и здорового глаза. Примером второго случая могут служить антигены сперматозоидов. Патологическая аутоиммунная реакция может развиваться в результате закупорки семявыносящего протока (аллергический орхит).

Существует группа, так называемых «новообразованных» антигенов, которые возникают в организме из нативных антигенов под действием физических, химических агентов, вирусных или бактериальных инфекций. Новые антигенные детерминанты могут появляться как следствие определённого изменения молекулы, например, при дефектах синтеза или, нарушении процессов гидролиза в лизосомах, в результате чего образуются продукты расщепления, несущие новые группировки. Однако, по мнению некоторых авторов, их следует рассматривать как чужеродные, а не аутоантигены, так как модифицированный тем или иным воздействием белок, полисахарид и др. являются уже не «собственным», а чуждым организму веществом. Возникшие в ходе иммунного ответа антитела, могут быть отнесены к «настоящим» аутоантителам, так как они не будут взаимодействовать с нормальными антигенами организма. Однако, модифицированные антигены могут «отменить» иммунологическую толерантность по отношению к немодифицированному аутоантигену и тем самым вызвать развитие аутоиммунной реакции.

В настоящее время известно значительное количество заболеваний в патогенезе которых аутоиммунные механизмы играют главную или существенную роль. У животных при кормовых хронических интоксикациях, а также при глубоких нарушениях обмена веществ сопровождающихся гипервитаминозом А, ацидозом, кетозом, может возникать аутоиммунная патология печени, поджелудочной железы, сычуга, кишечника, почек. У таких животных в крови обнаруживается аутоантигены, аутоантитела, иммунные комплексы, сенсибилизированные лимфоциты.

При иммунопатологии, которая связана с глубокими нарушениями белкового, углеводного и жирового обмена наиболее выраженные иммунные реакции первоначально выявляются со стороны печени и поджелудочной железы и значительно слабее со стороны желудка; при хронических кормовых интоксикациях - со стороны слизистой желудка и кишечника.

В крови и молозиве у свиноматок, которым скармливались комбикорма, предназначенные для откорма на заключительном этапе, а также некачественные испорченные корма, появлялись аутоантитела к антигенам печени, поджелудочной железы, кишечника и желудка. Если первоначально видимых изменений в клиническом состоянии не отмечается, то в последующем у них периодически происходит расстройство пищеварения. У таких животных при послеубойном исследовании обнаруживаются хронический катаральный гастроэнтерит, зернистая и жировая дистрофия печени, поджелудочной железы и почек.

У коров аутоиммунные заболевания органов пищеварения наблюдаются при хронических кормовых интоксикациях, дефиците углеводов, несбалонсированном и неполноценном кормлении. В крови и молозиве таких животных обнаруживали аутоантитела к антигенам органов пищеварения. Развитие аутоиммунных процессов у беременных животных сказывается на здоровье новорожденных животных. Аутоантитела, сенсибилизированные лимфоциты находящиеся в молозиве таких животных вызывают у новорожденных повреждения соответствующих органов.

В сыворотке крови телят и поросят аутоантитела появляются через 6 - 8 часов после выпойки молозива, но концентрация их обычно в 1,5-4 раза ниже, чем в молозиве. У таких животных обычно развивались желудочно-кишечные расстройства, характерные для диспепсии новорожденных. При патологоморфологи - ческом исследовании наблюдались атрофические и дистрофические процессы в поджелудочной железе, печени и желудке. Предполагается, что аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты нарушают пристеночное и полостное пищеварение, вызывают дистрофические и атрофические процессы в слизистой оболочке желудка и кишечника. Диспепсии новорожденных животных аутоиммунного происхождения протекают тяжело и сопровождаются значительным процентом гибели животных.

Диагностика аутоиммунных заболеваний основывается на обнаружении аутоантигенов, аутоантител и

сенсибилизированных лимфоцитов. Используются методы иммунодиффузии в геле, реакции связывания комплемента, пассивной гемаглюцинации, иммунофлюоресценции и др. Однако необходимо учитывать, что аутоантигены и аутоантитела обнаруживаются чаще всего при остром течении процесса, или при обострении хронического. Поэтому необходим тщательный анализ и сопоставление клинических, иммунологических, патоморфологических и биохимических исследований.

Размещено на Allbest.ru