Кандидоз кишечника у пациентов с гастроинтестинальной патологией (особенности патогенеза, диагностика, лечение, профилактика)

Гены Candida albicans определялись у пациентов группы Csp- в биоптатах из антрального отдела желудка у всех пациентов (100%), в биоптатах из прямой кишки у 66,7%. У пациентов группы Csp+ гены грибов в биоптатах и антрального отдела, и прямой кишки были обнаружены в 100% случаев. Наиболее часто определялись гены Sap2 и Hwp1 у пациентов в обеих группах. Гены Alp7 у пациентов с БК в биоптатах из антрального отдела желудка выявлялись у 37,5% больных, в биоптатах из кишечника - в 6,7%, что было достоверно реже, чем частота встречаемости других генов (p<0,01, различия высоко достоверны). Были обнаружены прямые корреляции между наличием избыточного роста микромицетов в фекалиях и наличием генов адгезии и инвазии грибов Candida albicans в биоптатах слизистой оболочки желудка (гены Hwp1, r=0,6667, p=0,023) и прямой кишки (гены Sap2, r=0,7769, p=0,002); прямые корреляционные взаимосвязи между выраженностью адгезии грибов рода Candida, выделенных из кала и наличием генов грибов в биоптате желудка (наличие генов Sap2 и выраженность адгезии к кишечному эпителию (r=0,8052, p=0,008), наличие генов Alp7 и выраженность адгезии к кишечному эпителию(r=0,732, p=0,004)).

При анализе индекса клинической активности заболевания получены достоверные различия между группами ГКС+ и ГКС-. У пациентов, которые получали стероидные гормоны, индекс Беста был достоверно выше (группа ГКС+ 268,92 ±41,1 баллов, группа ГКС- - 193,1±27,3 баллов, р<0,01). Но достоверных различий по частоте встречаемости признаков кишечной диспепсии в группах ГКС+ и ГКС- получено не было.

Таблица 12. Данные бактериологического исследования Candida spp. в фекалиях у пациентов с болезнью Крона, получающих различную базисную терапию

При назначении гормональной терапии у пациентов с БК было отмечено значительное увеличение частоты обнаружения различных представителей УПМ в фекалиях (УПМ обнаружены у 83,3% у пациентов группы ГКС+ и у 37,9% пациентов группы ГКС-, p<0,05) и грибов рода Candida в избыточном количестве (обнаружены у 52,8% в группе пациентов ГКС+ и у 20,8% в группе ГКС-, p<0,01). Сочетания различных представителей УПМ и грибов рода Candida были обнаружены достоверно чаще в группе пациентов ГКС+ (у 38,8% пациентов с БК), чем в группе ГКС- (у 12,5% пациентов, р<0,01). Количественный состав и частота встречаемости представителей облигатной кишечной флоры в группах ГКС+ и ГКС- у пациентов с БК при этом достоверно не различались.

Количество грибов рода Candida в фекалиях было достоверно выше референтных показателей в группе БК ГКС+ и составило 5,75±0,67- LgКОЕ/г, в группе ГКС- 2,58±1,2- LgКОЕ/г (р<0,01) (таблица 12). Дрожжевые грибы проявляли свои высокие адгезивные свойства, подтвержденные данными бактериологического анализа (увеличение СИА) и данными цитогенетического исследования биоптатов прямой кишки (увеличение презентации генов адгезии и инвазии дрожжевых грибов в кишечнике и их сочетаний). Важно, что адгезивные свойства грибов у пациентов, получающих ГКС в схемах терапии, были высокими и достоверно превышали (р<0,01) адгезивные свойства микромицетов у пациентов, не получающих терапию ГКС (таблица 12). У пациентов с БК ГКС+ в фекалиях отмечалось значительное увеличение роста дрожжевых микромицетов видов не-albicans - видов Candida tropicalis и Candida glabrata (таблица 12). Адгезивные свойства микромицетов видов не- albicans, были сходными с адгезивными свойствами Candida albicans. Посев соскоба корня зуба на среду Сабуро и идентификация видов грибов, выделенных из ротовой полости, продемонстрировали избыточный рост грибов рода Candida у 38,9% пациентов с БК в группе ГКС+ и у 20,8% пациентов группы ГКС-, различия не были достоверными (p>0,05).

Гены грибов вида Candida albicans в биоптатах антрального отдела желудка определялись у всех больных с БК в группах ГКС+ и ГКС-. В биоптатах из прямой кишки в группе ГКС+ гены Candida albicans определялись у 93,3% пациентов, в группе ГКС- у 33,3% пациентов.

В подтверждении гипотезы о роли микробного фактора в патогенезе ВЗК, анализ данных, полученных при обследовании пациентов с БК, показал, что у всех обследованных пациентов при бактериологическом анализе кала имели место признаки нарушений композиции фекальной флоры, проявляющиеся в глубоком угнетении представительства облигатной составляющей микрофлоры и значительной пролиферации представителей - комменсалов. У 40% пациентов с БК обнаружены избыточная пролиферация грибов рода Candida в кишечнике и увеличение частоты выявления грибов видов не-albicans в фекалиях и полости рта, адгезивные свойства выявленных микромицетов соответствовали высокой степени адгезии. При назначении ГКС у пациентов с БК происходило увеличение пролиферации и возрастание патогенных и вирулентных свойств грибов Candida spp, в том числе и генов семейства Hwp. Как и у пациентов с ЯК, у пациентов с БК выявленные признаки кишечной диспепсии, являющиеся проявлением основного заболевания, достоверно чаще встречались у пациентов с избыточной пролиферацией дрожжевых микромицетов в фекалиях.

Наиболее полно объясняющей дисперсию целевой переменной «содержание грибов рода Candida в кишечнике» по данным множественного регрессионного анализа для БК явилась следующая модель:

Y=-10,03+1,49Х1+0,06Х2+1,33Х3-1,43Х4+5,23Х5- 0,53Х6+2,57Х7 +1,32Х8+1,51Х9+0,77Х10

Y - Содержание грибов рода Candida в кишечнике, -LgКОЕ/г

Х1 -Ложные позывы на дефекацию (0 -нет, 1-есть)

Х2 - Частота стула, количество раз в неделю

Х3 - Боли в животе (0-нет, 1-слабо, 2-умерен, 3-сильно)

Х4 - Количество эритроцитов в периферической крови, абс (10¹²/л)

Х5 - Количество моноцитов в периферической крови, абс (10⁹/л)

Х6 - Уровень альфа -2 глобулинов в периферической крови, г/л

Х7 - Уровень триглицеридов в периферической крови, ммоль/л

Х8 - Количество переваренных растительных волокон в фекалиях (0-нет, 1 балл, 2 балла, 3 балла)

Х9 - Наличие лимфоидных фолликулов при гистологическом исследовании биоптатов (0-нет, 1-да), -LgКОЕ/г фекалий

Х10 - Содержание Enterobacter agglomerans в фекалиях, -LgКОЕ/г

Для этой модели высокий коэффициент множественной детерминации R = 0, 987 свидетельствует о тесной связи факторных признаков с результативным. F (факт) критерий Фишера =53,51, F(таб.) критерий Фишера = 1,95, F(факт)> F (таб), p<0,0001.

Из полученных данных следует, что количество грибов рода Candida в кишечнике у пациентов с БК было связано со следующими признаками: увеличение количества зависело от ложных позывов на дефекацию, частоты стула в неделю, интенсивности болей в животе, количества моноцитов в периферической крови и триглицеридов, количества переваренных волокон растительной клетчатки в фекалиях, обнаружения лимфоидных фолликулов при гистологическом исследовании биоптатов из кишечника, количества выявленных Enterobacter agglomerans при бактериологическом исследовании кала; уменьшение количества дрожжевых микромицетов было связано с уровнем эритроцитов в периферической крови и уровнем альфа 2 глобулинов.

Диагностика и лечение кандидоза кишечника

В настоящее время в повседневной клинической практике в стационарах, в поликлиниках назначение антимикотических препаратов пациентам для лечения неинвазивного кандидоза кишечника не осуществляется, а профилактическое использование средств деконтаминации грибов, даже в группах больных, имеющих факторы риска развития неинвазивного кандидоза кишечника часто игнорируется. Возможно, это связано с трудностями дифференциального диагноза и определения стратегии выбора антимикотического препарата и тактики терапии. Для диагностики неинвазивного кандидоза кишечника нами был предложен индекс активности неинвазивного кандидоза кишечника (АННКИ), который на основании клинических и лабораторных данных позволяет облегчить дифференциальную диагностику кандидоносительства и неинвазивного кандидоза кишечника и сделать выбор лекарственного средства в зависимости от степени тяжести микотического процесса. Компоненты индекса для шкалирования были выбраны после оценки данных множественного регрессионного анализа.

Расчет индекса АНКК проводился для каждого больного, у которого определялся рост грибов рода Candida в кишечнике до и после проведенной терапии (таблица 13, таблица 14). На основании использования индекса АНКК была проведена дифференциальная диагностика и оценена частота встречаемости различных вариантов кандидоза кишечника у обследованных пациентов с гастроинтестинальной патологией. При первичном определении лечебного средства для деконтаминации грибов в кишечнике мы руководствовались величиной АНККИ, дальнейшая лечебная тактика основывалась на динамике данного индекса (таблица 14).

При подсчете индекса АННК учитывали данные, полученные при обследовании пациентов, у которых был выявлен рост дрожжевых микромицетов в фекалиях и тех пациентов, у которых не было избыточного роста дрожжевых микромицетов в фекалиях, но обнаружена контаминация кишечника Candida spp.

Таблица 13. Шкала оценки АНККИ

Таблица 14. Оценка значений АНККИ

У пациентов с ХГД до начала эрадикационной пролиферации грибов Candida spp в кишечнике не было у 63,7% пациентов, после использования антибактериальных препаратов - только у 36% больных (ч²= 4,07, р<0,05). Неинвазивный кандидоз кишечника до лечения встречался только у 25% пациентов с ХГД, у которых в фекалиях определялся рост грибов рода Candida, у остальных пациентов имело место кандидоносительство. После проведенной эрадикационной терапии у пациентов ХГД при выявлении пролиферации Candida spp. частота встречаемости неинвазивного кандидоза кишечника у пациентов возрастала до 44% (ч²=5,07, р<0,05). У пациентов с ЯБ до начала эрадикационной признаков кандидозного поражения не было у 75% пациентов, после использования антибактериальных препаратов - только у 13,3% (ч²=29,7, р<0,001). После лечения у пациентов с ЯБ частота встречаемости неинвазивного кандидоза при выявлении пролиферации дрожжевых микромицетов в кишечнике увеличивалась до 33,3% против 8,3% до лечения (ч²=16,01, р<0,001).

У пациентов с ЯК и БК частота встречаемости контаминации кишечника Candida spp. была значительно выше, чем у пациентов с патологией верхних отделов пищеварительного тракта: Candida spp. в фекалиях не определялись только у 30,1% пациентов ЯК и 28,3% пациентов с БК. При этом более чем в 50% случаев у пациентов ЯК и БК наблюдали неинвазивный кандидоз кишечника. При оценке влияния фактора риска развития кандидоза - использования глюкокортикостероидов - было выявлено, что у пациентов ЯК, в группе пациентов ГКС+ достоверно чаще, чем в группе пациентов ГКС- (67,7% против 55,9% (ч²=4,54, р<0,05) встречался неинвазивный кандидоз кишечника, а не кандидоносительство. У пациентов с болезнью Крона наблюдали тенденцию к увеличению случаев неинвазивного кандидоза кишечника после назначения ГКС, но достоверными эти данные не были. Следует отметить, что у пациентов с БК изначально более часто, чем во всех остальных группах обследованных пациентов выявляли признаки кандидоза кишечника - как кандидоносительство, так и неинвазивный кандидоз.

У 8 пациентов ВЗК был выявлен тяжелый неинвазивный кандидоз кишечника. Данные пациенты все получали терапию ГКС в составе базисного лечения, средняя доза преднизолона составила 33,75±5,0 мг/сутки.

При установлении диагноза неинвазивного кандидоза кишечника возникал естественный вопрос о необходимости назначения варианта терапии и разработки единой схемы терапии данного патологического состояния, позволяющей проследить динамику клинических и лабораторных показателей заболевания и улучшить качество жизни пациентов.

Трудности выработки данной схемы заключались в том, что выраженность кандидозного дисбиоза кишечника у пациентов была разной и определялась не только исходным микологическим статусом, но и нозологической формой основного заболевания, состоянием иммунной системы, длительностью приема антибактериальных или глюкокортикоидных препаратов, развитием неинвазивного кандидоза, вызванного различными видами дрожжевых микромицетов не- albicans. Пилотные исследования эффективности различных антимикотических средств на малых группах пациентов показали, что использование системных антимикотиков для лечения неинвазивного кандидоза кишечника малоэффективно, так как ограничено высокой биодоступностью данных средств и низкой концентрацией в просвете толстой кишки. Кроме того, при назначении данных препаратов у пациентов с ВЗК в условиях постоянного приема базисной терапии, в т.ч. салазосодержащими, высока вероятность развития побочных эффектов, в первую очередь, со стороны системы мочевыделения. Применение нерезорбируемых антимикотиков, например, нистатина, было ограниченным из-за частого развертывания побочных эффектов препарата и усугубления клинической картины основного заболевания.

Лечение неинвазивного кандидоза кишечника пробиотическими препаратами разных групп (бифидосодержащими пробиотиками, лактосодержащими пробиотиками и антагонистам микромицетов) так же не всегда являлось высокоэффективным: эффект терапии в наших исследованиях снижался при значительной контаминации фекалий пациента Candida spp. и/или при выявлении двух и более генов вирулентности дрожжевых микромицетов посредством ПЦР в биоптатах слизистой оболочки кишечника, при длительном назначении ГКС в больших дозах, у пациентов с ВЗК при наличии выраженных нарушений моторной функции кишечника. Кроме того, был отмечен низкий антимикотический эффект ряда пробиотических препаратов на основе бифидумбактерий, что так же ограничивало использование данных средств, несмотря на их позитивный эффект в купировании симптомов диареи и улучшении микробного пейзажа толстокишечной биоты. У некоторых пациентов с болезнью Крона, кроме того, была отмечена плохая переносимость ряда антимикотических и пробиотических препаратов.

Выбор лекарственного средства производили после подсчета АНККИ по вышеприведенной шкале. Антимикотический препарат назначали пациентам с диагностированным умеренным или тяжелым неинвазивным кандидозом, пробиотические препараты назначали пациентам с неинвазивным кандидозом кишечника легкой степени тяжести. При активности 6-10 баллов пациентам назначали пробиотический препарат (препарат на основе Saccharomyces boulardii по 1 капсуле 2 раза в день 14 дней или Lactobacillus acidophilus по 2 кишечнорастворимых капсуле 2 раза в день 14 дней) - группа 2, при активности более 10 баллов до 15 баллов - нерезорбируемый антимикотический препарат натамицин 100 мг 4 раза в сутки 10 дней - группа 1. При активности АНККИ 15 баллов 8 пациентов с ВЗК получали симптоматические средства, антимикотический препарат натамицин и препарат на основе Saccharomyces boulardii одновременно в течение 10 дней. Во время апробации данного индекса для оценки эффективности терапии неинвазивного кандидоза кишечника параллельно проводилась оценка динамики клинических, лабораторных и микробиологических показателей и оценка качества жизни пациентов.

Нами было проведено исследование эффективности нерезорбируемого антимикотика натамицина и пробиотических средств. После проведенного лечения и в группе пациентов, получающих натамицин, и в группе пациентов, получающих пробиотические препараты, было отмечено улучшение клинических и лабораторных показателей: достоверно уменьшилась выраженность симптомов кишечной диспепсии; отмечено достоверное улучшение некоторых показателей композиции микрофлоры толстой кишки. В группе пациентов ЯБ и ХГД, получающих нерезорбируемый антимикотический препарат натамицин для лечения неинвазивного кандидоза кишечника умеренной степени активности, отмечено значительное уменьшение частоты встречаемости грибов рода Candida. Эффективность данного препарата составила 86,7%. После проведенной терапии АНККИ в баллах в группе пациентов ЯБ и ХГД соответствовал отсутствию кандидоза кишечника - в группе 1 АНККИ составил 4,11±0,23 баллов (исходный индекс 13,3±0,64 баллов, р<0,01). В этой группе было отмечено улучшение клинических показателей. Значительно уменьшилась частота встречаемости и интенсивность таких симптомов, как сухость кожи и волос, частые изменения настроения, боли в животе, кожный зуд, зуд в анальной области, уменьшились опрелости, достоверно уменьшилась интенсивность ложных позывов на дефекацию, патологические примеси в кале, уменьшились боли в животе, частота дефекаций. После проведенного лечения активность заболевания у пациентов ЯК, входящих в состав данной группы уменьшилась на 2,08 баллов по неполной шкале КАИ, КАИ составил после лечения 3,40±0,08 баллов против исходного значения 5,48±0,28 баллов (р<0,01). Активность заболевания у пациентов с БК также снизилась до лечения величина индекса Беста составила 215,2±11,1 баллов, после проведенной терапии -143,4±15,4 баллов (уменьшение на 71,84 балла, р<0,01). У пациентов достигнуто уменьшение колоний дрожжевых грибов, обнаруженных в фекалиях, по сравнению с данными, полученными до лечения - среднее количество выделенных в фекалиях микромицетов уменьшилось с 5,69±0,59 -LgКОЕ/г до 2,66±0,45 -LgКОЕ/г (р<0,01). При анализе данных бактериологического исследования грибов рода Candida в фекалиях у пациентов данной группы после лечения натамицином отмечено практически полное исчезновение грибов видов не Candida albicans - только у 1-го пациента (3,3%) группы 1 был обнаружен рост колоний грибов Candida tropicalis. Индекс АНКК в группе 1 у пациентов ЯК и БК уменьшился после терапии в среднем на 8,7 баллов (до лечения 12,6±0,96 баллов, после лечения 3,9±1,26 баллов, р<0,01) у 8 больных (26,7%) из группы 1, у которых сохранялся рост дрожжевых грибов после лечения, микологический статус был определен как кандидоносительство по данным АНККИ (индекс 4,88±1,79 баллов). Эффективность терапии с использованием препарата натамицин отмечена у 73,3% пациентов с поражением нижних отделов пищеварительного тракта. Нежелательных явлений во время приема препарата отмечено не было. 1 пациент с болезнью Крона отказался принимать натамицин на 7 день лечения, мотивировав отказ появлением дурноты и неприятных ощущений. При анализе данных бактериологического исследования кала у пациентов группы 1 (ЯБ, ХГД; ЯК, БК) после лечения натамицином имела место тенденция к увеличению количества облигатных представителей микробиоценоза, таких как кишечная палочка с неизмененными ферментативными свойствами, и уменьшение количества лактозонегативной и гемолитической кишечной палочки, уменьшение количества представителей УПМ. После проведенного лечения с использованием препарата натамицин у пациентов ЯБ и ХГД отмечено исчезновение грибов видов не -albicans, у пациентов ЯК и БК было обнаружено положительное действие препарата натамицин на элиминацию различных видов грибов - только у 3,3% пациентов сохранялась пролиферация в фекалиях дрожжевых грибов не-albicans после лечения.

У 80% пациентов группы 2 ЯБ и ХГД (n=20), получающих пробиотические препараты для лечения легкой степени активности неинвазивного кандидоза кишечника, была достигнута элиминация дрожжевых микромицетов. При этом отмечалось достоверное увеличение количества бифидобактерий (увеличились с 5,87±0,76 -LgКОЕ/г до 8,2±0,7 - LgКОЕ/г, р<0,01), лактобацилл (увеличение с 5,9±0,88 LgКОЕ/г до 7,76±0,76 LgКОЕ/г, р<0,01). В группе 2 у пациентов, получающих пробиотические препараты, было достигнуто более значимое улучшение клинических показателей, по сравнению с пациентами группы 1, получающими антимикотик. Симптомы кишечной диспепсии после проведенной терапии с использование пробиотика сохранялись только у 1-го пациента (5%) группы 2, в то время как у пациентов в группе 1, получающих нерезорбцируемый антимикотический препарат, симптомы кишечной диспепсии после лечения сохранялись у 5 пациентов (33,3%, ч²=4,84, р?0,05). После проведенной терапии в группе 2 у пациентов ХГД и ЯБ отмечено достоверное уменьшение количества дрожжевых микромицетов в фекалиях и значительное достоверное снижение индекса АНКК. После проведенной терапии АНККИ в баллах соответствовал отсутствию кандидоза кишечника - в группе 2 АНККИ составил- 4,87±0,79 баллов (исходный индекс 8,72±1,02 баллов, р<0,01). АНККИ в группе 2 ЯБ и ХГД достоверно уменьшился по сравнению с исходными данными, но уровень 4,9±1,19 баллов после лечения в группе 2 соответствовал пограничным значениям между кандидоносительством и неинвазивным кандидозом кишечника. Четкий положительный эффект при использовании пробиотических препаратов был выявлен только у 40 больных - эффективность комбинированной терапии с включением пробиотиков у пациентов ВЗК составила 61,54%.

У пациентов ЯК и БК в группе 2 (n=65), получающих пробиотические препараты с целью лечения неинвазивного кандидоза кишечника легкой степени активности, после проведенного курса терапии наблюдали уменьшение частоты встречаемости симптомов кишечной диспепсии. Достоверно уменьшилась частота встречаемости жалоб на тяжесть и боли в животе, сухость кожи и волос, кожный зуд, патологические примеси в кале, количество дефекаций в день. Активность заболевания у пациентов ЯК в группе 2 после приема пробиотиков по данным КАИ (неполная шкала) уменьшилась на 2,24 балла (с 5,54±0,19 баллов до 3,30±0,08 баллов, р<0,01,). У пациентов группы 2 с БК после лечения индекс Беста снизился с 238, 17±4,4 баллов до 141,37±10,5 баллов, р<0,01 (уменьшение индекса Беста на 96,8 баллов). Количество грибов рода Candida после проведенной пробиотической терапии снизилось до 4,1±0,17 -LgКОЕ/г против 4,52±0,27 -LgКОЕ/г до лечения (р<0,05). При анализе бактериологического исследования фекалий было выявлено, что у пациентов группы 2 сохранялся рост колоний грибов видов не-Candida albicans, при этом сохранялась средняя адгезивная активность патогена. Следует отметить, что, несмотря на клиническое улучшение в группе 2, в 55,38% случаев сохранялся рост колоний грибов рода Candida в кишечнике, рост колоний дрожжевых микромицетов был избыточным у 24,6% пациентов. У этих пациентов с сохраняющимся избыточным ростом грибов рода Candida отмечено снижение адгезивных свойств грибов по сравнению с исходными - АНККИ составил 6,18±0,78 баллов, что было меньше по сравнению с данными, полученными у пациентов группы 2 до лечения (АНККИ до лечения в группе 2 составил 8,86±0,76 баллов, р<0,05), но соответствовало сохраняющемуся неинвазивному кандидозу кишечника. При использовании пробиотических средств у пациентов ЯБ и ХГД рост дрожжевых микромицетов не-albicans в фекалиях после лечения не определялся. В группе 2 у пациентов ЯК и БК у 8 больных (12,3%) сохранялась пролиферация различных видов дрожжевых грибов не-albicans. При анализе данных микробиологического исследования кала в группе 2 (ЯБ, ХГД, ЯК, БК) отмечено значимое улучшение композиции микрофлоры толстой кишки - достоверно увеличилось количество бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки с неизмененными свойствами, уменьшилось количество кишечной палочки с измененными ферментативными свойствами и представителей УПМ.

У пациентов, не получающих дополнительной терапии, кроме базисной (группа 3), через 14 дней наблюдения также отмечалась положительная тенденция в клинической картине заболевания: уменьшились признаки кишечной диспепсии, уменьшились симптомы заболевания. Изменение частоты встречаемости симптомов и их интенсивности не были значительными и достоверными в группе пациентов ВЗК, что подтверждалось и умеренным, по сравнению с другими группами, изменением показателей неполной шкалы Майо у пациентов с ЯК и более медленной динамикой индекса Беста. У пациентов группы 3 было отмечено длительное персистирование симптомов неинвазивного кандидоза кишечника, пролонгирование признаков обострения заболевание. По данным бактериологического исследования кала у пациентов ВЗК через 14 дней в группе 3 отмечено усугубление имеющихся дисбиотических нарушений. Количество дрожжевых грибов у пациентов группы 3 на фоне продолжающейся терапии ГКС возросло до 4,47 -LgКОЕ/г, при этом у всех пациентов микромицеты выявлялись в избыточном количестве, у 30% пациентов сохранялся рост колоний дрожжевых микромицетов видов не- albicans.. Отмечена тенденция к уменьшению АНККИ у пациентов группы 3, через 14 наблюдения АНККИ соответствовал легкой степени неинвазивного кандидоза кишечника.

Проведенное лечение пациентов и с патологией верхних отделов пищеварительного тракта, и с патологией нижних отделов пищеварительного тракта оказало положительный эффект на клиническое течение основного заболевания и способствовало регрессии признаков неинвазивного кандидоза кишечника у большинства наблюдаемых пациентов, подтвержденное, в том числе и положительной динамикой АННКИ.

Накопленные данные об эффективности антимикотической терапии при лечении пациентов с заболеваниями пищеварительной системы позволили создать схему лечения больных с неинвазивным кандидозом кишечника. Данная схема включает несколько этапов:

Этап 1: Определение АНККИ и принятие тактического решения о назначении терапии.

При АНККИ <6 баллов лекарственные препараты не назначаются.

При АНККИ 6-10 баллов - показано назначение пробиотического препарата с антифунгальной активностью. Используют препараты на основе Saccharomyces boulardii по 1 капсуле 2 раза в сутки per os и препараты на основе Lactobacillus acidophilus по 2 кишечнорастворимые капсулы 2 раза в сутки per os.

АНККИ 10-15 баллов - показано назначение натамицина 10 дней в дозе 100мг 4 раза в сутки per os.

АНККИ >15 баллов - показано назначение комбинации натамицина и пробиотического препарата: натамицин в дозе 100мг 4 раза в сутки per os 10 дней и препараты на основе Saccharomyces boulardii по 1 капсуле 2 раза в сутки per os или препараты на основе Lactobacillus acidophilus по 2 кишечнорастворимые капсулы 2 раза в сутки per os 14 дней.

Этап 2: Повторное определение АНККИ после завершения лечения.

При АНККИ <6 баллов лекарственные препараты не назначаются.

При АНККИ 6-10 баллов - показано назначение пробиотического препарата с антифунгальной активностью. Используют препараты на основе Saccharomyces boulardii по 1 капсуле 2 раза в сутки per os и препараты на основе Lactobacillus acidophilus по 2 кишечнорастворимые капсулы 2 раза в сутки per os.

АНККИ >10 баллов - показано назначение комбинации натамицина и пробиотического препарата: натамицин в дозе 100мг 4 раза в сутки per os 10 дней и препараты на основе Saccharomyces boulardii по 1 капсуле 2 раза в сутки per os или препараты на основе Lactobacillus acidophilus по 2 кишечнорастворимые капсулы 2 раза в сутки per os 14 дней.

Этап 3: Определение АНККИ после завершения лечения.

При АНККИ <6 баллов лекарственные препараты не назначаются.

При АНККИ >6 баллов - проводят обследование пациента для исключения микологического поражения слизистых оболочек и внутренних органов и назначают консультацию клинического миколога для изучения данных обследования и выбора дальнейшей тактики ведения больного.

Важно подчеркнуть, что достаточно часто при пролонгировании факторов риска, таких как прием ГКС, длительное назначение нерезорбируемых антимикотических препаратов нежелательно из-за возможного развития побочных эффектов препарата (диареи, болей и тяжести в животе, появления и усугубления симптомов кишечной диспепсии). Данное обстоятельство совершенно неприемлемо для пациентов с патологией пищеварительной системы, у которых развертывание нежелательных явлений, связанных с приемом нерезорбируемых антимикотиков, может приводить к усугублению имеющихся подобных симптомов и ухудшению клинической картины основного заболевания. Тем не менее, риск развития кандидоза кишечника у пациентов с ВЗК длительно принимающих ГКС многократно возрастет. Нами была предложена модель профилактического лечения кандидоза кишечника и прием пробиотического препарат с целью предотвращения неинвазивного кандидоза кишечника с первого дня назначения ГКС и до окончания курса приема стероидов. Модель была апробирована у пациентов с ЯК, получающих ГКС в схемах лечения, с помощью пробиотического препарата, созданного на основе двух взаимопотенцирующих штаммов Lactobacillus acidophilus и получены сведения о ее высокой эффективности.

Больным НЯК, получающим ГКС терапию, была проведено профилактическое лечение пробиотическим препаратом на основе штаммов Lactobacillus acidophilus per os по 1 капсуле, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, два раза в день в течение периода лечения ГКC У пациентов, получающих препарат пробиотик на основе штаммов Lactobacillus acidophilus в качестве профилактического средства через 21 день терапии индекс АНКК достоверно снизился (р<0,01). У пациентов, не получающих пробиотических препаратов с целью профилактики пролиферации дрожжевых грибов в кишечнике сохранялись высокие значения индекса, соответствующие неинвазивному кандидозу, при этом частота встречаемости дрожжевых грибов в группе пациентов, не получающих препарат увеличилась до 90% (таблица 15). Анализ спектра Candida spp. выделенных из фекалий у пациентов ЯК и БК, получающих пробиотическую терапию для профилактики неинвазивного кандидоза кишечника показал, что при длительном применении пробиотических средств происходит угнетение роста дрожжевых микромицетов, в том числе видов не- albicans.

язвенный болезнь кишечник кандидоз

Результаты профилактического лечения пациентов с ЯК, получающих ГКС длительно, показали антимикотическую направленность действия лактосодержащего пробиотического препараты, положительное воздействие на пролиферацию облигатных представителей кишечной флоры, редкое развитие побочных эффектов терапии и улучшение показателей облигатной оставляющей толстой кишки.

Выводы

1. Частота обнаружения грибов рода Candida в кишечнике при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта (хронический гастродуоденит и язвенная болезнь) варьирует от 25 до 35%, при этом наиболее характерным вариантом существования Candida spp. является кандидоносительство. При воспалительных заболеваниях нижних отделов пищеварительного тракта (язвенный колит и болезнь Крона) частота встречаемости грибов рода Candida в кишечнике увеличивается до 70% с преобладанием неинвазивного кандидоза кишечника, который выявляется у 50% пациентов, в то время как у остальных больных имеет место кандидоносительство.

2. Назначение антибиотических средств с целью эрадикационной терапии H. pylori при хроническом гастродуодените и язвенной болезни способствует увеличению частоты встречаемости кандидоносительства и развитию неинвазивного кандидоза кишечника. У пациентов с воспалительными заболеваниями нижних отделов пищеварительного тракта увеличению частоты встречаемости неинвазивного кандидоза кишечника способствует назначение глюкокортикостероидов в схемах лечения.

3. При развитии неинвазивного кандидоза кишечника ухудшается клиническое течение заболеваний верхних и нижних отделов пищеварительного тракта, а клиническая картина кишечной диспепсии у пациентов с патологией пищеварительной системы может маскировать симптомы неинвазивного кандидоза кишечника.

4. При лечении антибактериальными препаратами или глюкокортикостероидами имеет место изменение видового состава грибов рода Candida не только в биотопе толстой кишки, но и других биотопах пищеварительного тракта, в частности, биотопе полости рта. Изменение видового состава Candida spp. характеризуется увеличением частоты встречаемости дрожжевых микромицетов видов не-albicans, которые в данных условиях обладают повышенными адгезивными свойствами и более устойчивы к антимикотической терапии, чем вид Candida albicans.

5. Неинвазивный кандидоз кишечника, сопровождающийся увеличением адгезивных и инвазивных свойств Candida spp., у пациентов с гастроинтестинальной патологией характеризуется изменениями в видовом и количественном составе представителей кишечной микробиоты. Основными изменениями являются увеличение пролиферации условно-патогенных микроорганизмов и возникновение различных ассоциаций комменсалов на фоне снижения количества представителей облигатной микрофлоры.

6. При назначении антибактериальных препаратов модификация генетических свойств дрожжевых микромицетов в биотопах пищеварительного тракта отличается увеличением презентации генов адгезии и инвазии Candida albicans, в то время как при назначении глюкокортикостероидных средств увеличивается презентация генов инвазии и генов, ответственных за морфологическую трансформацию гриба из дрожжевой формы в псевдомицелиальную.

7. При использовании антимикотических средств пациентами с патологией пищеварительной системы и выявленным неинвазивным кандидозом кишечника улучшается клиническая картина основного заболевания. Нерезорбируемый антимикотический препарат натамицин, применяемый для лечения неинвазивного кандидоза кишечника, обладает высокой способностью к элиминации грибов рода Candida из кишечника и снижению их патогенных свойств. Пробиотические препараты на основе Saccharomyces boulardii и препараты на основе Lactobacillus acidophilus отличаются опосредованным антимикотическим действием за счет конкурентного антагонизма, улучшают количественный и качественный состав микробиоценоза кишечника, что также позволяет их использовать в качестве средств профилактики неинвазивного кандидоза кишечника.

Практические рекомендации

1. Для дифференциальной диагностики кандидоносительства и неинвазивного кандидоза кишечника рекомендуется определение индекса активности неинвазивного кандидоза кишечника. В план обследования пациентов с патологией пищеварительной системы, получающих лечение антибактериальными или глюкокортикостероидными препаратами, необходимо включать не только микробиологическое исследование фекалий, но и определение адгезивных свойств штаммов, выявленных микромицетов к клеткам кишечного или буккального эпителия.

2. Выбор лечебного воздействия при выявлении неинвазивного кандидоза кишечника у пациентов декретируемых групп следует осуществлять после определения степени тяжести данного патологического состояния на основании индекса активности неинвазивного кандидоза кишечника. При этом средством терапии первой линии, для пациентов с умеренной и тяжелой степенью тяжести неинвазивного кандидоза кишечника, является нерезорбируемый в кишечнике препарат натамицин, применяемый в дозе 400 мг в сутки в течение 10 дней; пациентам с легкой степенью тяжести возможно назначение пробиотиков на основе Saccharomyces boulardii по 1 капсуле 2 раза в сутки или препаратов Lactobacillus, предписываемых в стандартных дозировках в виде кишечнорастворимых капсул, в течение 14-21 дней.

3. При выявлении в бактериологическом анализе кала видов грибов не-Candida albicans терапию неинвазивного кандидоза кишечника целесообразно начинать с назначения натамицина в дозе 400мг в сутки в течение 10 дней с последующим тактическим решением о прекращении антимикотической терапии, либо о дополнительном назначении пробиотического препарата в течение 10-14 дней в стандартной терапевтической дозе. Основанием для выбора терапии служит определение индекса активности неинвазивного кандидоза кишечника.

4. В целях предупреждения развития неинвазивного кандидоза кишечника в условиях длительной антибактериальной или глюкокортикостероидной терапии, увеличивающей риск микотических осложнений, рекомендуется назначение пробиотических препаратов в стандартных терапевтических дозах в течение всего курса лечения.

Список использованных сокращений:

ЯБ- язвенная болезнь

ХГД- хронический гастродуоденит

ВЗК -воспалительные заболевания кишечника

ЯК- язвенный колит

БК - болезнь Крона

5-АСК - 5-аминосалициловая кислота

ГКС-глюкокортикостероидные средства

ПЦР- полимеразная цепная реакция

СИА- средний индекс адгезии

АКС- адгезированные клетки Candida spp.

ДПК- двенадцатиперстная кишка

СОЖ-слизистая оболочка желудка

СОЛДПК-слизистая оболочка луковицы двенадцатиперстной кишки

СОПР - слизистая оболочка полости рта

СОР- слизистая оболочка прямой кишки

H.pylori - Helicobacter pylori

E.coli - Escherichia coli i

АНККИ- индекс активности неинвазивного кандидоза кишечника

КОЕ/г- колоний образующие единицы на 1 грамм фекалий

Sap 2 - secreted aspartyl protease

Hwp- hyphal wall protein

Alp - agglutinin-like protein

УПМ- условно-патогенные микроорганизмы

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Авалуева Е.Б. Влияние различных факторов на сроки заживления язв / Е.Б. Авалуева, Е.В. Сказываева, В.А. Горшков, В.М. Аврамова // Тез. докл. 1-ой Российской научно-практической конференции терапевтов- 1998. - С.24-25

2. Авалуева Е.Б. Опыт использования первого отечественного ингибитора протонной помпы гастрозола в лечении язвенной болезни / Е.Б. Авалуева, И.С. Алимова, Е.И. Ткаченко // Сб.: «Медико-санитарные проблемы профилактики, диагностики и лечения заболеваний» - СПб: СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2000. - С.13

3. Авалуева Е.Б. Питание и кислотно-протеолитическая агрессия в желудке при дуоденальной язве / Е.Б. Авалуева, В.А. Горшков, М.О. Шабалина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. - 2000. -Т.ХХI, №1. - С.22-26.

4. Авалуева Е.Б. Опыт применения препарата «Санта-Русь» у больных с нарушениями процессов пищеварения / Е.Б. Авалуева, Г.П. Кудряшова, О.И. Медведева // Сб.: «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» - СПб:СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2001.-С. 64

5. Авалуева Е.Б. Новые показания к назначению Хилак-форте / Е.Б. Авалуева, Г.П. Кудряшова, О.И. Медведева, Л.В. Черемухина // Тез. докл. I медико-фармацевтической ассамблеи в рамках «Аптека-Санкт-Петербург-2001» - СПб, 2001.-С.73

6. Авалуева Е.Б. Побочные эффекты антихеликобактерной терапии и пути их коррекции / Е.Б. Авалуева, В.А. Горшков, Г.П. Кудряшова, И.С. Алимова, Е.В. Сказываева // Тез. докл. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2002.- С.239-240

7. Авалуева Е.Б. Отдаленные результаты эрадикации Н.pylori у больных с дуоденальной язвой / Е.Б. Авалуева, И.С. Алимова, В.А. Горшков // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 5-го Славяно-Балтийского Форума - 2003. - № 2-3. - С.1

8. Авалуева Е.Б. Побочные эффекты на фоне проведения эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью и способы их коррекции / Е.Б. Авалуева, И.С. Алимова, Е.В. Сказываева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 5-го Славяно-Балтийского Форума - 2003. - № 2-3. - С.5

9. Авалуева Е.Б. Возможности коррекции побочных эффектов эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью / Е.Б. Авалуева, И.С. Алимова, Е.В Сказываева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 6-го Научного Славяно-Балтийского Форума «Санкт-Петербург-Гастро 2004» -2004. - № 2-3. - С.3

10. Авалуева Е.Б. Клиническая эффективность биологической активной добавки «Fly's» для купирования побочных эффектов антихеликобактерной терапии / Е.Б. Авалуева, Н.В. Барышникова, Е.В. Сказываева, О.И. Медведева // Материалы Санкт-Петербургской ассамблеи -2004 «Врач-Провизор-Пациент» -2004. - С.6

11. Авалуева Е.Б. Клиническое значение коррекции нарушений биоценоза кишечника у больных с кислотозависимыми заболеваниями органов пищеварения / Е.Б. Авалуева, Е.И., Ю.П. Успенский, М.М. Захарченко //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2004. -№6. - С.54-56

12. Авалуева Е.Б. Коррекция диспепсических явлений препаратом «Бактистатин» у больных эрозивным антральным гастритом, получавших эрадикационную терапию / Е.Б. Авалуева, Е.В. Сказываева, Н.А. Кичигина, Л.В. Черемухина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 7-ого Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2005» - 2005. - № 1-2. - С. М3 (6)

13. Авалуева Е.Б. Коррекция нарушений микробиоценоза кишечника препаратом «Бактистатин» у больных эрозивным антральным гастритом, получавших эрадикационную терапию // Е.Б. Авалуева, Н.В. Барышникова, Е.В. Сказываева, Н.А. Кичигина, Е.А. Нилова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 7-ого Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2005» - 2005. - № 1-2. - С. М11 (33)

14. Авалуева Е.Б. Коррекция нарушений кишечного микробиоценоза пробиотиком на основе природного адсорбента / Е.Б. Авалуева, Е.И.Ткаченко, Ю.П. Успенский, Л.С. Орешко и др. // Методические рекомендации - СПб, 2005- 11с.

15. Авалуева Е.Б. Сравнение динамики данных эндоскопического исследования у больных эрозивным антральным гастритом, получающих эрадикационную терапию в комбинации с препаратом «Бактистатин» / Е.Б. Авалуева, Н.А. Кичигина, Н.В. Барышникова, Е.В. Сказываева, И.А. Лоева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 7-ого Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2005» - 2005. - № 1-2. - С. М59 (206)

16. Авалуева Е.Б. Влияние тройной эрадикационной терапии в комбинации с препаратом «Бактистатин» на патогистологические изменения в слизистой оболочке желудка у больных эрозивным антральным гастритом / Е.Б. Авалуева, Е.В. Сказываева, Н.В. Барышникова, Н.А. Кичигина, Л.Н. Белоусова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 7-ого Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2005» - 2005. - № 1-2. - С. М131 (463)

17. Авалуева Е.Б.Оптимизация лечения пробиотиками больных целиакией / Е.Б. Авалуева, Е.И. Ткаченко, Л.С. Орешко, Ю.А. Фоминых // Клиническое питание. - 2005. - №1. - С.25-28

18. Авалуева Е.Б. Эрадикационная терапия, включающая пробиотики: консенсус эффективности и безопасности / Е.Б. Авалуева, Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский, М.Ю. Волков и др.// Клиническое питание. - 2005. - № 1. - С. 14-20

19. Авалуева Е.Б. Возможность применения синбиотиков для профилактики и купирования побочных явлений антихеликобактерной терапии / Е.Б. Авалуева, Е.В. Сказываева, Н.В. Барышникова, Н.А. Кичигина // Донозология - 2005. Экологические и медицинские проблемы возникновения донозологических и патологических состояний в условиях мегаполисов: материалы первой международной конференции / Под. Общей редакцией проф. Захарченко М.П., проф. Редько А.А. - СПб, 2005. - С. 166-168

20. Авалуева Е.Б. Современные подходы и перспективы в лечении целиакии / Е.Б. Авалуева, Е.И. Ткаченко, Л.С. Орешко, Ю.А. Фоминых и др. // «Фарминдекс ПРАКТИК»- 2006- выпуск 9. - С.44-48

21. Авалуева Е.Б. Использование продуктов специализированного питания в лечении заболеваний органов пищеварения, ассоциированных с метаболическим синдромом и дисбиозом кишечника / Е.Б. Авалуева, Ю.П. Успенский, Е.И. Ткаченко, Т.Н. Жигалова Н.В. Барышникова // Методические рекомендации - СПб, 2005- 11с.

22. Авалуева Е.Б. Язвенная болезнь / Е.Б. Авалуева, Е.И. Ткаченко // Terra Medica- 2007 - №4. - С.3-9

23. Авалуева Е.Б. Кандидозный дисбиоз как особая форма дисбиоза кишечника / Е.Б. Авалуева, М.А. Шевяков // В кн. «Дисбиоз кишечника». Руководство по диагностике и лечению /под ред. проф. Ткаченко Е.И. и проф.Суворова А.Н.- СПб:«СпецЛит», 2007.-С.63-76.

24. Авалуева Е.Б. Способ коррекции нарушений психоэмоционального статуса у больных целиакией. Патент на изобретение RO2302242, зарегистрирован 10 июля 2007 г. / Е.Б. Авалуева, Л.С. Орешко, Е.И. Ткаченко, Ю.А. Фоминых // Бюлл. №19 -2007. - С.3.

25. Авалуева Е.Б. Перспективы оптимизации лечения кандидоза органов пищеварения / Е.Б. Авалуева, А.Н. Суворов, Ю.П. Успенский, Н.В. Барышникова, Н.В. Матвеева // Материалы 9-ого Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2007» / Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2007. - № 1-2.- С. М111-112 (395)

26. Авалуева Е.Б. Ассоциация Helicobacter pylori и грибов рода Candida в слизистой оболочке желудка у больных язвенной болезнью / Е.Б. Авалуева, Е.И. Ткаченко, Н.В. Барышникова, Н.В. Матвеева, А.С. Смирнова // Приложение №1 к журналу «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология». Тезисы VIII съезда научного общества гастроэнтерологов России, совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXIV сессии ЦНИИГ. Москва, 4-7 марта 2008 г. - 2008. - №1. -С. 66-67

27. Авалуева Е.Б. Candida species в кишечнике - клинические аспекты // Е.Б. Авалуева, М.А. Шевяков, Н.В. Барышникова // Проблемы медицинской микологии. - 2007. - Т.9, № 4. - С. 4-11

28. Авалуева Е.Б. Сравнительный анализ частоты встречаемости Candida albicans в желудке и толстой кишке у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori / Е.Б. Авалуева, Н.В. Матвеева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 10-ого Юбилейного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2008» - 2008. - № 2-3. - С. М2 (5)