Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных

Метаболический ацидоз имеет место при обоих вариантах особенно у детей со сроком гестации 32-36 недель. Он был несколько ниже у доношенных новорожденных с вариантом Б. По-видимому, он связан как с активацией анаэробного гликолиза, гемодинамическими нарушениями, гемической гипоксией, поражением канальцев почек, эндотоксикозом, так с цитолизом и гемолизом. Гиперкалиемия которая раньше появляется при гиперэргическом варианте но является непродолжительной коррелирует (r=063) со степенью ацидоза и связана с теми же причинами. Геморрагический синдром имеющийся у большинства детей при варианте А вносит свой дополнительный вклад в уровень гиперкалиемии.

Рисунок № 5 .

Гипокальциемия отмечена при варианте Б у 50% детей уже в начале процесса вне зависимости от срока гестации. При варианте А она выявляется в разгар сепсиса у большинства детей. Гипокальциемия по-видимому является следствием нескольких факторов: гипофункции паращитовидных желез повышенной продукции кальцитонина (согласно современным представлениям прокальцитонин - маркер сепсиса) а также нарушением всасывания Са связанное с ишемией почек (снижение кальцитриола).

Гипопротеинемия является характерной чертой варианта А у недоношенных. Мы связываем ее с низкой белково-синтетической функцией печени при гипоэргическом варианте, как вследствие снижения субстратного и энергетического обеспечения так и гормональной недостаточностью. Гипотиреоидизм выявленный при гипоэргическом варианте согласуется с этим представлением.

Клинические анализы крови, их интерпретация занимает одно из ведущих мест в клинической практике, особенно в динамике патологического процесса. Важнейшее диагностическое значение имеет соотношение форменных элементов крови. Кроме диагностического значения данные клинического анализа крови часто имеют большую прогностическую значимость. Поэтому, касаясь особенностей клинического анализа крови при сепсисе, хотелось бы привести слова из монографии профессора Мельникова А.В. (1943 г.), посвященной септическим осложнениям при огнестрельных ранениях: «Анализ крови - важный заключительный аккорд в оценке сепсиса, но лишь при наличии нескольких анализов, обеспечивающих динамичность наблюдения……….».

При гипоэргическом варианте сепсиса у трети доношенных и у 41,4% детей со сроком гестации 32-36 недель уже исходно выявлена анемия. Анемия сохранялась в течение всего периода наблюдения максимально была выражена на 2-й неделе и носила гипорегенераторный характер.

При гиперэргическом варианте исходно анемия отмечена всего у 16,0% доношенных и 14,2% недоношенных детей. Она появляется в разгар септического процесса, менее глубокая, чем при варианте А и носит регенераторный характер.

Полицитемия, в первые сутки жизни, зарегистрирована у 40% доношенных детей и у 55-66% недоношенных со сроком гестации 32-36 недель, независимо от варианта сепсиса. Вероятно, полицитемия при гипоэргическом и гиперэргическом вариантах неонатального сепсиса имеет различный генез: при варианте А сепсиса связана с высоким уровнем эритропоэтина, а при варианте Б - повышенной экспрессией рецепторов к эритропоэтину, а возможно и к другим БАВ, и не только на эритроцитах, но и на других клетках. Наше предположение, о различном генезе полицитемии при сепсисе, подтверждается тем фактом, что у умерших детей с гиперэргическим вариантом сепсиса, на аутопсии обнаружили выраженные пролиферативные реакции в различных тканях, например, у всех множественные очаги экстрамедуллярного кроветворения. Кроме того, даже в разгар заболевания, на фоне адекватной терапии, у 9,0% доношенных и 6,2% недоношенных при данном варианте сепсиса выявлена полицитемия. Для детей этой группы, как это будет описано ниже, вообще характерна панцитофилия, как в начале, так и в разгар заболевания, что также свидетельствует в пользу нашего предположения.

Повышение СОЭ отмечено всего у 6,4% доношенных и у 9,2% недоношенных новорожденных в начале процесса и у 41,6% доношенных и у 55,2% недоношенных в разгар заболевания при варианте А, что в 2 раза реже, чем при гиперэргическом варианте.

Выделенные нами 2 гемостазиологических паттерна ДВС-синдрома предполагают различия в качественной характеристике клеток красной крови так как фрагментация эритроцитов в мазке крови давно используется как диагностический признак хотя отсутствие в мазке фрагментированных эритроцитов-шистоцитов не отменяет диагноза ДВС-синдрома.

Автоматизированный анализ крови позволяет получить одновременно большое количество параметров объективно характеризующих состояние эритроцитов. Мы ставили своей задачей получение ответа на вопросы: «отражают ли отдельные параметры красной крови характер ДВС-синдрома степень фрагментации клеток как они коррелируют с гемостазиологическими параметрами».

Два клинико-лабораторных варианта неонатального сепсиса достоверно различаются по MCV MCH и особенно по гистограмме (см.таб № 5 и рис. № 6).

Вариант А характеризовался более низкими значениями MCV MCH MCHC (89121 фл., 29113 пг., 27311 г/дл. соответственно) что сочеталось с общей гипокоагуляционной и гипоагрегационной направленностью гемостаза.

У 929% детей с гипоэргическим вариантом сепсиса (А) в разгар ДВС-синдрома отсутствовали кризы гиперкоагуляции (укорочение времени АЧТВ и ПТВ) а степень гипокоагуляционного сдвига составляла по АЧТВ -2953 сек и по ПТВ -196 сек. У части детей в варианте А отмечались и высокие значения MCV то есть макроцитоз. При этом выявлены 2 варианта динамики: у 35% детей макроцитоз кратковременно отмечен на начальной стадии сепсиса после чего следовал резкий сдвиг в сторону микроцитоза что сочеталось с ухудшением клинического состояния ребенка; у 294% макроцитоз сопровождался снижением МСН концентрации гемоглобина в эритроците (МСНС) указывающих на набухание исходно не крупных клеток часто предшествовал летальному исходу.

Нами обнаружена слабая положительная корреляционная зависимость между снижением МСV и низким уровнем фибриногена (r=0,54). Этот факт согласуется с давно известными наблюдениями американских исследователей Rampling M.W. и Flexman C. (1979), что дефибринация крови приводит к уменьшению пластичности эритроцитов и их гемолизу, причем, связывание фибриногена с клетками и его десорбция определяется концентрацией ионов кальция и уровнем рН. Необходимо учитывать, что именно при гипоэргическом варианте сепсиса определяется более выраженные и длительно существующие гипокальциемия и метаболический ацидоз.

Таблица № 6. Параметры красной крови в динамике неонатального сепсиса при гипоэргическом А и гиперэргическом Б вариантах и пневмонии (М m).

p<0,05, статистически значимые различия по t-критерию Стьюдента, сравнение cо здоровыми детьми.

-данные Р.А.Жетишева.; *** p<0,05 статистически значимые различия между двумя вариантами сепсиса.

Вариант Б отличается как правило более высокими значениями параметров MCV MCH MCHC (108452 фл., 32514 пг., 31113 г/дл. соответственно) что сочеталось с гиперкоагуляционной и гиперагрегационной направленностью гемостаза. Сдвиг в сторону макроцитоза (у одной больной Р. MCV составил 171фл.!) в сочетании с гиперагрегацией тромбоцитов отмечен у 59% детей.

Оценка MCV MCH и их динамики являются объективными критериями фрагментации эритроцитов в ходе ДВС-синдрома и могут быть использованы с диагностической целью.

Размах распределения MCV эритроцитов на гистограмме (ширина основания и градиент между минимальным и максимальным значениями MCV) свидетельствующие о гетерогенности популяции эритроцитов при сепсисе выявлен при обоих вариантах сепсиса но более выражен при варианте А.

О степени фрагментации эритроцитов можно судить сопоставляя «пик» гистограммы распределения эритроцитов по объему со средними значениями MCV а также на основании снижения параметра МСН. «Пик» гистограммы MCV при септическом ДВС-синдроме всегда не совпадает со средними значениями и смещен влево то есть в сторону микроцитоза (пик у здоровых и при пневмонии совпадает со средним значением MCV), поэтому средние значения MCV в сравнении с гистограммой распределения на наш взгляд менее показательны.

Рисунок № 6. Распределение эритроцитов по MCV при гипоэргическом (А) и гиперэргическом (Б) вариантах неонатального сепсиса

Смещение гистограммы распределения MCV в сторону микро или макроцитоза позволяет дифференцировать клинико-лабораторные варианты неонатального сепсиса. Вся кривая распределения при варианте А смещена по отношению к гистограмме здорового влево а при варианте Б - вправо.

Сопоставление MCHC и осмолярности плазмы позволяет оценить состояние мембран клеток что может иметь прогностическое значение при неонатальном сепсисе.

При гипоэргическом варианте сепсиса в начале процесса лейкоцитоз более 25000 в 1 мкл. с регенеративным сдвигом отмечен в 3 раза реже, чем при гиперэргическом варианте.

У 22,4% доношенных детей с гипоэргическим вариантом сепсиса исходно выявлена лейкопения с выраженной нейтропенией, что в 3 раза чаще, чем при варианте Б. При этом у большинства из них также отмечен регенеративный сдвиг. Для детей данной группы характерно раннее появление токсической зернистости.

41,6% детей при варианте А в начале процесса имели абсолютную лимфопению.

При варианте Б у 72% доношенных детей и у 71,4% недоношенных отмечался выраженный лейкоцитоз. 2/3 детей имели выраженный нейтрофилез с регенеративным сдвигом, лимфопения встречалась в 2 раза реже, чем при варианте А. В 3 раза реже, чем у детей в группе А, выявлена нейтропения. Благоприятными признаками при данном варианте, на наш взгляд, является более высокая частота лимфоцитоза и моноцитоза.

Уже в начале процесса при гипоэргическом варианте сепсиса у большинства детей, не зависимо от срока гестации, выявлена эозинопения менее 100 в 1 мкл., часто сочетающаяся с ухудшением клинического состояния.

Моноцитоз в первых анализах крови при гипоэргическом варианте встречался в 2 раза реже, чем при гиперэргическом варианте сепсиса.

У детей с вариантом А в 3 раза чаще, чем при варианте Б, встречалась абсолютная моноцитопения, что, по нашим наблюдениям, является прогностически неблагоприятным признаком.

В 3 раза чаще у детей с гипоэргическим вариантом встречается тромбоцитопения в начале процесса. Ни у одного из детей с вариантом А, независимо от срока гестации, не отмечен тромбоцитоз. У четверти детей при варианте Б, в начале процесса, выявлен тромбоцитоз.

В разгар заболевания выраженный лейкоцитоз с нейтрофилезом и регенеративным сдвигом встречался у детей с обеими вариантами сепсиса, чаще у больных с гиперэргическим вариантом сепсиса, но абсолютное содержание лейкоцитов и нейтрофилов при варианте А было значительно выше.

Как и в начале процесса, в разгар, для варианта А, характерна выраженная лейкопения. Лейкопения для варианта А имеет чувствительность 64-874% и является специфичным признаком данного варианта. Более высокая (в 2 раза) частота кризов лейкопении при варианте А указывает на низкие резервные возможности костного мозга при гипоэргическом варианте. Об этом же свидетельствуют: а) эозинопения б) отсутствие полицитемии в разгар в) наличие анемии уже в первые сутки жизни во всех гестационных группах данного варианта (у 35,2% доношенных и у 41,4% недоношенных со сроком гестации 32-36 недель).

Нейтропения встречается в 7 раз чаще при варианте А. Специфичность признака позволяющего дифференцировать вырианты -956% для доношенных и 83% для недоношенных. Но этот признак имеет невысокую чувствительность - 38-41%. Кризы нейтропении в динамике процесса в 4 раза чаще встречаются при гипоэргическом варианте.

Сдвиг «влево» выявлен при обоих вариантах сепсиса, но характер его был совершенно различен: при гипоэргическом варианте «левый» сдвиг не является регенеративным.

Таблица № 7. Гематологические показатели у детей (разгар процесса).

Примечание: А* гипоэргический вариант сепсиса. Б* гиперэргический вариант сепсиса; ¦ Р <0,05 - между вариантом А и вариантом Б; ¦ Р <0,05 между вариантом А сепсиса и пневмонией; O Р <0,05 между вариантом Б и пневмонией.

В стадии разгара у 89,6% доношенных и у 92,0% недоношенных детей группы «А» отмечена анэозинофилия (в виде эпизодов от 3-х до 11 раз а у 21% на протяжении всего заболевания при летальном его исходе), что позволяет считать этот признак специфичным для гипоэргического варианта сепсиса. Эозинопения - высокочувствительный (896-920%) и специфичный (834%) признак варианта А. Обращает на себя внимание, что эозинофилия не отмечена ни у одного доношенного ребенка и зарегистрирована только у 4,6% детей со сроком гестации 32-36 недель с гипоэргическим вариантом сепсиса в начале процесса, что заставляет предполагать нарушение дезинтоксикационной функции, выполняемой этими клетками при сепсисе и усугубление тяжести эндотоксикоза (Тур А.Ф., Шабалов Н.П., 1970).

Обращает на себя внимание, что в первых анализах крови эозинофилия при варианте Б сепсиса выявлена у 23,4% доношенных и у 20,4% недоношенных детей со сроком гестации 32-36 недель.

При гиперэргическом варианте сепсиса свыше 80% как доношенных, так и недоношенных детей имели эозинофилию, часто сочетающуюся с улучшением клинического состояния (уменьшением признаков токсикоза, дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности и др.). Лишь 16-17% детей группы Б имели единичный эпизод эозинопении.

Отмеченный нами факт подтверждает наблюдение М.С. Маслова, назвавшего эозинофилию «красной зарей выздоровления». На высокую частоту эозинофилии при сепсисе в стадию выздоровления обращали внимание и другие исследователи (Кассирский И.А., 1948; Яновский Д.Н., 1957). Интересно, что именно частая эозинофилия при сепсисе, а точнее при затяжном течении сепсиса легла в основу, так называемой аллергической теории сепсиса, выдвинутой А.В. Мельниковым (1943) и Н.Д. Стражеско (1947).

Вместе с тем, обращает на себя внимание, быстрое развитие неврологической симптоматики у больных с гиперэргическим вариантом сепсиса. Конечно, неврологическая симптоматика при сепсисе имеет сложный генез, но все же, по аналогии, с патогенезом неврологических расстройств у больных с гиперэозинофильными синдромами, нельзя исключить действие эозинофильного нейротоксина (EDN), выработанного активированными эозинофилами, на клетки ЦНС при сепсисе.

При гипоэргическом варианте сепсиса лимфопения в разгар процесса отмечена в 2-3 раза чаще, чем у детей с гиперэргическим вариантом.

При гиперэргическом варианте на фоне повышенного или нормального содержания нейтрофилов у 86,4% детей абсолютное содержание лимфоцитов значительно колебалось от эпизодов лимфопении до стойкого лимфоцитоза. При этом лимфоцитоз выявлен более, чем у 80% детей с вариантом Б.

Таким образом, длительная лимфопения (более 2-х недель) высокочувствительный признак (100%) но не имеет высокой специфичности так как отмечается в виде эпизодов у 324% доношенных и 51% недоношенных в варианте Б.

У 80% детей при варианте А выявлена тромбоцитопения. Тромбоцитоз в разгар процесса у детей с вариантом Б зарегистрирован в 2-3 раза чаще, чем у детей с А вариантом.

Анализ динамики комплекса использованных нами клеточных индексов реактивности выявил существенные различия их динамики при двух вариантах сепсиса. Наблюдавшийся при гипоэргическом варианте в разгар процесс часто на фоне нейтропении ядерный сдвиг нейтрофилов до промиелоцитов при одновременном отсутствии в ряду клеток метамиелоцитов и нередко миелоцитов («провал») по нашему мнению свидетельствует о том что ИЯС в данном случае, не является регенеративным. Мы расценили его как признак истощения резервов костномозгового пула нейтрофилов. В начальной стадии сепсиса у 70% детей при А-варианте ядерный сдвиг отсутствовал. Наличие токсической зернистости нейтрофилов на фоне отсутствия нейтрофилеза часто полное отсутствием эозинофилов были характерны для гипоэргического варианта.

Признаком варианта «А» мы считаем прогрессивное повышение ЛИИ с одновременным падением ИИР в то время как при гиперэргическом варианте «Б» повышение ЛИИ сочеталось с возрастанием ИИР характеризующего пропорцию между клетками продуцентами цитокинов. Другой особенностью гипоэргического «А» варианта явились исключительно высокая по абсолютному значению величина ЛИИ.

Таблица № 7. Лейкоцитарные индексы реактивности крови при различных вариантах инфекционно-септического процесса в период разгара (М).

На основании анализа всех индексов клеточной реактивности, мы считаем паттерном стадии разгара при варианте «А»: ЛИИ более 34; ЛИ менее 05; ИИР менее 25. На наш взгляд определение лейкоцитарных индексов реактивности является простым и доступным для практического врача методом оценки характера системного воспалительного ответа при 2-х вариантах сепсиса. Пневмония на начальном этапе своего развития имеет ряд общих черт с вариантом Б, однако все индексы оказались в пределах нормы.

Гематологические изменения при двух вариантах неонатального сепсиса, позволяющие провести дифференциальную диагностику, представлены в таблице № 8.

Таблица № 8. Гематологические изменения у больных с гипоэргическим и гиперэргическим вариантами неонатального сепсиса с массой тела более 1000 грамм.

Комплексное изучение синдрома системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome SIRS) при неонатальном сепсисе мы начали с исследования системы гемостаза учитывая общность медиаторов воспаления иммунитета гемостаза и считая (как большинство отечественных и зарубежных клиницистов) ДВС-синдром не осложнением а обязательной составляющей патогенеза сепсиса.

В связи со сложностью трактовки гемостазиологических тестов у новорожденного, вследствие их лабильности в первые дни жизни мы предприняли сначала исследование особенностей гемостаза здоровых новорожденных в динамике 1-й недели жизни и пришли к неожиданному заключению: 1) Высокая лабильность параметров коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза при относительной стабильности ключевого фактора протеолитического каскада Хф. и отсутствия клиники тромбозов и геморрагий отражает процессы адаптации к переходным состояниям гемодинамики дыхания кроветворения обмена и другим. 2) Внутри самой системы гемостаза отдельные ее звенья могут выполнять функцию поддержания баланса (гипокоагуляционный сдвиг может уравновешиваться гиперагрегационным сдвигом), соответственно обеспечивая гомеостаз. Представления о внутрисистемных механизмах компенсации позволило нам в дальнейшем неоднозначно трактовать гемостазиологические изменения а соотносить их со всем комплексом клинико лабораторных данных.

Так как ДВС-синдром представляет собой компонент системного воспалительного ответа как инфекционный так и неинфекционной природы [Bertok L.J.1998; Bistrian B.R. 1999; Антонов А.К. и соав., 2001] нами была предпринята попытка поиска различий в характеристике неонатального ДВС-синдрома различного генеза: постасфиктического постоперационного (асептического) и инфекционно-септического.

На основании анализа динамики гемостаза по 27 параметрам включающим коагуляционное антикоагуляционное и тромбоцитарное звенья мы сформировали 2 различных паттерна ДВС-синдрома при неонатальном сепсисе которые обозначили как декомпенсированный и сверхкомпенсированный вариант ДВС - синдрома. Особенности ДВС-синдрома нашли позднее отражение в различной качественной характеристике параметров красной крови в частности MCV MCH MCHC и характера гистограммы распределения эритроцитов по объему при двух вариантах сепсиса.

Так как многие прокоагулянты все антикоагулянты КВММ ПГ ФН ФВ орозомукоид СРБ являются белками острой фазы то определение их содержания, позволяло оценить различия в спектре медиаторов системного воспалительного ответа.

Декомпенсированный вариант ДВС-синдрома характеризовался всеми признаками коагулопатии потребления без видимой фазы гиперкоагуляции, удлинением всех общекоагуляционных тестов низким содержанием антитромбина III плазминогена, высокой концентрацией ПДФ. Количество и функциональная активность тромбоцитов были низкими.

Содержание Y, YIII X факторов, фибриногена, фибронектина (являющихся одновременно белками острой фазы воспаления), факторa XIII, высокомолекулярного кининогена при декомпенсированным варианте было существенно снижено. Их низкие концентрации мы расценили как результат потребления в ходе коагуляции и фибринолиза при неадекватном синтезе. На основании этих данных а также общей гипопротеинемии мы пришли к заключению о низкой белково-синтетической способности детей с декомпенсированным вариантом ДВС-синдрома. Маркером декомпенсированного варианта явился низкий уровень VIIIф. который при всех других исследованных вариантах ДВС-синдрома оказался высоким в том числе и при асептических вариантах ДВС-синдрома. Противоречивость данных литературы относительно уровня VIIIф. при ДВС-синдроме на наш взгляд, находит свое объяснение в наших наблюдениях так как VIIIф. не только прокоагулянт но и белок острой фазы.

Таблица № 9 . Параметры гемостаза при гипоэргическом варианте сепсиса (вариант А) и гиперэргическом варианте (вариант Б) сепсиса.