Антибиотики

Нежелательные лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду.

Нефротоксический эффект может проявляться значительным увеличением или уменьшением частоты мочеиспускания или количества мочи, повышенным чувством жажды, снижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторами риска нефротоксичности являются исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы или длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицина В, полимиксина В, ванкомицина, петлевых диуретиков, циклоспорина).

Ототоксичность проявляется снижением слуха, шумом, звоном или ощущением «заложенности» в ушах. Факторами риска являются пожилой возраст, исходные нарушения слуха, высокие дозы или длительные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов.

Вестибулотоксичность проявляется нарушением координации движений, головокружением. Чаще развивается у пациентов пожилого возраста, при исходных вестибулярных расстройствах, использовании высоких доз, длительных курсов лечения.

Нервно-мышечная блокада проявляется угнетением дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), ботулизм, одновременное или предшествовавшее применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: внутривенное введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с в-лактамными антибиотиками и гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

В связи с высокой токсичностью аминогликозидов целесообразно использовать их короткими курсами в синергидных сочетаниях с другими антибиотиками. При инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, высокоэффективна комбинация аминогликозидов с карбенициллином. Синергизм также отмечается при сочетании с бензилпенициллином, цефалоспоринами. Вероятность нефротоксических реакций увеличивается при сочетании с цефалоридином, сульфаниламидами, фуросемидом, этакриновой кислотой, другими препаратами, снижающими тубулярную секрецию. Следует избегать совместного применения с другими нефротоксичными ЛС (полимиксином В, амфотерицином В, ванкомицином). Для уменьшения повреждающего действия аминогликозидов на почки больные должны получать достаточное количество жидкости.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и при переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость экскреции аминогликозидов.

Вероятность аллергических осложнений невысока.

Показания к применению

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также бактериального эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулёза. Неомицин, как наиболее токсичный среди аминогликозидов, применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды не рекомендуется использовать для лечения стафилококковых инфекций, поскольку существуют другие более эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты.

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничных пневмоний как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности этой группы антибиотиков против основного возбудителя - пневмококка.

Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллёзов и сальмонеллёзов (как внутрь, так и парентерально), что обусловлено их клинической неэффективностью против возбудителей, локализованных внутриклеточно.

Аминогликозиды не следует применять для лечения неосложнён- ных инфекций мочевыводящих путей, за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.



Клиническая фармакология тетрациклинов

К группе тетрациклинов относятся тетрациклин, окситетрациклин доксициклин.

Общие свойства антибиотиков этой группы:

* бактериостатическое действие;

* широкий спектр активности, но высокий уровень вторичной резистентности многих бактерий;

* перекрёстная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам группы;

* высокая частота нежелательных реакций.

Спектр антимикробной активности

Природный спектр действия тетрациклинов охватывает грамположительные кокки (в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, стрептококков и большинства стафилококков) и грамотрицательные кокки: гонококки, пневмококки и M. catarrhalis (50% штаммов гемолитического стрептококка и 70% штаммов энтерококков устойчивы), листерии, возбудители сибирской язвы, иерсинии, хламидии, микоплазмы, кампилобактерии, бруцеллы, гемофильную палочку, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии, риккетсии, бледные спирохеты, клостридии (кроме C. difficile), фузобактерии, Propionibacterium acne (вызывающие развитие угрей). Доксициклин активен в отношении малярийного плазмодия.

Фармакокинетика

Всасывание. При назначении внутрь всасываемость тетрациклина и окситетрациклина составляет 70-80%. При приёме препаратов после еды всасывание снижается. Всасывание тетрациклинов происходит медленно. Парентеральное введение создаёт высокие концентрации препарата в крови, в 2 раза и более превышающие концентрацию после приёма внутрь. Наилучшая всасываемость у доксициклина. Биодоступность доксициклина составляет 90-95% и практически не зависит от пищи. Биодоступность тетрациклина натощак - 75%, при приёме с пищей снижается в 2 раза. Максимальная концентрация достигается при приёме внутрь к 1-3 ч; средняя терапевтическая концентрация (1-4 мкг/мл) поддерживается на протяжении 12-24 ч. Связь с белком 80-95%, Т₁/₂ тетрациклина 3-6 ч, окситетрациклина 9-10 ч, а доксициклина 12-22 ч.

Метаболизм. Метаболизируются в печени, метаболизм доксициклина значительно выше, чем у тетрациклина и окситетрациклина.

Распределение. Тетрациклины проникают в лёгкие, печень, почки, селезёнку, матку, миндалины, простату, накапливаются в воспалённой и опухолевой ткани. Доксициклин имеет лучшее распределение в ткани. В комплексе с кальцием тетрациклины откладываются в костной ткани, эмали зубов (особенно в молодой пролиферирующей ткани).

В лёгочной ткани их концентрация может превышать уровень их содержания в крови в 10-15 раз; в жёлчи (при нормальной функции печени) концентрация природных тетрациклинов в 5-10 раз выше, чем в крови. В плевральной жидкости концентрация тетрациклинов составляет 25-75% плазменной, в асцитической и синовиальной жидкостях соответственно 50-100% и 60-100%. Через ГЭБ они проникают плохо, даже при парентеральном введении концентрация в цереброспинальной жидкости составляет около 10% уровня в сыворотке крови, при менингитах - 15-50%. Хорошо проходят через плаценту и накапливаются в грудном молоке. Концентрация тетрациклинов в крови плода и грудном молоке составляет соответственно 10-50% и 50-100% плазменной.

Выведение. Выводятся тетрациклины в основном с мочой и калом (активная гастроинтестинальная секреция усиливается при заболеваниях почек).

Среднее выведение с калом при приёме внутрь составляет 20-50% принятой дозы, при внутривенном введении - 6-10%. Почками тетрациклины выводятся путём клубочковой фильтрации. С мочой выводится 10-25% антибиотика, принятого внутрь, и 20-70%, вводимого внутривенно. При нормальной функции печени тетрациклины имеют значительный печёночный клиренс, что приводит к созданию концентрации в жёлчи, в 5-20 раз превышающей их уровень в крови. Печёночная недостаточность влечёт за собой увеличение концентрации тетрациклинов в крови и снижение её в жёлчи. При нарушении выделительной функции почек концентрация их в крови за счёт увеличения Т₁/₂ резко возрастает.

Доксициклин в отличие от тетрациклина имеет более высокую липофильность, поэтому выводится в высоком проценте через ЖКТ, причём у пациентов с почечной недостаточностью этот путь является основным и выведение доксициклина не снижается. При гемодиализе тетрациклины выводятся с трудом, а доксициклин не выводится.

Нежелательные лекарственные реакции

Частота побочных реакций при использовании тетрациклинов составляет 7-30%. Преобладают токсические осложнения, обусловленные катаболическим действием тетрациклинов: гипотрофия, гиповитаминозы, поражения печени (некрозы), почек (тубулярный некроз), угнетение белкового обмена, ульцерация ЖКТ, фотосенсибилизация кожи (чаще доксициклин), понос, тошнота, повышение внутричерепного давления; биологические осложнения, связанные с подавлением сапрофитов и развитием вторичных инфекций (кандидоз, стафилококковый энтероколит).

Тетрациклины могут вызывать повышение уровня щелочной фосфатазы, амилазы, билирубина, остаточного азота и при лабораторных исследованиях могут дать ложнопожительное увеличение уровня катехоламинов в моче. Между тетрациклинами существует перекрёстная аллергия.

Внутрь рекомендуется принимать тетрациклины натощак или через 3 ч после еды, запивая их 200 мл воды, что уменьшает раздражающее влияние на стенку пищевода и кишечника, улучшает всасывание.

У детей тетрациклины вызывают нарушение образования костной и зубной ткани: дисколорацию (изменение окраски) зубов, дефекты эмали, замедление линейного роста костей (препараты не разрешается применять у детей). Детям до 8 лет тетрациклины не назначают.

Лекарственные взаимодействия

Пища и антациды значительно снижают биодоступность тетрациклина (но не доксициклина), так как при взаимодействии с катионами кальция, магния и алюминия, которые содержатся в пище и в антацидах, образуются нерастворимые хелатные соединения.

Карбамазепин, фенитоин и барбитураты ускоряют метаболизм доксициклина в печени, почти в 2 раза укорачивают период полувыведения. Аналогичная картина может отмечаться у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Показания

* Инфекции верхних дыхательных путей - острый синусит (доксициклин).

* Инфекции нижних дыхательных путей - обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (доксициклин).

* Инфекции желчевыводящих путей.

* Ородентальные инфекции - периодонтит (доксициклин).

* Иерсиниоз (доксициклин).

* Эрадикация H. pylori (тетрациклин в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

* Угревая сыпь при неэффективности местной терапии (доксициклин).

* Сифилис (при аллергии к пенициллину).

* Уретрит, вызванный хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами (доксициклин).

* Риккетсиозы.

* Особо опасные инфекции - чума (в сочетании со стрептомицином), холера (доксициклин).

* Зоонозные инфекции - лептоспироз, бруцеллёз, туляремия (в сочетании со стрептомицином).

Противопоказания

* Возраст до 8 лет.

* Беременность, кормление грудным молоком, тяжёлая патология печени, почечная недостаточность (тетрациклин).

Клиническая фармакология макролидов

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое лактонное кольцо. В клинической практике применяются три группы макролидов: 14-, 15- и 16-членные, в зависимости от числа атомов углерода в кольце.

Механизм действия

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролиды обладают преимущественно бактериостатическим действием. Однако в высоких концентрациях они могут действовать бактерицидно на в-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии.

Спектр активности

Макролиды характеризуются высокой активностью против грамположительных кокков, таких, как в-гемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes), пневмококк (S. pneumoniae), золотистый стафилококк (S. aureus), за исключением метициллинрезистентных штаммов. Действуют на возбудителя коклюша (B. pertussis), дифтерийную палочку (C. diphtheriae), моракселлу (M. catarrhalis), легионеллы, кампилобактеры, листерии, хламидии (С. trachomatis, C. pneumoniae), микоплазмы (M. pneumoniae), уреаплазмы (U. urealyticum).

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Азитромицин превосходит все другие макролиды по активности в отношении гемофильной палочки (H. influenzae). Кларитромицин по сравнению с другими макролидами более активен против хеликобактера и атипичных микобактерий (M. avium, M. leprae и др.). Спирамицин активен в отношении некоторых простейших (T. gondii, Cryptosporidium spp.).

Макролиды обладают высокой активностью в отношении чувствительных штаммов пневмококка in vitro, в то же время концентрация эритромицина и кларитромицина в крови не достигает значений

минимальной подавляющей концентрации в отношении устойчивых штаммов S. pneumoniae и H. influenzae. Так, для азитромицина показатель AUC/МИК по отношению к чувствительным пневмококкам составляет 50, а клиническая эффективность - 94%, в то же время для резистентных пневмококков эти показатели составляют <0,1 и 21% соответственно. У эритромицина и кларитромицина величина Т>МИК по отношению к H. influenzae практически равна нулю, а клиническая эффективность не превышает 15-20%. Кроме того, снижение активности макролидов по отношению к H. influenzae объясняется низкими величинами рН, которые обычно наблюдаются при гнойно-воспалительных процессах в лёгких и приводят к дополнительному снижению эффективности макролидов. Несоответствие между концентрацией макролидных антибиотиков и величиной минимальной подавляющей концентрации для S. pneumoniae приводит к росту числа эритромицинрезистентных штаммов. Таким образом, макролиды демонстрируют сравнительно низкую эффективность по отношению к основным возбудителям бактериальной пневмонии, в отличие от высокой эффективности при лечении пневмонии, вызванной атипичными микроорганизмами.

Резистентность микрофлоры к макролидам

Приобретённая резистентность к макролидам может развиваться путём модификации мишени на рибосомах, а также с помощью активного выталкивания (эффлюкс) препаратов из микробной клетки или бактериальной инактивации. При этом полная резистентность микроорганизмов к макролидам, как правило, является перекрёстной к 14- и 15-членным макролидам, исключение составляют 16-членные препараты.

Фармакокинетика

Всасывание. Степень всасывания макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, его лекарственной формы и присутствия пищи. Пища существенно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени других макролидов и практически не влияет на биодоступность кларитромицина и спирамицина. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поэтому их пиковые концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов.

Связь с белками: эритромицин 74%, кларитромицин 70%, рокситромицин 90%, азитромицин 23-50%, спирамицин 10-18%.

Метаболизм. Метаболизируются макролиды в печени при участии цитохрома Р₄₅₀ с образованием как неактивных метаболитов, так и соединений, обладающих антимикробной активностью.

Распределение. Макролиды хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации во многих органах и тканях (миндалины, придаточные пазухи носа, лёгкие, простата и т.д.). При этом они хорошо проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Макролиды благодаря высокой способности к диффузии лучше накапливаются в ткани лёгкого, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме. Наиболее показательны в этом плане новейшие макролиды: кларитромицин в дозе 500 мг накапливается в лёгочной паренхиме в большей концентрации, чем при введении аналогичной дозы эритромицина. Азитромицин обладает примерно такими же свойствами, при этом его концентрация в сыворотке обычно определяется с трудом, а в ткани лёгкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48-96 ч после однократного введения. В общем случае концентрация новых макролидов в слизистой бронха в 5-30 раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в жидкость на поверхности эпителия.

Азитромицин после однократного назначения внутрь в дозе 500 мг достигает в приэпителиальной жидкости концентрации в 17,5 раз большей, чем минимальная подавляющая концентрация для S. pneumoniae. Эритромицин при внутривенном введении в дозе 500 мг накапливается в ткани лёгкого в больших концентрациях, чем при назначении внутрь 1000 мг.

Макролиды плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко.

Выведение. Метаболиты макролидов выделяются с жёлчью. Почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведения различных препаратов колеблется от 1,5 (эритромицин, джозамицин, мидекамицин) до 65 ч (азитромицин). При почечной недостаточности период полувыведения большинства макролидов не изменяется; не требуется коррекции дозы большинства макролидов, за исключением кларитромицина и рокситромицина, экскреция которых может замедляться. При циррозе печени отмечается его значительное увеличение.

Нежелательные лекарственные взаимодействия

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиотиков. Аллергические реакции встречаются очень редко. Желудочнокишечные расстройства встречаются с одинаковой частотой при применении эритромицина, кларитромицина и азитромицина. Причиной этих явлений является повышение моторной функции вследствие действия макролидов на мотилиновые рецепторы гладкой мускулатуры ЖКТ. Другие препараты переносятся значительно лучше. Умеренная гепатотоксичность препаратов чаще проявляется транзиторным повышением активности печёночных ферментов. Чаще эти явления встречаются при применении эритромицина. При длительном применении эритромицина может развится холестатический гепатит. При внутривенном введении могут быть тромбофлебиты из-за местно-раздражающего действия.

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами основываются на ингибировании активности микросомальных ферментов печени (система цитохрома Р-450). По степени ингибирования макролиды распределяются в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин.

Клинически важное значение имеет взаимодействие эритромицина и кларитромицина с непрямыми антикоагулянтами (варфарин), теофиллином, противосудорожными препаратами (карбамазепин, вальпроевая кислота), циклоспорином, кортикостероидами, дигоксином и др., в результате которого повышается риск развития нежелательных реакций.

Совместное применение эритромицина и эрготамина может приводить к резким спастическим сосудистым реакциям. Эритромицин увеличивает площадь под фармакокинетической кривой мидазолама (препарат из группы бензодиазепинов).

Снижает метаболизм блокаторов кальциевых каналов, противоопухолевых преапартов (тамоксифен, винбластин), гиполипидемических препаратов группы ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ловастатин, правастатин), а также наркотических анальгетиков, ингибиторов протеаз (индинавир), что требует тщательного лекарственного мониторинга и коррекции доз.

Сочетание макролидов (кроме спирамицина) с цизапридом очень опасно ввиду высокого риска развития тяжёлых желудочковых аритмий.

Эритромицин, кларитромицин (но не азитромицин или диритромицин) вызывают увеличение интервала Q-T и увеличивают риск кардиотоксических проявлений при совместном применении антигистаминных препаратов (терфенадин, астемизол). Антациды замедляют всасывание макролидов из ЖКТ.

Показания

* Инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей (тонзиллофарингит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).

* Инфекции кожи и мягких тканей.

* Инфекции, передающиеся половым путём (хламидиоз, уреаплазмоз).

* Токсоплазмоз (спирамицин).

* Кампилобактериальные инфекции (эритромицин).

* Эрадикация H. pylori (кларитромицин).

* Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин).

* Ородентальные инфекции (периодонтит, периостит).

* Тяжёлая угревая сыпь.

* Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M. avium, у больных с ВИЧ-инфекцией (кларитромицин, азитромицин).

С профилактической целью макролиды примененяются при следующих заболеваниях:

* коклюш (для лиц, контактировавших с больными, - эритромицин);

* менингококковый менингит (спирамицин);

* ревматизм (при аллергии на пенициллин);

* малярия (азитромицин);

* деконтаминация кишечника перед операциями на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Макролиды противопоказаны лицам с гиперчувствительностью. Предостережения

При беременности не рекомендуется применять кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и джозамицин. Кормящим женщинам не следует назначать спирамицин и мидекамицин, так как препараты проникают в грудное молоко. Безопасность применения у детей младше 6 мес не определена для кларитромицина.

При тяжёлой почечной недостаточности (CL креатинина <30 мл/ мин) увеличиваются периоды полувыведения кларитромицина и рокситромицина. При заболеваниях печени с осторожностью следует применять эритромицин, рокситромицин и джозамицин, при тяжёлых заболеваниях печени доза кларитромицина снижается.

Растворы эритромицина, кларитромицина и спирамицина обладают выраженным местно-раздражающим действием, поэтому их следует вводить внутривенно капельно. Нельзя вводить макролиды внутривенно струйно и внутримышечно.

Клиническая фармакология линкозамидов

Группа линкозамидов представлена природным антибиотиком линкомицином и его полусинтетическим аналогом клиндамицином, кото-

рый имеет более высокую активность in vitro. По механизму действия близки к макролидам. Бактериостатический эффект обусловлен действием на 50S-субъединицу бактериальной рибосомы, что приводит к нарушению синтеза белка. Бактерицидный эффект может проявиться при высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов.

Спектр активности

Активны по отношению к большинству грамположительных кокков. Наиболее чувствительны стафилококки (кроме метициллинрезистентных), стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы - пептококки, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов B. fragilis). Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, B. fragilis пневмоцист, P. falciparum.

Линкозамиды рассматриваются как препараты резерва при стрептококковых и стафилококковых инфекциях, а также при заболеваниях, вызванных неспорообразующими анаэробами.

Имеют множественные механизмы развития резистентности микроорганизмов к препаратам. Отмечается быстро развивающаяся пере- крёстная с макролидами резистентность стафилококков к обоим препаратам.

Фармакокинетика

Всасывание. При приёме линкомицина внутрь всасывается 30- 40% препарата, пища замедляет всасывание, биодоступность линкомицина всего 30%. Клиндамицин лучше всасывается в ЖКТ: абсорбция и биодоступность 90%, не зависит от пищи. Время достижении максимальной концентрации обоих препаратов составляет 2-3 ч. Терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 12 ч. Клиндамицин связывается с белками.

Распределение. Хорошо проникают в различные ткани и органы. Плохо проходят через ГЭБ, в костную ткань, достигая 15-25% у линкомицина и до 40% у клиндамицина от их концентрации в сыворотке крови. Концентрация в мокроте клиндамицина 30-75%, в жёлчи, синовиальной и перитонеальной жидкости 50%, а в плевральной жидкости до 50-90%, в аппендиксе, фаллопиевых трубах, трофических язвах, ранах и гное 30%. Хорошо проникают в материнское молоко, составляет 50-100% концентрации в крови. Хорошо проникает через плаценту.

Метаболизм. Частично метаболизируются в печени (клиндамицин

до 70-80%).

Выведение. Т_1/2 линкомицина составляет 5-6 ч, клиндамицина - 2-3 ч.

Линкомицин выводится в неизменённом виде и в виде метаболитов, в основном с жёлчью и калом; с мочой экскретируется лишь 10-30% принятой дозы. Концентрация его в моче составляет до 17 мкг/мл при приёме внутрь и до 80 мкг/мл после внутривенного введения. Клиндамицин выводится в течение 4 сут почками (10%) и через кишечник (3,6%) в виде активного препарата, остальное - в виде неактивных метаболитов. Не выводится с помощью гемодиализа. Период полувыведения увеличивается у больных с заболеваниями печени и почек.

Нежелательные лекарственные реакции

Псевдомембранозный колит может появляться как на фоне приёма клиндамицина, так и через 2-3 нед после прекращения лечения. Быстрое введение препарата внутривенно может привести к развитию острой левожелудочковой недостаточности и снижению АД, остановке сердца.

При назначении клиндамицина в высоких дозах необходим лекарственный мониторинг.

Показания к применению

* Инфекции нижних отделов дыхательных путей: аспирационная пневмония, абсцесс лёгкого, эмпиема.

* Инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.

* Инфекции костей и суставов.

* Интраабдоминальные инфекции: перитонит, абсцессы.

* Инфекции органов малого таза: эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, пельвиоцеллюлит, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции.

* Хлорохинрезистентная тропическая малярия, вызываемая P. falciparum (только клиндамицин в сочетании с хинином).

* Токсоплазмоз (только клиндамицин в сочетании с пириметамином).

При тяжёлых инфекциях линкозамиды должны сочетаться с антибиотиками, действующими на грамотрицательную флору (аминогликозиды и др.).

Противопоказания

Заболевания ЖКТ в анамнезе (неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибиотиков), повышенная чувствительность к линкозамидам или доксорубицину, беременность, грудное вскармливание. При терминальной почечной или печёночной недостаточности необходимо уменьшить дозировку.

Лекарственные взаимодействия

Ингаляционные наркотические средства или миорелаксанты - нервно-мышечная блокада (мышечная слабость, угнетение или остановка дыхания). Для снятия блокады необходимы антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид.

Полипептиды

Полипептиды активны по отношению к грамотрицательной флоре (за исключением кокков): P. aeruginosa, E. coli, H. Influenzae, сальмонеллы, шигеллы. Не действуют на большинство штаммов протея, серрации, B. fragilis, возбудителя туберкулёза, дифтерии, на клостридии и грибы. Влияют лишь на внеклеточно расположенных возбудителей.

Полимиксин В (препарат для парентерального введения) - средство резерва для лечения синегнойной инфекции: сепсиса, менингита (вводится интралюмбально), пневмонии, инфекции мочевых путей.

При инфекциях, вызванных другой грамотрицательной микрофлорой, его используют только при полирезистентности возбудителя к другим, менее токсичным препаратам. Не действуют на кокковые аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Полимиксин М (препарат для местного применения) используют для терапии кишечных инфекций и местного лечения синегнойных инфекций раневых поверхностей, отита, язв роговицы.

Фармакокинетика

При применении внутрь практически не всасывается. Назначают внутрь при инфекционных энтероколитах и дизентерии, для местного лечения раневых поверхностей.

Полимиксин В при внутримышечном введении всасывается быстро, в крови обнаруживается через 30 мин, максимум его концентрации отмечается через 1-2 ч. При повторных введениях в суточной дозе 2-4 мг/кг средняя концентрация составляет 1-8 мкг/мл. Связь с белком незначительна. Плохо проникает через гистогематические барьеры и ГЭБ, быстро инактивируется в гное. Для создания необходимых концентраций требуется введение непосредственно в очаги инфекции.

Полимиксин В после внутримышечного введения в незначительном количестве выделяется с жёлчью. Метаболизируется в печени. Почками выводится 60% введённой дозы, концентрация его в моче в 20-30 раз превышает плазменную. При сниженной функции почек препарат накапливается в крови.

Нежелательные лекарственные реакции

Нефротоксичность (недопустимо сочетание с другими нефротоксичными препаратами), нейротоксичность, проявления нервно-мышечной блокады (особенно у больных с исходной ХПН, миастенией, на фоне применения миорелаксантов), тромбоцитопения, нарушения электролитного баланса (гипокальциемия, гипокалиемия).

Ристомицин

Фармакокинетика

Не всасывается в ЖКТ, единственный путь введения - внутривенный (внутримышечно не назначают из-за выраженной болезненности). С белками плазмы связывается слабо. Хорошо проникает в лимфу, почки, селезёнку, лёгкие, где его концентрация больше, чем в крови. В меньших концентрациях обнаруживается в печени, миокарде, ткани мозга. При менингитах хорошо проходит через ГЭБ. В плевральных и перитонеальных экссудатах его концентрация в 2-4 раза ниже, чем в крови. Средняя терапевтическая концентрация (5 ЕД/мл) после однократного вливания в дозе 10 000-20 000 ЕД сохраняется более 6 ч.

Даже при нормальной функции почек может наблюдаться кумуляция препарата. Выводится на 80% почками (в основном в течение первых 3 ч после введения). При почечной недостаточности кратность введения уменьшают. С жёлчью выводится 0,1-0,2%.

Нежелательные лекарственные реакции

При длительном введении отмечаются тромбофлебиты, при попадании под кожу - болезненные инфильтраты. У 5-12% больных наблюдаются лейкопения, нейтропения (вплоть до агранулоцитоза), анемия, токсическая тромбоцитопения, эозинофилия. В связи с этим при необходимости использования препарата в больших дозах, особенно у детей, необходимо один раз в 2 дня делать общий анализ крови. Большинство побочных реакций исчезает через 7-8 дней после отмены препарата. Описано нефро-, гепато- и ототоксическое действие ристомицина, возможно развитие аллергических реакций.

Клиническая фармакология гликопептидов

Группа гликопептидов включает два природных антибиотика - ванкомицин и тейкопланин. Рост интереса к гликопептидам обусловлен увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами.

Фармакодинамика. Гликопептиды обладают преимущественно бактериостатическим действием, механизм которого заключается в нарушении синтеза клеточной стенки бактерий.

Спектр активности. Обладают активностью в отношении большинства аэробных и анаэробных грамположительных микроорганизмов.

Ванкомицин активен по отношению Staphylococcus aureus (включая пенициллиназообразующие и метилциллинрезистентные стафилококки), Streptococcus spp. (включая штаммы, резистентные к пенициллину), Corynebacterium spp., Haemophilus influenzae.

Тейкопланин активен в отношении Staphylococcus aureus и коагулазонегативных штаммов Staphylococcus spp. (включая резистентные к метициллину и другим в-лактамным антибиотикам), Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., Clostridium difficile, Peptococcus spp. Устойчивы почти все грамотрицательные бактерии, микобактерии, вирусы, простейшие. Не имеют перекрёст- ной резистентности с другими антибиотиками.

При исследовании in vitro выявлены некоторые различия в уровне природной активности и приобретённой резистентности между препа-

ратами: более высокая активность тейкопланина в отношении S. aureus (в том числе метициллинрезистентных штаммов), стрептококков (включая S. pneumoniae) и энтерококков; а ванкомицина - в отношении коагулазонегативных стафилококков.

В последние годы в нескольких странах выделены S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину или к ванкомицину и тейкопланину.

Некоторые ванкомицинрезистентные штаммы энтерококков сохраняют чувствительность к тейкопланину.

Фармакокинетика

Ванкомицин. Основной путь введения внутривенный (внутримышечное назначение очень болезненно). При приёме внутрь ванкомицин практически не всасывается; используют в лечении псевдомембранозного колита.

Средняя терапевтическая концентрация препарата сохраняется в течение 8-10 ч после введения. После внутривенного введения объём распределения 0,4 л/кг, связь с белком 55%, практически не метаболизируется. При интраперитонеальном введении в дозе 30 мг/кг концентрация в плазме крови около 10 мг/кг. Около 60% дозы абсорбируется через 6 ч. При многократном введении отмечается кумуляция. Препарат быстро проникает в полость перикарда, плевры, синовиальную и асцитическую жидкости (концентрация 50-100% плазменной). При менингитах концентрация ванкомицина в цереброспинальной жидкости составляет 10-20% плазменной. Обнаруживается в жёлчи (50% концентрации в крови), с калом выделяется в незначительном количестве. Основной путь выведения (90%) - клубочковая фильтрация. Концентрация в моче 100-300 мкг/мл. Т₁/₂ - 4-6 ч (у больных с нормальной фукнкцией почек). У больных со сниженной функцией почек и у пожилых Т₁/₂ - 7,5 дней. 75% дозы экскретируется в первые 24 ч.

Тейкопланин®. Биодоступность после внутримышечного введения 3-6 мг/кг - 90%. Т_1/2 40-70 ч позволяет назначать его один раз в сутки, после внутривенного введения 3-6 мг Т₁/₂ - 150 ч. Связь с белками плазмы 90-95%. Экскреция почками - 80%.

Гликопептиды не метаболизируются. Выводятся почками в неиз- менённом виде, при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Препараты не удаляются при гемодиализе.

Нежелательные лекарственные реакции

Показания

Показания к применению гликопептидов: при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными S. aureus, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам, гликопептиды являются препаратами выбора.

* Инфекции, вызванные метициллинрезистентными S. aureus.

* Стафилококковые инфекции при аллергии к в-лактамам.

* Тяжёлые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C. jeikeium, B. cereus, F. meningosepticum.

* Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S. bovis при аллергии к в-лактамам.

* Инфекционный эндокардит, вызванный E. faecalis (в комбинации с гентамицином).

* Менингит, вызванный S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину.

* Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию:

- инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином);

- катетер-ассоциированный сепсис;

- посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами третьего поколения или фторхинолонами);

- перитонит при перитонеальном диализе;

- фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии).

* Внутрь при антибиотикоассоциированной диарее, вызванной C. difficile.

Профилактическое применение - периоперационная профилактика при ортопедических и кардиохирургических операциях с высокой частотой распространения метициллинрезистентных S. aureus или при аллергии на в-лактамы; профилактика эндокардита у пациентов, относящихся к группе высокого риска.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гликопептидам.

Лекарственные взаимодействия

Фузидовая кислота

Как и гликопептиды, является антибиотиком резерва при инфекциях, вызванных штаммами стафилакокка, резистентными к пенициллину и другим антибиотикам.

Бактериостатический препарат узкого спектра действия. Высокоактивен в отношении Staphyloccocus spp., Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, менее активен в отношении Streptoccus spp., в том числе Streptoccus pneumoniae. Эффективен в отношении Staphyloccocus, устойчивых к пенициллинам, стрептомицинам, хлорамфениколу, эритромицину; Neisseria spp. Haemophilus spp., Moraxella spp., Corynebacteria spp.

Обладает слабым противовирусным действием (адено-, риновирусы, вирус осповакцины). Не активен в отношении грамотрицательных бактерий, а также простейших и грибов.

Фармакокинетика

Препарат эффективен при приёме внутрь, хорошо всасывается (особенно натощак). Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3 ч, средняя терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 24 ч. При повторных приёмах может кумулировать. Препарат можно вводить внутривенно. При приёме внутрь в дозе 0,5 г 2 раза в день концентрация стабилизируется на уровне 20 мкг/мл, при дозе 1 г 2 раза в день - 55-60 мкг/мл. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Уровень антибиотика в лёгких, почках, костях, плевральном экссудате, хрящах, соединительной ткани составляет 30-50% от уровня в крови. Благодаря высокой липофильности обнаруживается в высоких концентрациях в очагах воспаления (40-60% уровня в крови), в секвестрах. Проникает через плацентарный барьер, в незначительных количествах обнаруживается в молоке матери. Не проходит через ГЭБ. С белками связывается на 90%. Фузидин* выделяется из организма с жёлчью, где обнаруживается в высоких концентрациях. Метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. С мочой выводится лишь 0,1% принимаемого препарата, концентрация в моче составляет 0,3-0,8 мкг/мл. С калом экскретируется 10-15% принимаемого внутрь антибиотика.

Нежелательные лекарственные реакции

Фузидин - малотоксичный препарат. У 20% больных развивается диспепсия, редко требующая отмены препарата. Иногда наблюдаются аллергические реакции (кожная сыпь, эозинофилия).

Оксазолиденоны

Оксазолиденоны - новый класс синтетических антимикробных ЛС. В настоящее время в клинической практике применяется один из этих препаратов - линезолид.

Механизм действия оксазолиденонов связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других

антибиотиков, ингибирующих синтез белка, они действуют на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъедини- цей рибосом), вследствие чего нарушаются процесс образования 70S- комплекса и формирование пептидной цепи. В результате уникального механизма действия не отмечается перекрёстной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол).

Проявляет высокую антимикробную активность преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов - стафилококков, энтерококков, пневмококков, различных стептококков (группы А, В, С и viridans), анаэробных кокков, клостридий и некоторых других микроорганизмов. Большая часть грамотрицательных микроорганизмов природно-устойчива к линезолиду. Умеренную активность линезолид проявляет в отношении некотрых грамотрицательных микроорганизмов (минимальная подавляющая концентрация 4 мг/л и выше): M. catarrhalis, H. influenzae, B. pertussis, N. gonorrhoeae, Legionella spp.

Критерии чувствительности грампожительных микроорганизмов к линезолиду:

* энтерококки - чувствительные, промежуточные и устойчивые (соответственно <2, 4 и >8 мг/л);

* стафилококки - чувствительные (<4 мг/л);

* пневмококки - чувствительные (<2 мг/л);

* золотистый и коагулазонегативные стафилококки - чувствительные (1-2 мг/л).

В отношении энтерококков линезолид действует бактериостатически: проявляет стабильную активность в отношении E. faecalis, E. faecium и других энтерококков со значением минимальной подавляющей концентрации 1-4 мг/л, в том числе сохраняет активность в отношении штаммов энтерококков, резистентных к ванкомицину и тейкопланину®.

Линезолид проявляет активность (при одинаковых значениях минимальной подавляющей концентрации) в отношении метициллинчувствительных и метициллинрезистентных стафилококков; в отношении S. aureus и коагулазонегативных стафилококков проявляет бактериостатическое действие.

Активен в отношении как чувствительных штаммов S. pneumoniae, так и штаммов, устойчивых к пенициллину, эритромицину, цефтриаксону, клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу. В последние годы выделены штаммы S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к линезолиду.

В отношении анаэробных бактерий линезолид проявляет бактерицидный эффект: активность в отношении грамположительных анаэробов (C. perfringens, C. difficile) и пептострептококков сравнима с активностью ванкомицина в отношении этих микробов, но в отличие от последнего линезолид действует также на грамотрицательные анаэробы (B. fragilis, Fusobacterim spp., Prevotella spp.).

Линезолид высокоактивен в отношении Bacillis spp. (минимальная подавляющая концентрация 0,5-1 мг/л), Corynobacterium spp. (минимальная подавляющая концентрация 0,25-0,5мг/л), L. monocytogenes (минимальная подавляющая концентрация 0,5-2 мг/л), M. tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация 0,5-2 мг/л), Nocardia spp. (минимальная подавляющая концентрация 2-4 мг/л).

In vitro линезолид проявляет слабый постантибиотический эффект. В отношении метициллинрезистентных S. aureus, MSSA и ванкомицинрезистентного постантибиотический эффект составляет при одной минимальной подавляющей концентрации 0,5; 0,3; 0,8; при четырёх минимальных подавляющих концентрациях - 0,6; 1,1; 1,4 соответственно. Постантибиотический эффект in vitro увеличивается при увелечении дозы ЛС и составляет при 20 и 80 мг/кг в отношении пенициллинчувствительных S. pneumoniae 3,6 и 3,8 ч, в отношении MSSA - 3,9 и 3,7 ч соответственно.

Резистентность к линезолиду развивается медленно. Пока частота выделения штаммов микроорганизмов, устойчивых к линезолиду, существенно меньше, чем к ванкомицину и тейкопланину.

Фармакокинетика

При приёме внутрь быстро и хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 100%, не зависит от приёма пищи. Максимальные концентрации в крови достигаются через 1-2 ч, распределяется во многих тканях и средах организма. При многократном применении отношение плазменной концентрации к концентрации в бронхиальном секрете и альвеолярной жидкости составляет соответственно 1,0: 4,5 и 1,0: 0,15. При однократном применении при отсутствии воспаления мозговых оболочек отношение концентрации линезолида в спинномозговой жидкости к плазменной концентрации составило 0,7:1,0. Связь с белком 31%. Метаболизируется в печени. Экскретируется преимущественно с мочой, в основном в неактивном состоянии. Т_1/2 составляет 4,5-5,5 ч, не зависит от возраста пациента и функций печени и почек.

Показания

Эффективность линезолида в контролируемых исследованиях установлена при различных инфекциях, вызванных грамположительны-

ми микроорганизмами (пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, эндокардит, сепсис). Однако прежде всего его применение показано при инфекциях различной локализации, вызванных мультирезистентными грамположительными бактериями (прежде всего стафилококками и энтерококками).

Сравнительная клиническая эффективность ванкомицина и линезолида одинакова, но линезолид лучше переносится больными. При инфекциях, вызванных мультирезистентными грамположительными и грамотрицательными бактериями, используется комбинация линезолида с цефалоспоринами третьего и четвёртого поколения или фторхинолонами.

Клиническая фармакология хлорамфеникола

Хлорамфеникол - бактериостатический антибиотик широкого спектра активности, нарушает синтез белка в микробной клетке.

Спектр антимикробной активности

Эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе возбудителей брюшного тифа, дизентерии, менингококковой инфекции, действует на бруцеллы, риккетсии, хламидии, спирохеты, споро- и неспорообразующие анаэробы, грамотрицательные кокки (гонококки, моракселла). На пневмококк, менингококк и гемофильную палочку действует бактерицидно, на другую чувствительную микрофлору - бактериостатически. К хлорамфениколу резистентны микобактерии, клостридии, синегнойная палочка, энтерококки, простейшие, патогенные и простейшие грибы, около 30% штаммов стафилококков, Следует учитывать, что в России 50-90% шигелл и более 10% сальмонелл устойчивы. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно.

Фармакокинетика

Хлорамфеникол не разрушается в кислой среде желудка, биодоступность 90%, максимальная концентрация наблюдается через 2-3 ч. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 4-5 ч после приёма; при применением таблеток с продлённым действием - 12 ч. Для быстрого создания средней терапевтической концентрации (4-10 мкг/мл) в крови используют внутримышечное и внутривенное капельное введение. Связь с белком - 45-50%.

Основное преимущество хлорамфеникола - высокая проницаемость через гистогематические барьеры. Максимальная концентрация в ликворе определяется через 4-5 ч после однократного применения внутрь, в более низких концентрациях в тканях головного мозга. В высоких концентрациях препарат содержится в очагах подострого и хронического воспаления, серозных полостях, в почках, в печени (в жёлчи обнаруживается до 30% введённой дозы). В асцитической жидкости концентрация хлорамфеникола может быть выше, чем в крови. Средняя терапевтическая концентрация наблюдается в стекловидном теле, роговице, радужной оболочке, внутриглазной жидкости, в крови плода при приёме его беременной. В грудном молоке его уровень в два раза меньше - до 50%. Хлорамфеникол проникает внутрь клетки, что обеспечивает его эффективность при риккетсиозах, бруцеллёзе.

Биотрансформируется в печени; метаболиты хлорамфеникола антимикробным действием не обладают. При нарушении функции печени интенсивность его метаболизма замедляется, что способствует удлинению периода полувыведения.

Т_1/2 у взрослых составляет 3,5-5 ч, у детей - 3-6,5 ч.

Выводится хлорамфеникол путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (10% в активной форме, 90% в виде водорастворимого неактивного хлорамфеникол глюкуронида). Несмотря на почечный путь экскреции, препарат может применяться у больных с тяжёлой почечной недостаточностью, поскольку в этом случае в основном удлиняется время циркуляции в крови его нетоксичного метаболита. Опасно (хотя иногда необходимо) использование хлорамфеникола у новорождённых. Низкая фильтрационная функция почек у новорождённых способствует удлинению времени циркуляции препарата в крови, а недостаточность печёночной глюкуронилтрансферазы ведёт к увеличению концентрации его активной фракции.

Нежелательные лекарственные реакции

Хлорамфеникол - высокотоксичный препарат; довольно высока вероятность токсических осложнений, так как они обычно возникают при концентрации препарата в крови выше 25 мкг/мл, являющейся максимальной терапевтической. Хлорамфеникол угнетает кроветворение, вызывая гипопластические анемии, лейкопении, тромбоцитопении, ретикулоцитопению. Крайне редко (1:10-40 000 больных) приводит к развитию необратимой, потенциально фатальной апластической анемии, развивающейся через 6-8 нед после однократного и даже местного приёма.

У новорождённых и недоношенных детей может развиваться интоксикация неметаболизированным хлорамфениколом, так называемый серый коллапс. Клинические проявления серого коллапса: гипотермия, коллапс, серая окраска кожи, рвота, жидкий стул. Летальность составляет 40%.

Описаны случаи гепатотоксического и нейротоксического (периферические нейропатии, неврит зрительного нерва) действия хлорамфеникола; также может вызывать диспепсические явления при назначении внутрь.