Болезнь Альцгеймера: этиология, патогенез, изменения в организме, подходы к лечению

Cележелин - селективный ингибитор МАО-В оксидазы был предложен для терапии болезни Альцгеймера в связи с установленным в разных исследованиях повышением активности МАО - В оксидазы в мозгу пациентов.

Частота депрессивных нарушений при болезни Альцгеймера (особенно на ранних ее этапах) и данные о серотонинергической недостаточности привели к попыткам применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама.

Акатинол мемантин - модулятор глютаматергической системы, которая играет важную роль в процессах обучения и памяти. При клинических испытаниях было установлено несомненное положительное действие препарата на память и другие интеллектуальные функции, а также на коррекцию эмоциональных и моторных нарушений у больных. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания и увеличение темпа деятельности. Поведение больных становилось более мотивированным и организованным.

Предполагается, что в результате изменения состояния глутаматергической системы, этот препарат оказывает опосредованное действие и на другие медиаторные церебральные системы, изменяя уровень ацетилхолина, дофамина и серотонина. Второй аспект терапевтической активности мемантина - нейропротективное действие. Этот эффект является непосредственным результатом блокады NMDA-рецепторов, закрытия ионотрофных каналов и, соответственно, стабилизации клеточной мембраны, что защищает клетки от гибели. Нейропротективное действие мемантина было доказано на модели церебральной ишемии в эксперименте. Превентивное введение мемантина уменьшало зону ишемической полутени, выраженность церебрального отека, а также уменьшало площадь самого очага ишемии. Предполагается, что мемантин может оказывать стимулирующий эффект на синтез ряда нейротрофических факторов, в частности, мозгоспецифического нейротрофического фактора, что также приводит к стабилизации нейрональной мембраны и защите клетки от гибели.

Протективная Размещено на http://www.allbest.ru/

терапия

Направлена на сохранение и повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов, она включает терапию ноотропами, вазоактивными средствами и препаратами, обладающими нейротрофическими свойствами.

К новому поколению нейропротекторов относятся:

Ш блокаторы кальциевых каналов,

Ш антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты,

Ш лазароиды (21-аминостероиды),

Ш блокаторы ферментов, стабильные аналоги эндогенных нейротрофинов и факторов роста, полученные методами рекомбинантных ДНК.

Терапевтическое изучение большинства этих препаратов еще продолжается.

Применение ноотропов: пирацетама, пиридитола - препаратов, улучшающих церебральный метаболизм, не дало достоверных позитивных результатов при лечении больных, страдающих деменцией альцгеймеровского типа. Применение их в больших дозах может оказать даже отрицательное действие, поскольку имеются данные о возможном нейротрансмиттерном истощении при их применении.

Достоверные данные о терапевтических эффектах вазоактивных средств до последнего времени отсутствовали. Однако проведенное недавно двойное слепое исследование клинической эффективности вазоактивного препарата пропентофиллин (ницерголин) при болезни Альцгеймера показало статистически достоверное улучшение по показателям трех различных оценочных шкал (H.J.Moller и соавт., 1994). У больных улучшались мнестико-интеллектуальные функции и возможности повседневной деятельности. Авторы связывают терапевтическое действие препарата при болезни Альцгеймера с его способностью увеличивать мозговой кровоток и улучшать церебральный энергетический метаболизм.

Новые направления патогенетической терапии болезни Альцгеймера, основанные на современной концепции нейропротекции, связаны с разработкой нейротрофинов. Однако, несмотря на значительные экспериментальные достижения в этой области, пока нет доступного для периферического введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор роста нервной ткани (ФРНТ).

Церебролизин - препарат, применяющийся в неврологии в течение ряда лет для лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии, в последние годы стал применяться для лечения деменций альцгеймеровского типа. Церебролизин, содержащий биологически активные нейропептиды с низкой молекулярной массой, обладает мультимодальным действием: регуляторным действием на мозговой метаболизм, нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью ФРНТ. В отличие от ФРНТ, крупные молекулы которого не проникают через гематоэнцефалический барьер, олигопептиды церебролизина легко преодолевают его и оказывают, таким образом, непосредственное воздействие на нейрональные и синаптические системы головного мозга в условиях периферического введения препарата.

В настоящее время предпринимаются попытки использовать в лечении БА препараты самых разнообразных фармакотерапевтических групп, предположительно обладающие нейропротективным эффектом. Проведенные клинические испытания оценки эффективности витамина Е, селегилина и препаратов гинкго билоба показали, что эти препараты также могут оказывать некоторый эффект на прогрессирование БА. Однако этот эффект выражен в недостаточной степени, и приходится говорить не о терапии когнитивных нарушений, а лишь о некотором замедлении прогрессирования заболевания.

Противовоспалительная Размещено на http://www.allbest.ru/

терапия

Находится еще также в стадии изучения (J.B. Rich и соавт., 1995). Основанием к разработке такого вида терапии послужили эпидемиологические данные о том, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают болезнью Альцгеймера, а также исследовательские данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональное повреждение, хотя и не ясно, играют ли они роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения, в частности, связанные с продукцией b-амилоида (D.Goldqaber и соавт., 1989; J.Bauer и соавт., 1992). Уже проведенное небольшое клиническое испытание индометацина показало, что больные, получавшие его в течение 6 мес, обнаруживали стабилизацию состояния, тогда как в группе больных, получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по ряду параметров (J.Rogers, 1993).

Была оценена эффективность других ингибиторов циклооксигеназы (рофекоксиб, напроксен). Включающиеся непосредственно в патогенез БА, эти препараты при проведении клинических испытаний показали свою эффективность. Так, применение указанных лекарственных средств в течение длительного времени (1 год) достоверно замедлило прогрессирование заболевания. Следует отметить, что, влияя на прогрессирование заболевания, эти препараты не оказывали терапевтического действия на выраженность клинических проявлений БА.

ТерапияРазмещено на http://www.allbest.ru/

антиоксидантами

Во многих работах представлены доказательства значительной роли окислительного стресса в патогенезе болезни Альцгеймера. Окислению при данном заболевании подвергнуты как протеины и липиды, так и ДНК. Существует теория, что первопричиной экстрацеллюлярного накопления субстратов является именно их перекисное окисление. Учеными предприняты неоднократные попытки воздействовать на это звено патогенеза заболевания. На настоящий момент доказано, что применение витаминов, обладающих антиоксидантной активностью, снижает риск развития болезни Альцгеймера. Установлена связь между интенсивностью перекисного окисления липидов и клинической картиной болезни Альцгеймера. Некоторые эффекты препаратов-ингибиторов антихолинестеразы могут быть связаны с влиянием на процессы перекисного окисления липидов мембран.

Антиоксидантным препаратом, зарекомендовавшим себя и при многих других патологиях, является Мексидол. Мексидол® - антиоксидант и антигипоксант прямого энергезирующего действия, что определяет его механизм и спектр фармакологических эффектов. Он является ингибитором свободнорадикальных процессов, перекисного окисления липидов, активирует супероксиддисмутазу, оказывает влияние на физико-химические свойства мембраны, повышает содержание полярных фракций липидов в мембране, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке и, таким образом, защищает аппарат клеток и структуру их мембран.

Таким образом, механизм действия Мексидола определяют прежде всего его антиоксидантные свойства, способность стабилизировать биомембраны клеток, активировать энергосинтезирующие функции митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождение ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Благодаря этому механизму действия, Мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний, имеет большой спектр эффектов. Мексидол также оказывает влияние на сопутствующую цереброваскулярную причину деменции, что улучшает мнестические процессы и повышает качество жизни данной группы больных.

Антиамилоидная Размещено на http://www.allbest.ru/

терапия

В настоящее время разрабатываются лекарственные препараты, которые позволят непосредственно влиять на первичную проблему болезни Альцгеймера - процесс концентрации амилоидов. Речь идет о так называемой антиамилоидной терапии.

Трансформация растворимого АРР в нерастворимый и токсичный для нейронов АП осуществляется с помощью двух ферментов - B-секретазы и затем у-секретазы. р-секретаза (англ. сокр. ВАСЕ) присутствует в организме человека в двух видах. ВАСЕ 1 типа выявляется только в веществе головного мозга, преимущественно в нейронах. ВАСЕ 2 типа, напротив, не проникает через гематоэнцефалический барьер и содержится в сердце, почках и плаценте. Таким образом, препараты, влияющие на амилоидогенез, должны селективно ингибировать ВАСЕ 1 типа, не влияя на ВАСЕ 2 типа, с целью уменьшения числа побочных эффектов. Это в значительной степени затрудняет создание специфического лекарственного препарата. Многочисленные полученные молекулы, ингибирующие ВАСЕ 1 типа в экспериментах, не показали соответствующей эффективности в клинических исследованиях. В настоящее время проводятся исследования ингибиторов у-секретазы. Экспериментальныеданные свидетельствуют о возможной высокой эффективности этого нового класса лекарственных средств, однако исследование ингибиторов у-секретазы на людях еще не проводилось. Оценивается возможность разрушения АП путем активации или повышения уровня протеолитических ферментов(плазмин, плазминоген, урокиназа). Последний метод показал свою эффективность только в условиях in vivo (исследования in vivo не проводились).

Применение Размещено на http://www.allbest.ru/

липостатинов

Обсуждается применение липостатинов для лечения БА. Известно, что холестерин включается в метаболизм амилоида и формирование амилоидных бляшек. Таким образом, снижение уровня холестерина может быть полезным для угнетения амилоидогенеза на этапе его отложения в веществе головного мозга. Проведенные исследования показывают эффективность статинов в отношении амилоидогенеза и, соотвественно, в скорости развития БА. Статины получают все более широкое распространения как препараты второго ряда в лечении данного заболевания, однако малое число клинических исследований препаратов данной фармакотерапевтической группы диктует необходимость проведения дальнейшей оценки их эффективности.

Гормональная Размещено на http://www.allbest.ru/

терапия

Многократно обсуждавшееся возможное влияние эстрогенов в развитии БА так и не получило клинического подтверждения. Возможно, что экспериментально показанное влияние низкого уровня эстрогенов на амилоидогенез будет в будущем подтверждено или опровергнуто клиническими исследованиями.

Иммуномодулирующие Размещено на http://www.allbest.ru/

препараты

Учитывая возможное формирование патологического иммунного ответа при БА, в настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания препаратов, обладающих иммуномодуляторным эффектом. В целом активная и пассивная иммунизация при БА представляется очень перспективной терапевтической стратегией.

Современные тенденции лечения включают разработку нового поколения лекарственных средств, содержащих антитела непосредственно к амилоидному белку. В настоящее время проведена 2 фаза клинического исследования препарата АМ 1792, являющегося представителем данной фармакотерапевтической группы. Проведенное исследование показало достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений у пациентов с БА, особенно в тех случаях, когда была выявлена генерация высокого титра антител в спинномозговой жидкости. Таким образом, возможно, что через некоторое время патогенетическое лечение БА станет возможным.

Следует, однако, подчеркнуть, что попытки лечения данного заболевания с помощью иммуноглобулинов сопряжены с большим риском развития тяжелых осложнений аллергического генеза.

В 1999 году впервые было заявлено о положительном эффекте вакцинации путем внутривенного введения амилоида. Тем не менее начатое клиническое испытание пришлось прервать, несмотря на положительные результаты, из-за развития у нескольких больных, входивших в группу исследования, менингоэнцефалита. В настоящее время разрабатывается ДНК-вакцина против болезни Альцгеймера. Ученые полагают, что такая вакцина будет проста в применении и безопасна. ДНК-вакцина уже была испытана на мышах, показаны ее способность предотвращать отложение амилоида в головном мозге мышей и отсутствие побочных эффектов.

Заключение

Сейчас во всем мире насчитывается свыше 10 миллионов человек, страдающих болезнью Альцгеймера. По прогнозам ученых, к 2025 году число таких людей превысит 37 миллионов. Только в США болезнью Альцгеймера страдают примерно 1,5 млн. человек. Из общего числа в 1,3 млн. человек, находящихся в США в домах престарелых, 30% составляют лица с болезнью Альцгеймера. На нынешний день болезнь Альцгеймера - самая распространенная форма старческого слабоумия: 72 процентам пациентов, страдающих той или формой потери памяти, поставлен именно такой диагноз.

Болезнь поражает представителей всех социальных групп и не связана с принадлежностью к определенному слою общества, полу, национальности, проживанием в определенной географической местности. Самое раннее начало заболевания зафиксировано в 28 лет, но обычно она проявляется после 40-50 лет. Хотя болезнь Альцгеймера часто остается неопознанной, она занимает четвертое место в ряду причин смерти: в США от нее умирают, по-видимому, более 100 тыс. человек в год.

Суть болезни Альцгеймера заключается в прогрессирующей атрофии нервных клеток мозга, приводящей сначала к нарушению их функций, а потом к гибели. Гибель нервных клеток происходит из-за образования в организме патологического белка (b-амилоида): его синтез обусловлен генетическими нарушениями, которые проявляются с возрастом. Белок образует многочисленные бляшки (отложения) в ткани мозга, которые и вызывают гибель нервных клеток. Затем процесс распространяется на другие клетки, что постепенно приводит к уменьшению общей массы мозга. Дня постановки точного диагноза болезни, кроме установления общей атрофии мозга, обязательно также наличие типичных микроскопических изменений. Используя соответствующие методы окраски, подтверждают так называемые очаги демиелинизации и наличие старческих бляшек, которые возникают и в процессе нормального старения, но их увеличение при болезни Альцгеймера несравнимо больше, а кроме того, они отличаются характерным расположением.

В настоящее время получено много новых данных о патогенезе БА. Разработанные лекарственные средства для симптоматического лечения деменции при данном заболевании прошли значительное число клинических исследований, в результате которых была доказана их эффективность. Исходя из патогенеза БА наиболее целесообразной представляется комплексная терапия этого заболевания. Сочетанное применение средств, обладающих нейропротективным и холинергическим действием, позволит одновременно проводить коррекцию когнитивных нарушений и оказывать влияние на прогрессирование заболевания. Антиамилоидная стратегия и попытки патогенетического лечения БА представляются наиболее фундаментальными, однако пока еще находятся на уровне экспериментальных разработок. Тем не менее существующие данные создают базу для оптимистического прогноза, что эффективное лечение БА может быть доступным, возможно, уже в самом недалеком будущем.

Литература

1. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Русский медицинский журнал. 2006. Т.14. №9. С. 641-646.