Cтруктурно-функціональні зміни судин в процесі формування антрациклінової кардіоміопатії

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДОНЕцький національний медичний університет

ім. М. Горького

УДК 616.13/.16-092+615.339]-08.001.6

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Cтруктурно-функціональні зміни судин в процесі формування антрациклінової кардіоміопатії

14.01.11 - кардіологія

Кашанська Ольга Костянтинівна

Донецьк - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Ватутін Микола Тихонович, Донецький національний медичний університет ім. М.Горького, завідувач кафедри шпитальної терапії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Єрмолаєва Майя В'ячеславівна, Донецький національний медичний університет ім. М.Горького, професор кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

доктор медичних наук, професор Шелест Олексій Миколайович,

Харківський національний медичний університет, професор кафедри госпітальної терапії

Захист відбудеться «2» липня 2008 р. о 10.__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.05 при Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького національного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16)

Автореферат розісланий «30» травня 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к. мед. н., доцент

Г.С.Такташов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Антрациклінові антибіотики широко використовуються в сучасній онкогематологічній практиці для лікування гемобластозів, лімфопроліферативних захворювань і злоякісних новоутворень різної локалізації (Minotti G., 2004; Swain S.M., 2003). Застосування антрациклінів у складі різноманітних схем поліхіміотерапії дозволило досягти значного поліпшення результатів лікування онкологічних хворих. Однак, поряд з високою цитостатичною активністю, вони мають побічні ефекти і ускладнення, найнебезпечнішими серед яких є ушкодження серця та судин (Abou El Hassan M. A., 2003; Ito M., 1991; Koutinos G., 2002). Механізми виникнення антрациклінової кардіоміопатії та засоби її корекції привертають увагу вчених усього світу.

Аналізуючи дані літератури, можна з'ясувати, що ендотелій судин є мішенню ураження при терапії антрациклінами, а його дисфункція є одним з патогенетичних механізмів ураження серця цими препаратами. Антрациклінові антибіотики можуть викликати ушкодження ендотеліальної регуляції судинного тонусу навіть у невеликій кумулятивній дозі, а важкість ураження зростає при збільшенні дози.

У дослідженні D. Tritto (1998) відзначено, що адріаміцин здатний порушувати ендотелійзалежну дилатацію судин. До того ж подібний ефект препарату превентувався при використанні перехоплювачів вільних радикалів. Ці результати вказують на значну роль і вільних радикалів, і оксиду азоту в патогенезі вазотоксичної дії антрациклінів.

Багато дослідників обговорюють гіпотезу щодо ролі дисфункції саркоплазматичного ретікулуму та порушення обміну іонів кальцію в генезі антрациклінової кардіоміопатії. Так, при вивченні впливу доксорубіцину на процеси збудження та скорочення серцевого препарату морських свинок (Wang G.X., 2001), було виявлено, що в пригніченні натрій-кальцієвого обміну можуть відігравати роль вільно-радікальні механізми, тому що активація перекісного окислювання ліпідів (ПОЛ) призводить до деліпідізації мембран і порушення провідності системи натрій-кальцієвих каналів.

Таким чином, кардіо-вазотоксична дія антрациклінів є важливою проблемою сучасної медицини (Minotti G., 2004). Актуальність визначається розповсюдженістю використання цитостатиків антрациклінового ряду, високою частотою кардіоваскулярних ускладнень у випадку їх застосування, а також недостатньою ефективністю існуючих методів діагностики, профілактики та лікування цієї патології. У зв'язку з цим особливого значення набуває вивчення структурно-функціональних змін судин, розробка способів ранньої діагностики антрациклінових уражень серцево-судинної системи, що дозволяє теоретично обґрунтувати методи корекції, у тому числі на ранніх, доклінічних етапах.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану НДР Донецького національного медичного університету ім. М. Горького і є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри шпитальної терапії «Особливості ремоделювання серцево-судинної системи під впливом деяких екзо- і ендогенних факторів: рання діагностика, профілактика і лікування» (№ державної реєстрації 0106U010854). Здобувач є співвиконавцем даної теми.

Мета дослідження: визначити особливості структурно-функціональних змін судин під впливом різних кумулятивних доз антрациклінових антибіотиків, розробити засоби їх корекції для зниження частоти та важкості антрациклінових ушкоджень серцево-судинної системи.

Завдання дослідження:

1. Виявити особливості морфологічних змін коронарних артерій під впливом токсичної дії антрациклінів у експериментальних тварин та вазопротекторний ефект карведілолу.

2. В клінічних умовах проаналізувати характер токсичного впливу антрациклінів на структурно-функціональний стан судин та можливість застосування карведілолу для його профілактики.

3. Вивчити можливий взаємозв'язок між функціональним станом судин та активністю вільнорадикального окислення у пацієнтів, що отримали антрацикліни.

4. Оцінити реакцію ПОЛ і антиоксидантної системи (АОС) на застосування карведілолу у хворих з антрацикліновим ушкодженням судин.

5. Дослідити особливості змін біоелектричної активності міокарда у хворих з антрацикліновим ураженням судин та можливість їх корекції за допомогою карведілолу.

Об'єкт дослідження: хворі на гострі лейкози та лімфогранулематоз, що отримували антрациклінові антибіотики, щури з експериментальною моделлю антрациклінової кардіоміопатії.

Предмет дослідження: активність ПОЛ та АОС, структурно-функціональний стан судин, вазорегулююча функція ендотелію, біоелектрична активність міокарда пацієнтів, які отримали різні кумулятивні дози антрациклінових антибіотиків, морфологічні зміни коронарних артерій експериментальних тварин та вплив на зазначені показники карведілолу.

Методи дослідження: для оцінки стану ПОЛ визначали рівень дієнових кон'югат (ДК) і малонового діальдегіду (МДА), АОС - активність каталази спектрофотометрично. Для вивчення структурно-функціонального стану артерій проводилось ультразвукове дуплексне сканування плечової артерії з визначенням пікової систолічної (Vps), максимальної кінцево- діастолічної (Ved), усередненої максимальної (TAMX), усередненої за часом середньої (TAV) швидкостей кровотоку, індексу спектрального розширення (SBI), товщини інтіма-медіа, внутрішнього діаметра судин, індексу резистентності (RI), пульсаційного індексу (PI) і систоло-діастолічного співвідношення (SD). Дослідження вазорегулюючої функції ендотелію виконували неінвазивним методом за D. Celermajer et al. Метаболізм оксиду азоту (NO) оцінювали за допомогою визначення концентрації нітрит-іонів у сироватці крові - спектрофотометрично. Для оцінки біоелектричної активностї серця виконували добове моніторування електрокардіограми (ЕКГ) із визначенням частоти серцевих скорочень (ЧСС) і динаміки змін сегменту ST. З метою вивчення морфологічних змін міокарду використовували матеріал сердець щурів, які зазнавали впливу антрациклінових антибіотиків.

Наукова новизна отриманих результатів. У представленій роботі вперше проаналізовано взаємозв'язок між показниками активності ПОЛ, ремоделюванням судин і безбольовою ішемією міокарда (ББІМ); встановлено особливості морфологічних змін в коронарних артеріях у експериментальних тварин під впливом різних кумулятивних доз антрациклінів; на підставі вивчення впливу карведілолу на стан судинної стінки, функцію ендотелію, біоелектричну активність міокарда, а також активність ПОЛ і АОС надано патогенетичне обґрунтування його призначення та розроблено способи профілактики кардіо- і вазотоксичної дії цитостатиків.

Практичне значення отриманих результатів. Проведені дослідження та отримані результати дозволяють рекомендувати призначення карведілолу для корекції структурно-функціональних змін судин і усунення ББІМ у хворих, які отримували різні кумулятивні дози антрациклінових антибіотиків.

Застосування запропонованих лікувально-профілактичних методів дозволить істотно знизити частоту та важкість антрациклінових ушкоджень серця. антрацикліновий антибіотик карведілол морфологічний

Результати дисертаційної роботи впроваджено в практику гематологічного відділення і лікувально-діагностичного центру медичної реабілітації Інституту невідкладної та відновної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України, гематологічного відділення міської лікарні №18 м. Донецька, терапевтичного відділення міської лікарні №1 м. Макіївки Донецької області, а також в педагогічний процес Донецького національного медичного університету ім. М. Горького, Львівського державного медичного університету ім. Д. Галицького і Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок дисертанта. Автором самостійно виконано науковий пошук, оброблено літературні джерела, визначено актуальність теми, сформульовано мету та завдання дослідження, обрано методичні підходи для рішення поставлених завдань, проведене добове моніторування електрокардіограми, здійснено аналіз і узагальнення результатів, підготовлено до друку наукові праці, оформлено дисертаційну роботу, сформульовано наукові положення, висновки, практичні рекомендації. Здобувач у дисертації не використовував результати досліджень та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлено на IV Міжнародній конференції студентів і молодих вчених “Медицина - здоров'я ХХ сторіччя” (м. Дніпропетровськ, 2003), науково-практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб» (м. Харків, 2008), спільному засіданні кафедри шпитальної терапії, кафедри патологічної фізіології та кафедри клінічної фармакології Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових праць (2 самостійні), з них 7 журнальних статей у фахових виданнях ВАК України та 2 тез у матеріалах науково-практичних конференцій.

Структура та об'єм дисертації. Матеріали дисертації викладено на 150 сторінках машинописного тексту. Робота складається із введення, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Список літератури містить 211 найменувань, (37 кирилицею й 174 - латиницею). Робота ілюстрована 13 таблицями, 24 рисунками, 9 мікрознімками гістологічних препаратів серця експериментальних тварин.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під наглядом перебували 107 чоловік (59 чоловіків і 48 жінок віком від 16 до 35 років, середній вік 23,0±6,2 роки) хворих на гострі лейкози та лімфогранулематоз. Контрольну групу склали 40 порівнянних за статтю, віком та площею поверхні тіла здорових молодих людей (21 чоловік і 19 жінок віком від 18 до 32 років, середній вік 23,3±3,1 роки), що не мали факторів ризику ішемічної хвороби серця і захворювань серцево-судинної системи в анамнезі.

Пацієнти обстежувалися в динаміці тричі: при кумулятивній дозі антрациклінів менше 550 мг/м² - 1-а група, 550-1000 мг/м² - 2-а, більше 1000 мг/м² - 3-я група. Середня кумулятивна доза антрациклінів у 1-ій групі склала 289,3±100,7 мг/м², у 2-ій - 744,0 ± 204,6 мг/м² та у 3-ій - 1109,9±257,4 мг/м². Середні сумарні дози інших хіміопрепаратів вірогідно не розрізнялися між групами. Обстеження пацієнтів проводили через 30,4±18,7 днів після введення антрациклінів.

Поряд із загальноприйнятими клінічними методами в обстежених визначали стан ПОЛ і АОС, рівень NO, виконували ультразвукове дуплексне сканування плечової артерії, добове моніторування ЕКГ.

З метою оцінки стану ПОЛ визначали вміст ДК і МДА в крові хворих спектрофотометрично. Стан АОС оцінювали за активністю каталази за методом М.А. Королюка. Метаболізм NO оцінювали за допомогою визначення концентрації нітрит-іонів у сироватці крові.

Ультразвукове дуплексне сканування виконувалося на апараті «Sonoline Elegra» (США). При цьому розраховували швидкісні показники, показники судинного опору і вимірювали товщину комплексу інтіма-медіa. Для вивчення вазорегулюючої функції ендотелію використовувався метод D. Celermajer et al.

Добове моніторування ЕКГ проводилося за допомогою комплексу “Кардіотехніка 4000” («ІНКАРТ», Росія).

43 пацієнта 2-ї групи (17 чоловіків і 26 жінок, середній вік 24,5±5,1 років), які отримували антрациклінові антибіотики, увійшли в дослідження ефективності карведілолу. Ці пацієнти були рандомізовані в дві порівняні підгрупи: в 1-у підгрупу увійшли 22 пацієнта, що одержували карведілол (карділол, “Genom”, Індія) у добовій дозі 25 мг у два прийоми протягом 3-х місяців; в 2-у - 21 пацієнт без терапії в-адреноблокатором. Пацієнти були обстежені двічі: до початку терапії карведілолом і через 6 місяців після початку лікування. Середня кумулятивна доза антрациклінів при першому обстеженні склала 765,4±209,1 мг/м², при другому - 1165,1±114,2 мг/м².

Вивчення морфологічних змін міокарда проводили з використанням експериментальної моделі. Хронічну кардіотоксичну дію доксорубіцину вивчали на 60 серцях пацюків, які отримували цитостатик 2 рази на тиждень у дозі 2 мг/кг. Групу контролю склали 10 осіб тієї ж лінії, що не отримували цитостатик. Для вивчення впливу карведілолу 30 тваринам призначали його в добовій дозі 1 мг/кг перорально на протязі усього експерименту. Тварини виводилися з експерименту по 20 особин (по 10 з тих, що отримували та не отримували карведілол) під уретановим наркозом (1,6 г/кг) через 2, 4 і 6 тижнів при досягненні сумарної дози антрацикліну 8 (1-а група), 16 (2-а група) і 24 мг/кг (3-а група). Препарати лівого та правого шлуночків досліджували за допомогою мікроскопу “Olympus-BX40”.

Статистична обробка даних була проведена на персональному комп'ютері в ліцензійному пакеті програми „Медстат”. Для перевірки розподілу на нормальність використовувався критерій ч-квадрат і критерій W Шапіро-Уїлка. Для порівняння двох вибірок використовувався критерій Стьюдента. Для порівняння більше двох вибірок застосовувалися однофакторний дисперсійний аналіз, критерії Шеффе та Даннета. Для розрахунку 95% довірчого інтервалу використовувалося кутове перетворення Фішера. Кореляційний аналіз проводився за допомогою коефіцієнту кореляції Пірсона. Дані представлялися у вигляді середнє стандартне відхилення (М ). У всіх випадках перевірки гіпотез відмінність вважалася статистично значущою при рівні значущості р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. В експерименті морфологічні зміни, обумовлені кардіотоксичною дією антрациклінових антибіотиків, проявлялися спазмом артерій, повнокров'ям вен і капілярів із виникненням діапедезних крововиливів, сладж-феноменом. Ушкодження кардіоміоцитів варіювали від дистрофії до некрозу з формуванням ділянок дрібно- і великовогнещевого кардіосклерозу. Важкість зазначених змін зростала при збільшенні кумулятивної дози антрациклінових антибіотиків.

У хворих, що отримували антрацикліни, при аналізі стану ПОЛ було визначено, що вміст МДА значно перевищував аналогічний показник у здорових осіб (1-а група - 3,1±0,9 мкм/л, 2-а група - 4,9±0,9 мкм/л, 3-я група - 5,5±0,9 мкм/л проти контролю 1,9±0,7 мкм/л, р<0,05). Збільшення рівнів МДА було більш значущим при кумулятивних дозах які перевищували 550 мг/м². При цьому до досягнення сумарної дози 1000 мг/м² відзначалася чітка залежність доза/активність ПОЛ. При кумулятивних дозах антрациклінів більше 1000 мг/м² спостерігалася компенсаторна активація АОС (підвищення рівня каталази в 1-ій групі до 76,3±19,1 мккат/л, 2-ій - 78,4±16,9 мккат/л у порівнянні з контролем 53,5±23,7 мккат/л, р<0,05), а при більших - її виснаження (зниження рівня каталази в 3-ій групі до 34,0±18,3 мккат/л, р<0,05).

При дослідженні показників оксидантно-антиоксидантної рівноваги через 6 місяців застосування карведілолу спостерігалося їх значне поліпшення в порівнянні з початковими даними. Так, рівень ДК зменшився з 14,3±1,7 до 10,5±2,0 мкмоль/мл (р<0,05), а рівень МДА з 4,6±1,1 до 2,8±0,7 мкмоль/л (р<0,05) при відсутності достовірних відмінностей рівня каталази.

У пацієнтів 2-ої підгрупи відзначалася абсолютно протилежна динаміка. Без прийому карведілолу рівні ДК і МДА паралельно зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів відповідно збільшилися з 14,4±2,1 до 16,5±1,5 мкмоль/мл (р<0,05) та з 4,7±0,9 до 5,7±1,1 (р<0,05) відповідно. При цьому було також виявлено істотне зменшення активності каталази з 79,3±15,8 до 34,0±19,4 мккат/л (р<0,05).

Динаміка допплерівських параметрів кровотоку в плечовій артерії у пацієнтів, які отримували антрацикліни, і в контролі надано в таблиці 1.

При оцінці швидкісних показників відзначено, що у вихідному стані максимальна кінцеводіастолічна швидкість кровотоку (Ved) була вірогідно вище у пацієнтів, які отримували антрацикліни, порівняно з групою контролю. Причому максимальні її значення зареєстровані в 3-ій групі, а коефіцієнт кореляції між кумулятивною дозою і Ved склав r=0,39, р<0,05.

Через 90 с після декомпресії в контролі спостерігалося статистично значуще збільшення Ved на 25,7±2,4%, тоді як у пацієнтів, які отримували антрацикліни, навпроти цей показник вірогідно зменшився: в 1-ій групі на 25,3±3,1%, в 2-ій - на 25,8±2,6%, в 3-ій - на 59,6±4,7%. Причому при кумулятивній дозі більше 1000 мг/м² ступінь її зниження була істотно більше, ніж в інших групах.

Рівні пікової систолічної (Vps), усередненої максимальної (TAMX) та усередненої за часом середньої (TAV) швидкості кровотоку початково не розрізнялися між групами. Після декомпресії Vps у контролі та в 1-ій групі вірогідно зменшилася (на 17,6±1,3% і 14,3±0,9% відповідно), в 2-ій групі - знизилася на 10,1±0,7% (р>0,05), а в 3-ій - збільшилася на 16,9±1,1% (р>0,05). При цьому коефіцієнт кореляції між кумулятивною дозою та приростом Vps склав r=0,41 (р<0,05). TAMX через 90 с у контролі зменшилася на 26,8±2,0% (р<0,05), а у пацієнтів, які отримували антрацикліни, вона практично не змінилася: в 1-ій групі зросла на 2,1±1,5%, в 2-ій - на 1,9±1,7%, в 3-ій - на 5,7±2,4% (р>0,05). TAV після зняття манжети в контролі статистично значуще знизилася на 28,6±3,3%, в інших групах вона збільшилася, хоча й недостовірно: в 1-ій - на 4,2±0,7%, в 2-ій - на 9,9±1,1%, в 3-ій - на 3,5±0,9%.

У вихідному стані пульсаційний індекс (PI), індекс резистентності (RI) та систоло-діастолічне співвідношення (SD) були вірогідно менші у пацієнтів, які отримали більше 1000 мг/м² антрациклінів порвняно з контролем та іншими клінічними групами.

Після декомпресії в контрольній групі вони практично не змінилися: спостерігалося деяке їх зниження PI на 3,2±1,2%, RI на 3,3±2,2%, SD на 5,7±2,6% (р>0,05). Не відзначено достовірної динаміки цих показників також в 1-ій і 2-ій групах. Тільки в 3-ій групі встановлено статистично значуще збільшення PI на 41,2±7,3%, RI на 12,7±2,5% і SD на 65,3±3,9%. Розходжень між групами за рівнями індексу спектрального розширення (SBI) ні початково, ні через 90 с не спостерігалося.

Таблиця 1 Динаміка допплерівських параметрів кровотоку в плечовій артерії у пацієнтів, які отримували антрацикліни, і в контролі

Параметри	Контрольна група (n=40)	1-а група (n=107)	2-а група (n=107)	3-я група (n=85)
	початково	через 90 с	початково	через 90 с	початково	через 90 с	початково	через 90 с
Ved, см/с Vps, см/с TAMX, см/с TAV, см/c PI RI SD SBI	7,1±3,3 2,3,4 47,8±20,8 8,8±3,8 4,9±2,1 4,7±2,0 4 0,86±0,04 4 5,5±2,1 4 0,89±0,03	8,9±4,0 5 39,4±15,1 5 6,4±2,5 5 3,5±1,4 5 4,6±1,6 0,81±0,07 5,2±2,3 0,89±0,02	10,2±6,9 1,4 48,2±17,6 11,0±5,87 6,0±3,5 4,4±1,1 4 0,88±0,24 4 5,5±2,5 4 0,86±0,04	7,6±4,2 5 41,3±12,0 5 11,2±8,7 6,2±3,6 4,0±1,7 0,81±0,68 5,4±2,6 0,86±0,04	10,5±5,2 1,4 50,6±16,1 9,2±1,9 5,1±2,0 4,5±1,3 4 0,88±0,09 4 5,9±3,5 4 0,89±0,03	7,2±1,25 46,3±17,8 9,4±1,7 5,6±1,6 4,4±1,7 0,85±0,05 5,4±3,0 0,87±0,06	16,1±1,5 2,3 45,9±19,2 10,2±4,8 5,8±3,2 3,1±0,8 2,3 0,71±0,06 2,3 3,6±1,1 2,3 0,87±0,02	8,0±4,5 5 53,7±8,4 10,7±2,6 6,0±2,0 4,3±0,8 5 0,83±0,08 5 5,9±2,0 5 0,88±0,03

Примітка. ¹ - різниця достовірна порівняно з контрольною групою; ² - різниця достовірна порівняно з 1-ою групою; ³ - різниця достовірна порівняно з 2-ою групою; ⁴ - різниця достовірна порівняно з 3-єю групою; ⁵ - різниця достовірна порівняно з початковими значеннями.

У пацієнтів, які отримували антрацикліни в кумулятивній дозі понад 1000 мг/м², спостерігалося достовірне збільшення товщини комплексу інтіма-медіа (0,78±0,04 мм) при зіставленні з аналогічними даними 1-ої (0,66±0,12 мм, р<0,05), 2-ої (0,69±0,13 мм, р<0,05) і контрольної груп (0,67±0,12 мм, р<0,05). При цьому коефіцієнт кореляції між цим параметром і кумулятивною дозою склав r=0,41 (р<0,05).

До застосування карведілола допплерівські параметри кровотоку обох підгруп не розрізнялися між собою (табл. 2).

Таблиця2 Середні значення допплерівських параметрів кровотоку в плечовій артерії в пацієнтів, які отримували антрациклінові антибіотики при початковому обстеженні та в контрольній групі

Параметри	Контрольна група, n=40	1-я група, n=22	2-я група, n=21
	почат-ково	через 90 с	почат-ково	через 90 с	почат- ково	через 90 с
Ved, см/с	7,1±3,3	8,9±4,0	10,4±5,8	7,6±1,3	10,3±5,6	7,4±2,0
Vps, см/с	47,8±20,8	39,4±15,1	53,1±18,8	45,7±14,9	50,6±19,4	43,3±16,0
TAMX, см/с	8,8±3,8	6,4±2,5	10,2±2,7	9,8±3,4	10,4±4,0	10,1±3,7
TAV, см/с	4,9±2,1	3,5±1,4	5,3±2,2	6,1±1,9	5,7±2,7	6,2±2,4
PI	4,7±2,0	4,6±1,6	4,4±1,6	4,3±1,8	4,5±1,3	4,1±1,9
RI	0,86±0,04	0,81±0,07	0,80±0,13	0,82±0,16	0,84±0,18	0,83±0,27
SD	5,5±2,1	5,2±2,3	5,7±3,3	5,5±2,7	5,6±2,9	5,5±2,4
SBI	0,89±0,03	0,89±0,02	0,85±0,04	0,88±0,07	0,86±0,06	0,85±0,03

Так у пацієнтів, які отримували антрациклінові антибіотики, початково Ved була вірогідно вищою в порівнянні з контрольною групою, інші параметри кровотоку були порівнянні с контрольними.

Через 90 с після декомпресії в контролі спостерігалося статистично значуще збільшення Ved на 25,7±3,9%, тоді як у пацієнтів, які отримували антрацикліни, навпаки цей показник вірогідно зменшився - на 26,9±1,7% і 28,1±2,1% відповідно в 1-ій и 2-ій підгрупах. Vps, TAMX и TAV початково не відрізнялися між групами.

Після декомпресії Vps в контролі вірогідно зменшилась (на 17,6±1,7%), тоді як у пацієнтів, які отримували антрацикліни, ступінь зниження Vps був значно меншим (на 13,9±0,9% и 14,4±1,0%). TAMX через 90 с в контролі зменшилась на 26,8±4,3% (р<0,05), а у пацієнтів обох підгруп практично не змінилась (р>0,05).

TAV після зняття манжети в контролі статистично значимо знизилась на 28,6±3,8% (р<0,05), в групі пацієнтів залишалася незмінною (р>0,05).

На початку спостереження PI, RI и SD не розрізнялися між групами як початково, так и після декомпресії.

Після шестимісячного застосування карведілолу у пацієнтів 1-ої підгрупи (табл. 3), незважаючи на значне збільшення кумулятивної дози антрациклінів, змін досліджуваних показників практично не відзначалося.

Зберігалося вихідне збільшення Ved. Після декомпресії, як і раніше, зберігалися зменшення Ved, Vps, відсутність змін TAMX і недостовірне збільшення TAV. Статистично значущих розходжень у показниках PI, RI, SD і SBI не було протягом усього часу спостереження.

Таблиця 3 Динаміка допплерівських параметрів кровотоку в плечовій артерії в пацієнтів 1-ої підгрупи

Параметри	Контрольна група, n=30	На початку спостереження	Через 6 місяців
	почат-ково	через 90 с	почат-ково	через 90 с	почат-ково	через 90 с
Ved, см/с	7,1±3,3	8,9±4,0	10,4±5,8	7,6±1,3	11,1±4,9	8,0±3,1
Vps, см/с	47,8±20,8	39,4±15,1	53,1±18,8	45,7±14,9	52,7±16,3	46,5±12,9
TAMX, см/с	8,8±3,8	6,4±2,5	10,2±2,7	9,8±3,4	10,5±2,8	9,3±2,8
TAV, см/с	4,9±2,1	3,5±1,4	5,3±2,2	6,1±1,9	5,2±3,1	5,7±3,3
PI	4,7±2,0	4,6±1,6	4,4±1,6	4,3±1,8	4,8±2,1	4,6±2,3
RI	0,86±0,04	0,81±0,07	0,80±0,13	0,82±0,16	0,86±0,21	0,84±0,19
SD	5,5±2,1	5,2±2,3	5,7±3,3	5,5±2,7	5,4±2,4	5,0±2,8
SBI	0,89±0,03	0,89±0,02	0,85±0,04	0,88±0,07	0,88±0,04	0,89±0,06

Через 6 місяців спостереження за пацієнтами 2-ої підгрупи відповідно до зростання кумулятивної дози антрациклінів відбулися значні зміни показників доплерівського дослідження кровотоку плечової артерії (табл. 4). Було відзначено статистично значуще збільшення Ved до компресії в порівнянні з контрольними та початковими показниками. Після декомпресії спостерігалося статистично значуще зменшення Ved у порівнянні з початковими значеннями. Vps після декомпресії, навпроти, стала вірогідно збільшуватися. Через 6 місяців спостереження у вихідному стані PI, RI і SD стали вірогідно меншими.

Після декомпресії мало місце статистично значуще збільшення PI на 40,6±7,4%, RI на 23,2±4,3% і SD на 72,7±5,2%. Статистично значущих розходжень за показниками TAMX, TAV і SBI ні початково, ні через 90 с не було.

Таблиця 4 Динаміка допплерівських параметрів кровотоку в плечовій артерії в пацієнтів 2-ої підгрупи

Параметри	Контрольна група, n=30	На початку спостереження	Через 6 місяців
	почат-ково	через 90 с	почат-ково	через 90 с	почат-ково	через 90 с
Ved, см/с	7,1±3,3	8,9±4,0	10,3±5,61	7,4±2,0	17,0±2,3 1,3	8,4±3,32 2
Vps, см/с	47,8±20,8	39,4±15,1	50,6±19,4	43,3±16,0	46,5±15,3	55,1±12,2 2
TAMX, см/с	8,8±3,8	6,4±2,5	10,4±4,0	10,1±3,7	10,7±3,2	10,4±2,2
TAV, см/с	4,9±2,1	3,5±1,4	5,7±2,7	6,2±2,4	5,9±3,7	5,7±2,5
PI	4,7±2,0	4,6±1,6	4,5±1,3	4,1±1,9	3,2±0,6 1,3	4,5±1,0 2
RI	0,86±0,04	0,81±0,07	0,84±0,18	0,83±0,27	0,69±0,04 1,3	0,85±0,11 2
SD	5,5±2,1	5,2±2,3	5,6±2,9	5,5±2,4	3,3±1,4 1,3	5,7±1,8 2
SBI	0,89±0,03	0,89±0,02	0,86±0,06	0,85±0,03	0,86±0,03	0,88±0,05

Примітка. ¹ - достовірна різниця порівняно з контролем; ² - достовірна різниця порівняно із початковими значенням; ³ - достовірна різниця порівняно з показником на початку спостереження.

При ультразвуковому доплерографічному дослідженні судин різниці за діаметром плечової артерії у початковому стані між групами не було: 1-а - 3,8±0,7 мм, 2-а - 3,6±0,4 мм, 3-я - 3,7±0,5 мм, контрольна - 3,7±0,7 мм.

Аналіз даних, що відображають динаміку величини діаметра артерії у відповідь на пробу з реактивною гіперемією, показав, що у пацієнтів 1-ої групи спостерігалася нормальна реакція на прискорення кровотоку - збільшення діаметра на 20,3±1,8% (у контролі - на 18,1±2,0%, р>0,05).

В 2-ій групі у 21 (19,4%) обстеженого відзначено збільшення діаметра артерії порівняно з контролем (на 17,3±2,4%), у 57 (53,2%) він не змінився, а у 29 (27,4%) спостерігалася констрикція судин (на 7,9±0,9%).

В 3-ій групі у 37 (43,5%) пацієнтів діаметр не змінився, у 48 (56,5%) - зменшився на 13,4±3,3%. При проведенні нітрогліцеринової проби не встановлено достовірних розходжень між групами: у контролі судина розширилася в середньому на 24,5±2,6%, в 1-ій групі - на 23,8±3,1%, в 2-ій - на 23,9±2,4%, в 3-ій - на 20,4±3,5%.

При дослідженні ефективності карведілолу на початку спостереження відмінностей за діаметром плечової артерії у вихідному стані між 1-ю і 2-ю підгрупами не було: 1-а підгрупа - 3,7±0,6 мм, 2-а - 3,8±0,4 мм. У відповідь на пробу з реактивною гіперемією в 1-ій і 2-ій підгрупах у частини (5 - 22,7%, 4 - 19,0%, відповідно) обстежених відзначалося збільшення діаметра артерії порівнянне з контролем, в 12 (54,5%) пацієнтів 1-ої підгрупи і 10 (47,6%) - 2-ої він не змінився, а в 5 (22,7%) - 1-ої та 7 (33,3%) - 2-ої спостерігалася констрикція судини.

Через 6 місяців прийому карведілолу у пацієнтів 1-ої підгрупи у відповідь на пробу з реактивною гіперемією нормальна реакція судин зберігалася у 19 пацієнтів (18,2%), відсутність зміни діаметра судин - у 13 (59,1%) і вазоконстрикція у 5 (22,7%).

Через 6 місяців спостереження у всіх пацієнтів 2-ої підгрупи була виявлена ненормальна реакція судинного тонусу після проби з реактивною гіперемією. Так відсутність зміни діаметра плечової артерії спостерігалась у 10 пацієнтів (47,6%), а її констрикція - у 11 (52,4%).

У пацієнтів, які отримали невеликі кумулятивні дози антрациклінів, спостерігалося достовірне збільшення рівнів кінцевих продуктів метаболізму оксиду азоту в сироватці крові в порівнянні з аналогічними показниками контрольної групи (6,5±0,5 мкмоль/л і 5,3±0,4 мкмоль/л відповідно, р<0,05). У пацієнтів 2-ої групи концентрація нітритів була порівнянна з контролем (5,5±0,3 мкмоль/л). При подальшому збільшенні кумулятивної дози більше 1000 мг/м² концентрація метаболітів оксиду азоту виявилася істотно меншою, ніж в осіб контрольної групи (4,2±0,4 мкмоль/л, р<0,05). При цьому виявлено тісний кореляційний зв'язок між рівнем нітритів у сироватці крові та зміною діаметра судин у відповідь на пробу з реактивною гіперемією (r=0,84, р<0,05).

При дослідженні ефективності карведілолу початково в пацієнтів 1-ої та 2-ої підгруп концентрація нітритів була порівнянна з контролем (5,4±0,3, 5,4±0,6 і 5,3±0,4 мкмоль/л відповідно).

При дослідженні кінцевих продуктів метаболізму оксиду азоту в сироватці крові в пацієнтів 1-ої підгрупи відзначалася тенденція до збільшення їхнього рівня в порівнянні з початковими до 6,0±0,4 мкмоль/л.

В обстежених 2-ої підгрупи при збільшенні кумулятивної дози антрациклінів концентрація метаболітів оксиду азоту вірогідно знизилася до 4,1±0,6 мкмоль/л (p<0,05).

При проведенні добового моніторування ЕКГ у 96 (89,7%, 95% ДІ 83,3-94,7%) пацієнтів 1-ої, 88 (82,2%, 95% ДІ 74,5-88,9%) - 2-ої і в 82 (96,5, 95% ДІ 91,5-99,3%) - 3-ої груп на тлі тахікардії, яка виникала при мінімальному фізичному навантаженні, розвивалася діагностично значуща депресія сегменту ST. При цьому відзначалося достовірне збільшення кількості епізодів депресії сегменту ST та їх сумарної тривалості в пацієнтів, які отримали кумулятивну дозу антрациклінів більше 1000 мг/м². У контрольній групі подібних змін сегменту ST не спостерігалося. Виявлено достовірний взаємозв'язок між глибиною зниження сегменту ST і ЧСС на момент її початку в пацієнтів 1-ої та 2-ої груп (r = +0,92, +0,87 відповідно), а також між амплітудою депресії сегмента ST і зміною діаметра судини у відповідь на реактивну гіперемію (r=-0,65, r=-0,68, r=-0,82 для пацієнтів 1-ої, 2-ої і 3-ої груп відповідно).

У всіх пацієнтів обох підгруп на тлі тахікардії, що виникала при мінімальному фізичному навантаженні, розвивалася діагностично значуща депресія сегмента ST. Істотних розходжень між 1-ою та 2-ою підгрупами за амплітудою депресії сегмента ST (1,94±0,21 та 2,02±0,27 мм), кількістю епізодів на добу (6,50±4,03 и 6,59±3,17), тривалістю одного епізоду безбольового зниження сегменту ST (27,4±11,6 и 26,1±12,3 хвилин), їх сумарною тривалістю протягом доби (71,7±38,9 и 69,2±34,6 хвилин), а також середньою ЧСС на момент початку зниження сегменту ST (112,8±23,1 і 114,5±26,8 за хвилину відповідно) не було.

Через 6 місяців прийому карведілолу у 17 (77,3 %, 95% ДІ 57,9-91,9%) пацієнтів 1-ої підгрупи ішемічні зміни повністю зникли, а в інших 5 (22,7 %, 95% ДІ 42,1-8,1%) зареєстровано істотне в порівнянні з вихідними показниками зменшення тривалості одного ішемічного епізоду (10,2±4,9 хвилин; р<0,05), кількості епізодів ББІМ за добу (2,09±1,2 хвилин; р<0,05), а також їх сумарної тривалості за добу (23,5±19,6 хвилин).

В 2-ій підгрупі через 6 місяців спостереження епізоди ішемії спостерігалися у всіх пацієнтів. Було виявлено достовірне збільшення в порівнянні з вихідними даними кількості епізодів ББІМ (8,09±1,2 хвилин; р<0,05) і їх сумарної тривалості за добу (136,5±32,6 хвилин; р<0,05). Статистично значимих змін тривалості одного ішемічного епізоду (24,9±8,8 хвилин), а також амплітуди депресії сегмента ST (1,92±0,13 мм) у цих пацієнтів не спостерігалось (р>0,05).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі надано результати вивчення особливостей структурно-функціональних змін судин залежно від кумулятивної дози антрациклінів і розроблено спосіб їх медикаментозної корекції з використанням карведілолу, що дозволяє знизити частоту та важкість ушкоджень серця при застосуванні антрациклінових антибіотиків.

1. Морфологічні зміни судин, обумовлені токсичною дією антрациклінових антибіотиків, у експериментальних тварин проявляються спазмом артерій, повнокров'ям вен і капілярів з виникненням діапедезних крововиливів, сладж-феноменом, що обумовлює ушкодження кардіоміоцитів, їх дистрофію, некроз з формуванням ділянок кардіосклерозу. Виразність зазначених змін зростає при збільшенні кумулятивної дози антрациклінових антибіотиків. Карведілол в дозі 1 мг/кг на добу зменшував вазотоксичний ефект антрациклінових антибіотиків.

2 В клінічних умовах застосування карведілолу в дозі 50 мг на добу також призводить до зменшення структурних (збільшення товщини комплексу інтіма-медіа) та функціональних (зниження тонусу, зміни реактивності у вигляді зменшення вазодилатуючого резерву при збереженій здатності до вазоконстрикції, порушення функціонального стану ендотелію та метаболізму оксиду азоту) змін судин, спричинених антрацикліновими антибіотиками.

3. Активація процесів ПОЛ є однією з ланок патогенезу ушкодження судин при застосуванні антрациклінових антибіотиків, про що свідчить наявність кореляційного зв'язку між рівнем малонового діальдегіду і зміною діаметра плечової артерії у відповідь на пробу з реактивною гіперемією (r=-0,74, p<0,05). Діаметр судини також залежить від рівня оксиду азоту (r=0,84, p<0,05).

4. Надмірна активність перекисного окислення ліпідів, викликана атрациклінами, суттєво зменшується на тлі прийому карведілолу (рівень ДК знизився з 14,3±1,7 до 10,5±2,0 мкмоль/мл, р<0,05, а рівень МДА з 4,6±1,1 до 2,8±0,7 мкмоль/л, р<0,05). Карведілол не впливає на рівень антиоксидантних ферментів, але попереджає їх зниження під час зростання кумулятивної дози антрациклінів (активність каталази в 1-й підгрупі початково 81,2±12,8 мккат/л, через 6 міс 78,2±17,4 мккат/л, p>0,05; в 2-й підгрупі 79,3±15,8 мккат/л та 34,0±19,4 мккат/л відповідно, p<0,05).

5. Виявлені структурно-функціональні зміни судин лежать в основі виникнення безбольової ішемії міокарду у хворих, що отримують антрацикліни. Карведілол, який зменшує структурні та функціональні зміни судин, дозволяє усунути ішемію міокарда у 77,3 % (95% ДІ 57,9-91,9%) хворих, в той час як без його застосування вона зберігається у всіх пацієнтів, а важкість її зростає.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою діагностики ушкоджень судин хворим, які отримують антрациклінові антибіотики та досягли повної клініко-гематологічної ремісії, необхідно в динаміці виконувати ультразвукове дуплексне сканування плечової артерії та оцінювати стан оксидантно-антиоксидантної рівноваги (при малих та середніх кумулятивних дозах антрациклінів визначати вміст дієнових кон'югат і малонового діальдегіду, а при великих - додатково активність каталази).

2. Пацієнтом, які отримують антрацикліни, необхідно призначати карведілол у добовій дозі 50 мг на два прийоми протягом усього періоду цитостатичної терапії.

3. Критеріями вазопротекторного ефекту карведілолу варто вважати запобігання змін максимальної кінцево-діастолічної швидкості кровотоку, загального периферичного опору судин і судинної реактивності, вазорегулюючої функції ендотелію, зниження продукції оксиду азоту, активності каталази та зменшення активності перекісного окислення ліпідів при зростанні кумулятивної дози антрациклінових антибіотиків.

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Особенности ремоделирования артерий под влиянием антрациклиновых антибиотиков. Н. В. Калинкина, О. К. Кашанская, Н. Т. Ватутин, А. Ю. Юркевич // Серце і судини. - 2005. - № 2. - С. 46-50 (автор забезпечив аналіз літературних джерел, отриманих результатів дослідження, статистичну обробку матеріалу).

2. Калинкина, Н.В. Особенности ремоделирования артерий под влиянием больших кумулятивних доз антрациклиновых антибиотиков. Н. В. Калинкина, О. К. Кашанская // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2004. - Т. 5, № 4. - С. 691-694 (автор забезпечив аналіз літературних джерел, відбір хворих, клінічне обстеження, статистичну обробку матеріалу).

3. Морфологические изменения миокарда и коронарного русла крыс при хроническом воздействии доксорубицина Н. В. Калинкина, Е. В. Кетинг, О. К. Кашанская, О. И. Столика, .И. В. Василенко, Н. Т. Ватутин. Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2004. - Т. 5, № 1. - С. 132-134 (автор оцінював результатів експериментального дослідження, забезпечив статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків, літературне оформлення статті).

4. Кашанская, О. К. Морфологические изменения миокарда крыс под воздействием антрациклиновых антибиотиков. О. К. Кашанская // Патология. - 2007. - Т. 4. - С. 40-42.

5. Роль безболевой ишемии миокарда, вызванной антрациклинами, в развитии диастолической дисфункции левого желудочка. Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина, Е. В. Кетинг, О. К. Кашанская // Український медичний альманах. - 2001. - № 6. - С. 39-43 (автор забезпечив аналіз літературних джерел, виконання добового моніторування електрокардіограми, аналіз отриманих результатів дослідження).

6. Ватутин, Н. Т. Влияние карведилола на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у пациентов, получающих антрациклиновые антибіотики. Н. Т. Ватутин, Е. В. Склянная, О. К. Кашанская // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2008. - Т.9, №1. - С. 55-57 (автор забезпечив відбір хворих, клінічне обстеження, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення статті).

7. Кашанская, О. К. Влияние карведилола на ремоделирование артерий, обусловленное токсическим воздействием антарциклиновых антибиотиков. О. К. Кашанская // Университетская клиника. - 2008. - Т.3, №2. - С. 84-87.

8. Кетинг, Е. В. Изменения сосудистого русла миокарда крыс при остром воздействии антрациклинов. Е. В. Кетинг, Н. В. Калинкина, О. К. Кашанская // IV Міжнародна конференція студентів і молодих вчених “Медицина - здоров'я ХХI сторіччя”. - м. Дніпропетровськ, Україна, 18-20 вересня 2003р. - С. 18. (автор забезпечив статистичну обробку матеріалу, формулювання висновків, літературне оформлення тез).

9. Ватутин, Н. Т. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у пациентов, получающих антрациклины. Н. Т. Ватутин, Е. В. Склянная, О. К. Кашанская // Тези науково-практичної конференції «Щорічні терапевтичні читання: теоретичні та клінічні аспекти діагностики і лікування внутрішніх хвороб». - м. Харків, Україна, 17-18 квітня 2008 р. - С. 42. (автор забезпечив відбір хворих, клінічне обстеження, статистичну обробку матеріалу, літературне оформлення тез).

АНОТАЦІЯ

Кашанська О.К. Структурно-функціональні зміни судин в процесі формування антрациклінової кардіоміопатії. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 -- кардіологія. -- Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2008.

Дисертацію присвячено проблемі ушкодження судин у хворих, які отримують антрациклінові антибіотики. За результатами обстеження 107 хворих, які отримали антрацикліни встановлено провідні структурно-функціональні зміни судин з урахуванням кумулятивної дози цитостатиків. Було визначено, що зміни судин беруть участь в патогенезі формування антрациклінової кардіоміопатії. Встановлено взаємозв'язок між показниками активності перекісного окислення ліпідів, ремоделювання судин та безбольовою ішемією міокарду. Застосування карведілолу в комплексному лікуванні хворих дозволяє усунути негативний вплив антрациклінів на судини та попередити розвиток антрациклінової кардіоміопатії.

Ключові слова: структурно-функціональні зміни судин, антрациклінові антибіотики, карведілол.

АННОТАЦИЯ

Кашанская О.К. Структурно-функциональные изменения сосудов в процессе формирования антрациклиновой кардиомиопатии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 -- кардиология. -- Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького МЗ Украины, Донецк, 2008.

Диссертация посвящена проблеме повреждения сосудов у больных, получающих антрациклиновые антибиотики.

В исследование включено 107 больных (59 мужчин и 48 женщин в возрасте от 16 до 35 лет, средний возраст 23,0±6,2 года, кумулятивная доза антрациклинов 679,4±385,0 мг/м²) острыми лейкозами и лимфогранулематозом. В группу контроля вошли 40 сопоставимых по полу, возрасту и площади поверхности тела здоровых молодых людей (21 мужчина и 19 женщин в возрасте от 18 до 32 лет, средний возраст 23,3±3,1 года) без факторов риска ишемической болезни сердца и заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

Пациенты обследовались в динамике трижды: при кумулятивной дозе антрациклинов менее 550 мг/м² - 1-я группа, 550-1000 мг/м² - 2-я, более 1000 мг/м² - 3-я. Средняя кумулятивная доза антрациклинов в 1-й группе составила 289,3±100,7 мг/м², во 2-й - 544,0±304,6 мг/м², в 3-й - 1109,9±257,4 мг/м². Средние суммарные дозы других химиопрепаратов достоверно не различались между группами. Обследование пациентов проводили спустя, в среднем, 30,4±18,7 дней после введения антрациклинов

В исследование эффективности карведилола вошли 43 пациента из 2-й группы (17 мужчин и 26 женщин, средний возраст 24,5±5,1 лет). Эти пациенты были рандомизированы на две сравнимые подгруппы: в 1-ю подгруппу вошли 22 пациента, получавшие карведилол (кардилол, “Genom”, Индия) в суточной дозе 25 мг в два приема на протяжении 6-и месяцев; во 2-ю - 21 пациент без терапии бета-блокатором. Пациенты были обследованы дважды: до начала терапии карведилолом и спустя 6 месяцев. Средняя кумулятивная доза антрациклинов при первом обследовании составила 765,4±209,1 мг/м², при втором - 1165,1±114,2 мг/м².

Наряду с общепринятыми клиническими методами у обследованных определяли состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, уровень оксида азота, выполняли ультразвуковое дуплексное сканирование плечевой артерии, суточное мониторирование электрокардиограммы.

Морфологические изменения сосудов, обусловленные токсическим действием антрациклиновых антибиотиков, у экспериментальных животных проявляются спазмом артерий, полнокровием вен и капилляров с возникновением диапедезных кровоизлияний, сладж-феноменом, который обуславливает повреждение кардиомиоцитов, их дистрофию, некроз с формированием участков кардиосклероза. Выраженность указанных изменений нарастает при увеличении кумулятивной дозы антрациклиновых антибиотиков. Карведилол в дозе 1 мг/кг в сутки уменьшает вазотоксический эффект антрациклиновых антибиотиков.

В клинических условиях применение карведилола в дозе 50 мг в сутки также приводит к уменьшению структурных (увеличение толщины комплекса интима-медиа) и функциональных (снижение тонуса, изменение реактивности в виде уменьшения вазодилатирующего резерву при сохраненной способности к вазоконстрикции, нарушение функционального состояния эндотелия и метаболизма оксида азота) изменений сосудов, вызванных антрациклиновими антибиотиками.

Активация процессов ПОЛ является одним из звеньев патогенеза повреждения сосудов при применении антрациклиновых антибиотиков, о чем свидетельствует наличие корреляционной связи между уровнем малонового диальдегида и изменением диаметра плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией (r=-0,74, p<0,05). Диаметр сосудов также зависит от уровня оксида азота (r=0,84, p<0,05).

Чрезмерная активность перекисного окисления липидов, вызванная атрациклинами, существенно уменьшается на фоне приема карведилола (уровень ДК снизился с 14,3±1,7 до 10,5±2,0 мкмоль/мл, р<0,05, а уровень МДА с 4,6±1,1 до 2,8±0,7 мкмоль/л, р<0,05). Карведилол не влияет на уровень антиоксидантных ферментов, но предупреждает их снижение при увеличении кумулятивной дозы антрациклинов (активность каталазы в 1-й подгруппе исходно 81,2±12,8 мккат/л, через 6 мес 78,2±17,4 мккат/л, p>0,05; в 2-й подгруппе 79,3±15,8 мккат/л та 34,0±19,4 мккат/л соответственно, p<0,05).

Выявленные структурно-функциональные изменения сосудов лежать в основе возникновения безболевой ишемии миокарда у больных, получающих антрациклины. Карведилол, который уменьшает структурные и функциональные изменения сосудов, позволяет устранить ишемию миокарда у 77,3 % (95% ДИ 57,9-91,9%) больных, в то время как без его применения она сохраняется у всех пациентов, а тяжесть ее нарастает.

Ключевые слова: структурно-функциональные изменения сосудов, антрациклиновые антибиотики, карведилол.

SUMMARY

Kashanska O.K. Structurally functional changes of vessels during anthracycline cardiomyopathy formation. -- The Manuscript.

Dissertation for the scientific degree of Candidate of Medical Sciences by speciality 14.01.11 -- Cardiology. --Donetsk National Medical University after named M. Gorky, Donetsk, 2008.

The dissertation is deals with the problem of vessel damage at patients receiving anthracycline antibiotics. On the results of 107 patients receiving anthracyclines examination it has been determined the basic structurally functional changes of vessels in view of cytostatic's cumulative doze. It was determine that changes of vessels take part in pathogenesis of anthracycline cardiomyopathy forming. Correlation between lipid peroxidation activity, vessel remodelling indexes and silent ischemia of myocardium was defined. Application of carvedilol in complex treatment of patients allows removing negative influence of anthracyclines and preventing anthracycline cardiomyopathy development.

Key words: structurally functional changes of vessels, anthracycline antibiotics, carvedilol.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АОС-антиоксидантна система

ББІМ -безбольова ішемія міокарда

ДК-дієнові кон'югати

МДА-малоновий діальдегід

ПОЛ-перекисне окислення ліпідів

ЧСС -частота серцевих скорочень

ЕКГ-електрокардіограма

NO-оксид азоту

PI-пульсаційний індекс

RI-індекс резистентності

SBI-індекс спектрального розширення

SD-систоло-діастолічне співвідношення

TAMX -усереднена максимальна швидкість кровотоку

TAV-усереднена за часом середня швидкість кровотоку

Ved -максимальна кінцево-діастолічна швидкість кровотоку

Vps -пікова систолічна швидкість кровотоку

Размещено на Allbest.ru