Клінічні, гемодинамічні аспекти імунозапалення та апоптозу у динаміці антигіпертензивного лікування

Суттєвих та достовірних відмінностей поміж ЕхоКГ показниками структури та функції ЛШ не виявлено у пацієнтів з нормальним (2,65±0,27 мг/л) та підвищеним рівнем СРБ (7,86±0,42 мг/л) у плазмі крові. Практично однаковим при такому розподілі був плазматичний вміст ФНП-б, який не корелював з СРБ у виборці пацієнтів з нормальним вмістом СРБ (r= -0,002; p=0,994). У пацієнтів з підвищеним вмістом СРБ, також, не виявлено статистично достовірного взаємозв'язку між ФНП-б та СРБ (r= -0,045; p=0,779). Отже за нашими результатами підвищений рівень СРБ у плазмі крові не впливав на розвиток ГМЛШ та не був взаємопов'язан з активністю ФНП-б у пацієнтів на АГ.

Безпосередньо у серці, гемодинамічний стрес, що обумовлено підвищеним АТ, вважається одним зі стимулів ендогенної продукції ФНП-б кардіоміоцитами та некардіоміоцитарними типами клітин (Bautista LE, et al, 2005). В результаті проведених досліджень виникла гіпотеза щодо можливості адаптивної чи дезадаптивної ролі гіперпродукції цього стрес-активованого цитокіну у кардіальному гомеостазі (Sharma R, Anker SD, 2002; Mehra VC, et al, 2005). Однак, достатніх підтверджень даної гіпотези на клінічному рівні у пацієнтів на АГ нами не знайдено у доступній літературі. У зв'язку з цим, ми проаналізували плазматичний рівень ФНП-б та рФНП-Р1, ехокардіографічні показниками маси й функції лівого шлуночка залежно від наявності, тривалості АГ та концентрації ФНП-б у іншій виборці гіпертензивних пацієнтів в порівнянні з нормотензивними особами. Серед параметрів центральної гемодинаміки відзначено достовірні розбіжності між такими показниками, як ТМЗС (р=0,0001), ММЛШ (р=0,0001), ІММЛШ (р=0,002), ФВ (р=0,0001), ТМШП (р=0,0001) та ВТСЛШ (р=0,0001). У всіх інших випадках показники, що ми аналізували відрізнялися недостовірно.

Середні рівні ФНП-б і рФНП-Р1 в плазмі крові та величина співвідношення ФНП-б/рФНП-Р1 загальної когорти пацієнтів на АГ значно та достовірно перевищували відповідні показники нормотензивних осіб контрольної групи (р=0,0001 в усіх випадках).

Запропонована модель щодо ролі ФНП-б у розвитку серцево-судинної патології, передбачає або короткостроковий адаптивний, або довгостроковий дезадаптивний ефект цитокіна на кардіальну структуру та функцію. Оскільки підвищення рівня АТ є однією з причин зростання синтезу ФНП-б, можна припустити, що тривалість АГ ймовірно відображує термін гіперцитокінемії. Тому, пацієнтів було розділено залежно від тривалості АГ. Відносно короткострокове підвищення рівня АТ (від 1 місяця до 6 років) спричинювало зростання плазматичного рівню ФНП-б (118,29±19,70 пкг/мл) та рФНП-Р1 (1,98±0,10 нг/мл), що асоціювалося зі збільшенням маси міокарду при нормальних об'ємних показниках ЛШ, що можна розцінити як адаптивну відповідь. Довгострокове підвищення АТ (від 7 до 35 років) призводило до подальшого зростання рівня цитокінів (ФНП-б - 132,55±18,80 пкг/мл; рФНП-Р1 - 2,29±0,14 нг/мл; р>0,05 в обох випадках), лінійних ехокардіографічних показників ЛШ з тенденцією до декомпенсації серця, на що вказувало незначне зменшення УО, УІ , ХО та СІ (р>0,05).

Виявлена тенденція негативного впливу гіперпродукції ФНП-б на кардіальний гомеостаз при більш тривалому перебігу АГ, на наш погляд, виглядає не досить переконливою. Це можна пояснити тим, що підвищення АТ є одним із, але не єдиним стимулом підвищеного синтезу цитокіна. Аналіз абсолютних показників рівня ФНП-б показав, що не в усіх гіпертензивних пацієнтів спостерігалося зростання його циркулюючого рівня (50±8% при тривалості АГ до 6 років; 58±8% при тривалості АГ від 7 до 35 років). Тому кожну групу було розділено на підгрупи залежно від концентрації ФНП-б. Пацієнти в кожній групі достовірно не відрізнялися поміж підгрупами за віком, тривалістю АГ та показниками периферичної гемодинаміки (р>0,05 в усіх випадках). Аналіз показників центральної кардіогемодинаміки показав, що у підгрупах з вищим плазматичним вмістом ФНП-б спостерігалося зростання маси поряд зі зниженням функції міокарду ЛШ. що підтверджує існуючі експериментальні дані.

Ряд робіт було присвячено вивченню ефектів однократної болюсної інфузії патофізіологічних концентрацій ФНП-б на серцеву структуру та функцію у піддослідних тварин. Дані цих досліджень показали, що високий рівень ФНП-б здатен викликати розвиток серцевої дисфункції, однак це стосувалося лише короткострокових ефектів цитокіна (Kassiri Z, et al., 2002). Тому було запропоновано провести експерименти in vivo з метою вивчення ефектів тривалого введення патофізіологічних концентрацій ФНП-б на серцеву структуру та функцію щурів. Головний висновок цього експериментального дослідження - довгострокової патофізіологічної концентрації циркулюючого ФНО-б достатньо для того, щоб викликати негативні зміни структури та функції лівого шлуночку у щурів. Основною знахідкою щодо міокардіальної функції послужив той факт, що тривала інфузія ФНП-б призводила до часу-залежної депресії функції лівого шлуночка, що було очевидно як на рівні інтактних шлуночків, так і на самих ізольованих серцевих міоцитах. Основною знахідкою щодо міокардіальної структури було те, що тривале введення ФНП-б спричиняло часу-залежне ремоделювання лівого шлуночка, при цьому спостерігалося збільшення дилатації ЛШ (Grander DN, et al.; 2004).

Подібні результати отримано у нашому клінічному дослідженні пацієнтів на АГ. Тобто, короткостроковий вплив (від 1 місяця до 6 років) високої концентрації ФНП-б (209,87±28,83 пкг/мл) призводив до зростання ІММЛШ, УО, УІ, ХО, СІ, що, ймовірно, носить компенсаторний характер. В той час як, довгостроковий вплив (від 7 до 35 років) на фоні подальшого збільшення маси викликав погіршення систолічної функції ЛШ (зниження УО і УІ у пацієнтів з високим вмістом ФНП-б (235,53±16,12 пкг/мл та в обох підгрупах - ХО і СІ в порівнянні з короткострокової тривалістю АГ), що вже носить декомпенсаційний характер.

З огляду на те, що біоактивність залежить від концентрації як самого цитокіна, так і від концентрації його природних циркулюючих антагоністів, нами проаналізовано динаміку середнього значення рФНП-Р1. Встановлено, що у всіх підгрупах вміст рФНП-Р1 перевищував вміст здорових осіб. Рівень рФНП-Р1 підвищувався (1,92±0,06 нг/мл) незважаючи на незначне зростання ФНП-б (27,22±2,67 пкг/мл) у пацієнтів з тривалістю АГ до 6 років. При високому середньому значенні ФНП-б, рівень його розчинних рецепторів був ще вищим (2,04±0,19 нг/мл), що однак не зменшувало рівень імунозапальної активності цитокіна (ФНП-б/рФНП-Р1 - 102,88 vs 14,18). Але, зважаючи на те, що у пацієнтів цієї підгрупи гіперпродукція цитокіна сприяла розвитку адаптаційної гіпертрофії міокарду, такі зміни співвідношення „ліганд/рецептор”, ймовірно, носять компенсаторний характер.

При більш тривалому перебігу захворювання (від 7 до 35 років) у хворих з низькою величиною ФНП-б (29,56±3,89 пкг/мл) спостерігалося подальше зростання рФНП-Р1 (2,21±0,19 нг/мл), співвідношення ФНП-б/рФНП-Р1 (13,38) практично не відрізнялося від співвідношення здорових осіб. В той час, як підгрупа з максимальним рівнем ФНП-б характеризувалася і максимальним рівнем рФНП-Р1 (2,38±0,21 нг/мл) та дезадаптивними змінами центральної кардіогемодинаміки.

Таким чином, короткостроковий вплив високої концентрації ФНП-б в плазмі крові може сприяти розвитку адаптивної гіпертрофії міокарду, яка дозволяє підтримати адекватну скоротливу функцію при збільшеному навантаженні. Довгостроковий вплив ФНП-б призводить до дезадаптивних процесів, більш виражених у пацієнтів з високим вмістом цитокіну. Отримані нами дані свідчать про те, що тривалість продукції й рівень ФНП-б, вміст рФНП-Р1 та комбінація цих факторів здатні регулювати адаптивну та/чи дезадаптивну відповідь на гемодинамічний стрес.

Слід зазначити, що апоптотичні сигнали керуються тими ж факторами, які викликають адаптивну гіпертрофію кардіоміоцитів. Тому було припущено, що якщо сигнали росту присутні тривалий час у термінально диференційованих клітинах, вони можуть викликати генетичний захист та запускати апоптотичну відповідь (Bang S, et al., 2000; Li Y, et al., 2004). Молекулярним поясненням такої подвійної відповіді може бути наступне: тривалий вплив стимулів росту спричинює у гіпертрофованих кардіоміоцитах втрату внутрішньоклітинних сигналів виживання, які в нормі пригнічують розвиток апоптотичного процесу, і як наслідок фактори росту стають апоптотичними факторами. Не виключена можливість існування генетичної схильності, яка визначає чи то клітини підлягають апоптозу, чи то гіпертрофії у відповідь на локальні екзогенні стимули (Bang S, et al., 2000; Степанов Ю.М., и соавт., 2000).

Ми проаналізували плазматичний рівень біомаркерів апоптозу: ФНП-б, рФНП-Р1 та sFasL у взаємозв'язку зі структурно-функціональними параметрами ЛШ у пацієнтів на АГ залежно від ММЛШ. При цьому встановлено тенденцію зростання плазматичної активності апоптотичних факторів у пацієнтів з ГМЛШ. Так, незважаючи на те, що частота виявлення підвищеного рівня ФНП-б при наявності ГМЛШ була більшою (55±7%) проти частоти при нормальній ММЛШ (43±11%; р=0,02), середній рівень даного цитокіна практично не відрізнявся поміж групами(р=0,093). Плазматичний вміст рФНП-Р1 у пацієнтів з ГМЛШ перевищував на 4,35% вміст у пацієнтів, ММЛШ котрих була нормальною (р=0,748). Подібна тенденція спостерігалася стосовно sFasL - не суттєва різниця середніх показників (р=0,748) при не істотно більшій частоті виявлення у пацієнтів з ГМЛШ (75±6% vs 70±10%; р=0,673). Однак, незважаючи на відсутність достовірних розбіжностей між середніми значеннями рівня цитокінів, у пацієнтів з нормальною ММЛШ мав місце кореляційний зв'язок негативного напрямку між ФНП-б та sFasL (r= -0,489; p=0,018) та у пацієнтів з ГМЛШ (r= -0,328; p=0,017). Крім того, у пацієнтів на АГ з наявністю ГМЛШ з'ясовано прямий взаємозв'язок між віком пацієнтів та sFasL (r=0,289; р=0,036). Зростання плазматичного рівня ФНП-б призводило до збільшення іКДО (r=0,372; р=0,006), КСР (r=0,301; р=0,029), КСО (r=0,316; р=0,004), іКСО (r=0,369; р=0,07). В той час, як підвищення вмісту рФНП-Р1 було взаємозв'язано зі зменшенням показників УО (r= -0,279; р=0,043), ХО (r= -0,323; р=0,001) та СІ (r= -0,340; р=0,013). Плазматичний вміст рФНП-Р1 позитивно корелював з ФНП-б (r=0,270; p=0,050) та негативно з sFasL (r= -0,267; p=0,045).

Концентрація ФНП-б визначає його гомеостатичні ефекти при взаємодії з міокардіальними клітинами. В експериментальних дослідженнях було показано, що ФНП-індукований апоптоз є концентрацій-залежним. Тобто необхідна висока концентрація ФНП-б для запуску апоптотичного каскаду взаємодій (Baxter GT, et al., 1999; Diwan A, et al., 2005). У зв'язку з цим, пацієнтів на АГ з наявністю ГМЛШ було розділено на підгрупи залежно від вмісту ФНП-б: 1 підгрупа - рівень ФНП-б становив 4,03-45,29 пкг/мл; 2 підгрупа - рівень ФНП-б був інтервалі концентрацій від 51,11 до 432,50 пкг/мл.

Відсутність достовірної різниці за віком (р=0,224), тривалістю (р=0,493) та рівнем підвищення АТ (САТ - р=0,637; ДАТ - р=0,709) при такому розподілі пацієнтів виключає у даному випадку вплив цих факторів на ехокардіографічні параметри стану ЛШ. Разом з тим, надмірний вміст ФНП-б асоціювався з вищим рівнем рФНП-Р1, ФНП-б/рФНП-Р1 (р=0,0001) та sFasL (р=0,483), що більш суттєво, але недостовірно, впливало на зростання ІММЛШ, КДР, КСР, збільшення КДО, іКДО, КСО, іКСО та, як результат, на зниження ФВ.

Отже, за нашими даними гіперактивація ФНП-б та sFasL сприяли розвитку дилатації порожнини та зниження скоротливої функції ЛШ, що можливо відображує активацію проапоптотичних механізмів та підтверджує існуючі дані щодо концентрацій-залежного значення ФНП-б у ініціації апоптотичного каскаду. В результаті зменшення кількості контрактильних клітин, збільшується навантаження на клітини, які залишилися, що і є підґрунтям розвитку шлуночкової дисфункції. На підставі того, що некроз кардіоміоцитів не характерне явище для гістологічної картини СН, виникло припущення про те, що втрату функціонуючих клітин, яка спостерігається при переході від компенсаторної гіпертрофії до СН, обумовлено саме апоптозом. Підтвердженням цього припущення є отримані у нашому дослідженні дані. Так, у пацієнтів 1 підгрупи при нижчому рівні медіаторів апоптозу ФНП-б та sFasL мала місце адаптивна гіпертрофія - зростання ММЛШ при збереженій функції ЛШ. Відзначено позитивний кореляційних взаємозв'язок між плазматичним рівнем ФНП-б та ММЛШ (r=0,557; p=0,005), ТМЗС (r=0,609; p=0,002) та між показником співвідношення ФНП-б/рФНП-Р1 та ММЛШ (r=0,597; p=0,002), ТМЗС (r=0,524; p=0,009). В той час, як у пацієнтів 2 підгрупи з достовірно вищими значеннями ФНП-б та sFasL спостерігалися ознаки дезадаптації, тобто на фоні ГМЛШ мало місце погіршення функціонального стану ЛШ, на що вказувало збільшення іКДО й іКСО та зменшення показника ФВ. При цьому з'ясовано достовірний позитивний зв'язок між вмістом ФНП-б у плазмі крові та значеннями іКДО (r=0,358; р=0,051), іКСО (r=0,352; р=0,052). Крім того, виявлено зворотну залежність між плазматичним вмістом рФНП-Р1 та величинами іКДО (r= -0,387; р=0,038), УО (r= -0,423; р=0,022), УІ (r= -0,449; р=0,015), ХО (r= -0,422; р=0,023), СІ (r= -0,478; р=0,009). Встановлено достовірний позитивний взаємозв'язок між sFasL та КДР (r=0,375; р=0,045) й КДО (r=0,375; р=0,044). Аналіз взаємозв'язків між ФНП-б, рФНП-Р1 та параметрами центральної кардіогемодинаміки свідчить про те, що у даної когорти пацієнтів зростання вмісту рФНП-Р1 не може бути адаптивною відповіддю, так як спостерігається паралельно підвищенню рівня ФНП-б, що супроводжувалося погіршенням функціонального стану серця.

Ми порівняли показники центральної кардіогемодинаміки залежно від наявності маркера апоптозу - sFasL у плазмі крові пацієнтів на АГ. При цьому з'ясовано, середні значення розмірів (КДР, іКДР, КСР) та об'ємів ЛШ (КДО, іКДО, КСО, іКСО) пацієнтів за наявності sFasL перевищували аналогічні значення пацієнтів з відсутнім sFasL у плазмі крові. Показники ММЛШ, також, були дещо вищими: ММЛШ - на 9,06 г (3,79%), ІММЛШ - на 2,86 г/м² (2,27%). В той час, як середні величини ТМЗС, ВТЗС, МШП, ВТМШП та ВТСЛШ практично не відрізнялися поміж групами.

Пацієнти з наявністю плазматичного sFasL характеризувалися погіршенням скоротливої функції ЛШ, про що свідчило достовірно нижче середнє значення ФВ (р=0,007), що становило 7,09% й тенденція до зменшення величин УО, УІ, ХО та СІ в порівнянні з пацієнтами, в плазмі крові котрих не було виявлено індуктор апоптозу - sFasL.

У гіпертензивних пацієнтів, в плазмі крові котрих не було виявлено sFasL з'ясовано наявність статистично достовірного негативного взаємозв'язку між плазматичним вмістом ФНП-б та величиною КДР (r= -0,465; р=0,039), КДО (r= -0,465; р=0,039), КСР (r= -0,550; р=0,012), КСО (r= -0,544; р=0,013). Достовірних кореляційних зв'язків між плазматичним рівнем рФНП-Р1 та параметрами центральної кардіогемодинаміки не з'ясовано у даній виборці пацієнтів на АГ.

У пацієнтів на АГ з наявністю sFasL в плазмі крові, також, відзначено достовірний взаємозв'язок між плазматичним вмістом ФНП-б та величинами КДР (r=0,309; р=0,021), КДО (r=0,311; р=0,020), КСР (r=0,313; р=0,019), КСО (r=0,297; р=0,026). Однак, дані зв'язки змінили напрямок та стали позитивними. Крім того, встановлено пряму достовірну залежність між ФНП-б та значеннями іКДО (r=0,320; р=0,016) й іКСО (r=0,297; р=0,026). Зворотну статистично достовірну залежність з'ясовано між рівнем рФНП-Р1 в плазмі крові та показниками УО (r= -0,259; р=0,050) і СІ (r= -0,262; р=0,050). Тенденція до негативного взаємозв'язку мала місце між рФНП-Р1 та УІ, ХО й між ФНП-б та ФВ, ВТСЛШ. Встановлено статистично достовірний взаємозв'язок негативного напрямку між плазматичним вмістом sFasL та ФНП-б (r= -0,483; р=0,0002), а також тенденцію до зворотного зв'язку між рівнем sFasL та рФНП-Р1 (r= -0,245; р=0,068).

Таким чином, результати нашого клінічного дослідження свідчать про залучення цитокінової гіперактивації до розвитку гіпертрофії міокарда лівого шлуночка залежно від віку пацієнтів, тривалості захворювання, рівня підвищення АТ та можливість ФНП-медійованого й Fas-медійованого апоптозу кардіоміоцитів. Підвищена плазматична активація ФНП-б та sFasL можe бути одним з численних несприятливих механізмів, які є відповідальними за прогрес серцевої декомпенсації, що виникає при артеріальній гіпертензії. Апоптоз відіграє важливу роль у зниженні кількості життєздатних міоцитів. В теперішній час залишається невідомим який тип клітинної смерті, що спричинює втрату кардіоміоцитів, переважає. Однак, нема сумнівів, що комбінована дія різних кілерних механізмів викликає та погіршує функціональні порушення, які спостерігаються в перевантаженому серці.

Ми проаналізували антигіпертензивну та органопротекторну ефективність різних схем комбінованого лікування пацієнтів на АГ.

Призначене лікування комбінацією АРА II та АК або Д у пацієнтів 1 клінічної групи призвело до покращення клінічної симптоматики у пацієнтів на АГ. В результаті терапії відзначено позитивну динаміку ФК, середнє значення якого знизилося на 31,36%. При цьому зниження ФК пацієнтів NYHA досягнуто у 88±4% випадках: 17±5% пацієнтів перейшли з II ФК до I ФК, 66±6% - з III ФК до II ФК та 17±5% - з IV ФК до III ФК. Відповідно у 12±4% пацієнтів ФК не змінився.

Оцінка параметрів периферичної кардіогемодинаміки показала, що рівень АТ достовірно знижувався в порівнянні з вихідним при практично незмінній ЧСС. Вже через тиждень середній рівень САТ зменшився на 17,69%, ДАТ - на 13,59% (p<0,05 в обох випадках). Через 3-4 тижні величина зниження САТ вже сягала 21,53%, ДАТ - 17,41% в порівнянні з вихідними величинами (p<0,05 в обох випадках). Наприкінці періоду спостереження середнє значення САТ було нижче на 25,41%, ДАТ - 21,56% за середні значення АТ на початку дослідження. Цільового рівню АТ досягнуто у 91,67% пацієнтів.

Ми проаналізували динаміку показників центральної кардіогемодинаміки. Через 10-12 тижнів терапії спостерігалося незначне зменшення об'ємних показників ЛШ, при практично незмінній ФВ (p>0,05 в усіх випадках). Недостовірно знизилися ТМЗС та ТМШП (p>0,05 в обох випадках). В результаті лікування комбінацією АРА II (кадесартан) + АК (лацидипін), ММЛШ зменшилася на 15,72 г (6,00%), ІММЛШ - на 8,31 г/м² (6,12%). З урахуванням того факту, що наявність вихідної ГМЛШ відзначено не у всіх пацієнтів (78,38%), ми порівняли кардіопротекторну ефективність комбінованого застосування кандесартану та лацидипіну у пацієнтів на АГ, яких було розділено залежно від ММЛШ. Порівняльний аналіз параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки свідчить про те, що в результаті терапії комбінацією кандесартана та лацидипіна досягнуто достовірного зниження ММЛШ (на 21,98 г; 7,75%) та ІММЛШ (на 10,56 г/м²; 7,24%) та тенденцію до редукції об'ємних показників ЛШ з незначним підвищенням ФВ у пацієнтів з ГМЛШ. У 10,34% пацієнтів досягнуто нормалізації показника ІММЛШ. У пацієнтів з нормальною ММЛШ ехокардіографічні показники практично не змінилися після проведеного лікування. Отже, дана терапевтична стратегія призводить до зменшення ММЛШ лише у пацієнтів з наявністю його гіпертрофії.

Таким чином, отримані нами дані, в цілому, співпадають та підтверджують висновки вже проведених досліджень щодо ефективності та безпечності застосування АРА II та АК у кардіальних пацієнтів. Так, за результатами мега-досліджень LIFE (Dahlof B, et al., 2002), ASSESS (Schrader J, et al., 2003), STRETCH (Reigger GA, et al., 1999), RESOLVD (McKelvie RS, et al.,1999), SPICE (Grander CB, et al., 2000) та у найбільшій програмі CHARM, що складалася з трьох CHARM-Added (McMurray JJ, et al., 2003), CHARM-Alternative (Grander CB, et al., 2003), CHARM-Preserved (Yusuf S, et al., 2003) паралельних, плацебо-контрольованих досліджень, достатньо аргументовано показано, що при практично нульових побічних ефектах, за антигіпертензивною та органопротекторною ефективністю АРА II не поступаються, а в деяких клінічних ситуаціях мають перевагу над іншими препаратами першої лінії для лікування АГ. Було показано кардіо-, вазо- та нефропротекторну дію препаратів групи АРА II: регрес гіпертрофії серця та судин, зменшення загального периферичного опору судин, сповільнення прогресування атеросклерозу, зменшення тиску у клубочках нирок, корекція функції мезангіальних клітин, запобігання процесам склерозування клубочків, що наближує їх до “еталоних” засобів лікування АГ (Дядык А.И., и соавт., 2004; Brenner BM, et al., 2001).

У багатоцентрових контрольованих дослідженнях ASCOT (Dahlof B, et al., 2005), INSIGHT (Brown MJ, et al., 2000), INVEST (Pepine CJ, et al., 2003) була підтверджена антигіпертензивна (за рахунок дилатації периферичних артеріол та зменшення периферичного судинного опору), кардіопротекторна (за рахунок зниження пост навантаження, зменшення перевантаження кардіоміоцитів іонами кальцію та здатності викликати регрес ГМЛШ) та ренопротекторна (за рахунок усунення вазоконстрікції ниркових судин, підвищення ниркового кровотоку, збільшення швидкості клубочкової фільтрації та пригнічення проліферації мезангіальних клітин) ефективність АК дигідропіридинового ряду.

Достатньо ефективні в режимі монотерапії, в комбінації АРА II та АК спричинюють більш виражений антигіпертензивний ефект в суттєво нижчих дозах, як це було показано в нашому клінічному дослідженні пацієнтів на АГ. Це обумовлено тим, що активація СНС викликана прийомом АК може ефективно нейтралізуватися АРА II, що пригнічують РАС та відповідно симпатичний тонус. Більш того, препарати групи АРА II виступають у якості антагоністів периферичних набряків, що виникають при терапії АК.

На фоні достатньої антигіпертензивної та кардіопротекторної ефективності, нами встановлено можливість впливу комбінованого застосування кандесартана та лацидипіна на активність циркулюючих маркерів імунозапалення та апоптозу у пацієнтів на АГ. Плазматичні біомаркери імунозапалення - ФНП-б та СРБ в порівнянні з ехокардіографічними параметрами зазнали більш суттєвих змін під впливом терапії комбінацією кандесартану та лацидипіну. Всі пацієнти на момент включення до дослідження мали підвищене значення ФНП-б - 51,38±9,15 пкг/мл, яке достовірно знизилось в результаті терапії до 26,11±4,38 пкг/мл (p=0,0009). Середня величина ФНП-б зменшилася практично вдвічі - на 49,18% (25,27 пкг/мл). Однак, незважаючи на такий значний відсоток, вміст цитокіна нормалізувався лише у 12±7% пацієнтів, у 8±6% видадків спостерігалося зростання його плазматичного рівня та у 4±5% - ФНП-б не зазнав змін під впливом терапії.

Відзначено достовірне зниження рівня СРБ в плазмі крові пацієнтів з 6,81±0,59 мг/л до 3,68±0,38 мг/л (p=0,000) по закінченню періоду спостереження. Середнє значення СРБ в результаті терапії зменшилося на 3,13 мг/л (45,96%). Нами проаналізовано частоту виявлення підвищеного рівня СРБ до та після лікування. На момент включення хворих до дослідження, величину СРБ, що перевищує нормальні значення було встановлено у 80±8% випадках. На момент завершення дослідження, відсоток виявлення підвищеного вмісту СРБ істотно зменшився та становив 40±10% (p=0,025). Тобто у половини пацієнтів (50±9%) рівень СРБ нормалізувався та у 50±9% - знизився, однак не досяг нормальних значень. У 4±4% пацієнтів плазматичний вміст СРБ трохи зріс, але обидві величини до та після лікування були у межах норми.

Нами проаналізовано динаміку активності ФНП-б, рФНП-Р1та sFasL у іншій виборці на АГ, які отримували кандесартан у комбінації з лацидипіном. Вихідні значення ФНП-б 86±7% гіпертензивних пацієнтів перевищували нормальні величини, з яких у 28±9% осіб в результаті лікування досягнуто нормалізації показника, у 64±10% - істотного зниження та у 8±6% пацієнтів, навпаки, призначена терапія призвела до зростання величини ФНП-б у плазмі крові. Середній вміст ФНП-б зменшився на 87,65 пкг/мл (p=0,00002) у порівнянні з вихідними показниками, що становило 66,08%.

Щодо рФНП-Р1 відзначено зворотну тенденцію, тобто зростання його середнього рівня на 0,53 нг/мл (25,24%) в результаті лікування. Аналіз абсолютних показників показав, що у 79±8% пацієнтів спостерігалося зростання вмісту рФНП-Р1 у плазмі крові у ході лікування, в той час, як у 21±8% пацієнтів вміст рФНП-Р1 знижувався.

Зменшення величини ФНП-б/рФНП-Р1 на 72,9% свідчить про зміну співвідношення ліганд/рецептор, тобто зниження ФНП-б на фоні зростання рФНП-Р1 та відображує значне зниження рівня імунозапальної активації під впливом 12-тижневої терапії комбінацією АРА II та АК.

На початку періоду спостереження частота виявлення sFasL у плазмі крові становила 76±8%, при середньому плазматичному рівні - 0,43±0,06 нг/мл. Призначення комбінації кандесартану та лацидипіну призвело до зниження вмісту sFasL до 0,16±0,03 нг/мл (p=0,004) або на 0,27 нг/мл (62,79%) в порівнянні з вихідним. Відсоток виявлення sFasL у плазмі крові гіпертензивних пацієнтів достовірно знизився до 52±9% (р = 0,034) або на 31,58% проти вихідної частоти.

Отримані нами результати свідчать про значне зниження вмісту потужного індуктора апоптозу - ФНП-б, можливо, як результат нормалізації АТ, підвищення якого є одним із стимулів гіперпродукції цитокіна. Збільшення рівня рФНП-Р1 у результаті лікування відображує зменшення кількості активних рецепторів на поверхні клітин-мішеней. Крім того, рФНП-Р1 можуть зв'язуватися з ФНП-б й тим самим попереджувати його взаємодію з трансмембранними рецепторами, що блокує цитотоксичність цитокіну. Частота виявлення sFasL - молекули, яка є промотром формування Fas/FasL комплексів, що сприяє запуску апоптотичного каскаду, також, знизилася під впливом 10-12-тижневої антигіпертензивної терапії. Наші дані узгоджуються з експериментальними щодо здатності АРА II пригнічувати ЛПС-стимульовану продукцію ФНП-б in vitro (Kadokami T, et al., 2001). Було встановлено, що 4-тижневе введення гіпертензивним щурам різних антигіпертензивних препаратів, в тому числі інгібіторів РАС та АК, призводило до регресу ГМЛШ та зниженню апоптотичного індексу (Tea B, et al., 1999). В невеликому клінічному дослідженні, яке включало 32 пацієнта з ХСН, вивчалися ефекти кандесартана. Після 14 тижнів лікування спостерігалося зниження циркулюючих рівнів ФНП-б, ІЛ-6 та розчинних молекул адгезії ICAM-1 і VCAM-1 (Tsutamoto T,et al., 2000). Зниження плазматичного рівня ФНП-б та покращення систолічної функції лівого шлуночка встановлено при лікуванні пацієнтів на ХСН лозартаном (Gurlek A, et al., 2001). Подібний антиФНП-б ефект спостерігався і в нашому клінічному дослідженні пацієнтів на АГ.

Отже, в результаті лікування комбінацією АРА II та АК/Д досягнуто адекватний контроль рівня АТ впродовж періоду спостереження та високий відсоток цільового АТ. Терапія комбінацією кандесартану та лацидипіну призводила до регресу ГМЛШ та незначного покращення функціонального стану МЛШ. Крім того, дана комбінація здатна пригнічувати імунозапальну активацію, блокувати ланцюг проапоптотичних взаємодій та запобігати ФНП-медійованому і Fas-медійованому шляху реалізації апоптозу у гіпертензивних пацієнтів (Рис.1).

Таким чином, за нашою думкою, кардіопротекторна, антиімунозапальна та антиапоптотична ефективність комбінації АРА II та АК обумовлена нівеляцією одного із стимулів гіперпродукції прозапальних цитокінів - підвищеного рівня АТ; селективною блокадою АТ₁-рецепторів, через які реалізується ангіотензин II-індукована кардіальна гіпертрофія, апоптоз, фіброз та посилений синтез цитокінів; компенсаторною стимуляцією АТ₂-рецепторів, які є медіаторами антипроліферативного ефекту, посиленої вазодилатації, диференціації клітин та репарації тканин

У пацієнтів на АГ 2 клінічної групи, також, досягнуто покращення клінічної симптоматики в результаті комбінованої терапії іАПФ з Д. В результаті терапії відзначено позитивну динаміку ФК, середнє значення якого достовірно знизилося (р= 0,001) на 30,68%. При цьому зниження ФК пацієнтів NYHA досягнуто у 77,05% випадках: 42±5% пацієнтів перейшли з II ФК до I ФК, 56±5% - з III ФК до II ФК та 2±2% - з IV ФК до III ФК. Відповідно у 24,59% пацієнтів ФК не змінився: 11±6% пацієнтів залишилися у I ФК, 32±9% - у II ФК, 14±7% - у III ФК та 7±5% - у IV ФК.

Вже через тиждень середній рівень САТ зменшився на 11,32%, ДАТ - на 9,56% (p<0,05). Через 3-4 тижні відсоток зниження САТ вже сягав 16,56%, ДАТ - 14,71% в порівнянні з вихідними величинами (p<0,05). Наприкінці періоду спостереження середнє значення САТ було нижче на 21,95%, ДАТ - на 19,41%, ЧСС - на 6,08% за середні значення АТ та ЧСС на початку дослідження (p<0,05). Цільового рівню АТ досягнуто у 91,80% пацієнтів.

Через 10-12 тижнів терапії спостерігалося незначне зменшення об'ємних показників ЛШ, при цьому ФВ зросла на 2,13% (p>0,05). Достовірно знизилася ТМЗС (p<0,05) та недостовірно - ТМШП (p>0,05) при практично незмінному показнику ВТСЛШ. В результаті лікування досягнуто достовірного зменшення ММЛШ на 10,38 г (3,78%), ІММЛШ - на 6,17 г/м² (4,39%).

Отримані нами результати співпадають з основними висновками раніш проведених досліджень ASCOT (Dahlof B, et al., 2005), INVEST (Pepine CJ, et al., 2003), ALLHAT (2002), ACCOMPLISH (Jamerson RF, et al., 2004) щодо клініко-гемодинамічної ефективності та безпечності застосування іАПФ та Д. Загальновизнана та найбільш раціональна комбінація іАПФ та тиазидового Д займає перше місце у списку рекомендованих Європейським товариством кардіології / Європейським товариством гіпертензії (ESC/ESH) 2007 року та є безсумнівним лідером в антигіпертензивній практиці (2007 Guidelines for the management of arterial hypertension, 2007). Ця комбінація логічно обґрунтована за декількома причинами: по-перше, досягається більш висока антигіпертензивна ефективність в порівнянні з можливостями кожного препарату окремо; по-друге, додаток Д до іАПФ значно пролонгує їх дію. Тобто, відбувається сумація та збільшення тривалості антигіпертензивної дії при усуненні негативних побічних ефектів. Складається досить унікальна ситуація, коли негативні ефекти одного препарату потенціюють дію або нівелюються дією іншого препарату. Разом з тим, практично відсутні дані щодо впливу комбінації іАПФ та Д на плазматичні маркери імунозапалення та апоптозу у пацієнтів на АГ. Відомо лише, що в експерименті іАПФ здатні пригнічувати імунозапальну (We GC, et al., 2002) та проапоптотичну (Diez J, et al., 1997; Liu JJ, et al., 2000) активність. В той час, як поодинокі клінічні дослідження, які ж до того було проведено у пацієнтів з ХСН різної етіології, не дали однозначних результатів (Gullestad L, et al., 1999; Liu L, Zhao SP., 1999)

У зв'язку з цим, ми оцінили вплив терапії комбінацією іАПФ та Д на рівень біомаркерів імунозапалення та апоптозу у плазмі крові пацієнтів на АГ. По закінченню періоду спостереження через 10-12тижнів відзначено достовірне зниження рівня СРБ в плазмі крові з 6,30±0,49 мг/л до 5,14±0,42 мг/л (p=0,001). Середнє значення СРБ в результаті терапії зменшилося на 1,16 мг/л (18,41%). На момент включення хворих до дослідження, величину СРБ, що перевищує нормальні значення було встановлено у 76±8% осіб. На момент завершення дослідження, відсоток виявлення підвищеного вмісту СРБ зменшився та становив 52±9% (p=0,04). У 38±9% пацієнтів рівень СРБ нормалізувався та у 41±9% - знизився, з них - у 14±7% у межах нормальних значень. Разом з тим, у 21±8% пацієнтів відзначено зростання плазматичного вмісту СРБ в результаті лікування.

Ми визначили плазматичний рівень ФНП-б у пацієнтів даної 2 клінічної групи, у 44±8% з яких величина цитокіна виявилася підвищеною. В результаті терапії досягнуто суттєвого зниження середнього значення ФНП-б з 78,24±13,67 пкг/мл до 40,60±5,80 пкг/мл (p=0,001). Середня величина ФНП-б зменшилася на 37,64 пкг/мл, що становило 48,11%. Однак, незважаючи на такий значний відсоток, вміст цитокіна знизився у 72±7% пацієнтів, з них нормалізувався лише у 21±8% пацієнтів, у 36±9% випадках мало місце зменшення плазматичного рівня ФНП-б у межах нормальних показників та у 26±7% пацієнтів спостерігалося зростання його плазматичного рівня під впливом терапії.

Щодо рФНП-Р1, то виявлено незначне та недостовірне зростання середнього рівня з 2,25±0,21 нг/мл на початку дослідження до 2,38±0,19 нг/мл по закінченню періоду спостереження (p=0,556). Середнє значення плазматичного рівня рФНП-Р1 внаслідок лікування зросло на 5,78%. Аналіз абсолютних показників показав, що у 23±12% пацієнтів вміст рФНП-Р1 знижувався, в той час, як у всіх інших (77±12%) - зростав.

Величина ФНП-б/рФНП-Р1 зменшилася на 17,71 або приблизно вдвічі - на 50,93%, що відображує значне зниження рівня імунозапальної активації під впливом терапії у пацієнтів 2 клінічної групи.

Аналіз показників дистантного маркеру апоптозу - sFasL виявив, що на початку періоду спостереження частота виявлення sFasL у плазмі крові становила 62±14%, при середньому плазматичному рівні - 0,31±0,63 нг/мл. Призначене лікування призвело до зростання вмісту sFasL до 0,41±0,07 нг/мл (p=0,221) або на 32,26% в порівнянні з вихідним. Відсоток виявлення sFasL у плазмі крові гіпертензивних пацієнтів недостовірно зріс на 24,19% проти вихідної частоти.

Таким чином, за нашими результатами іАПФ у комбінації з Д при 10-12-тижневому лікування при достатній антигіпертензивній ефективності покращують структурно-функціональний стан МЛШ та знижують рівень плазматичних біомаркерів імунозапалення - СРБ і ФНП-б, підвищують вміст рФНП-Р1 і sFasL, що може свідчити про здатність даних антигіпертензивних препаратів зменшувати імунозапальну активацію та запобігати, у крайньому разі, одному - ФНП-залежному шляху реалізації апоптозу (Рис. 2).

Зниження рівня АТ, блокада ангіотензину II - стимулів зростання рівню СРБ та прозапальних цитокінів, обумовлюють антиімунозапальний та частково антиапоптотичний ефект комбінованого застосування іАПФ та Д. Пригнічення лише ФНП-медійованого апоптозу, можливо, пояснюється неповною блокадою ангіотензину II та активацією альтернативних шляхів утворення ангіотензину II. Крім того, згідно сучасної гіпотези щодо джерела та причин гіперпродукції цитокінів зазначено, що у пацієнтів з наявністю периферичних набряків в результаті недостатньої перфузії системних тканин значний набряк кишкової стінки може привести до викиду бактеріального ендотоксину, який вважається одним із стимулів підвищеної секреції прозапальних цитокінів. Отже, призначення діуретиків призводило до усунення периферичних набряків і як результат до пригнічення утворення бактеріального ендотоксину у пацієнтів на АГ.

На підставі результатів деяких мегадосліджень LIFE (Dahlof B, et al., 2002), ASCOT (Dahlof B, et al., 2005), INVEST (Pepine CJ, et al., 2003), ALLHAT (2002), які показали перевагу БАБ лише у попередженні церебрального інсульту, в той час, як препарати цієї групи поступилися у попередженні інфаркту міокарду, зниженні смертності та виникненні нових випадків цукрового діабету, розгорнулася дискусія щодо доцільності застосування БАБ як засобів першої лінії для лікування АГ. Однак, слід зазначити, що всі ці дослідження було присвячено вивченню лише атенололу та цілком очевидно, результати терапії одним препаратом не можуть відображувати ефективність інших представників класу БАБ. Так наприклад, за результатами ретроспективного аналізу дослідження SOLVD показано позитивний вплив БАБ на зниження смертності пацієнтів з асимптомною ХСН, які отримували іАПФ - еналаприл. У дослідженні CIBIS II продемонстровано дозозалежний вплив бісопрололу на віддалений прогноз у пацієнтів з ХСН, у тому числі і зі збереженою ФВ, а у дослідженні CIBIS III встановлено ідентичний клініко-гемодинамічний результат при застосуванні бісопрололу та іАПФ у пацієнтів з асимптомною ХСН (Simon T, et al., 2003). В іншому дослідженні показано перевагу бісопрололу над еналаприлом по відношенню до здатності зменшувати кількість госпіталізацій, клінічної ефективності при практично однаковому впливі обох стратегій на частоту смерті від усіх причин (Березин А.Е., 2006).

У нашому дослідженні клінічна маніфестація АГ зазнала позитивної динаміки під впливом терапії бета-адреноблокаторами (БАБ) у комбінації з Д у пацієнтів 3 клінічної групи. Середнє значення ФК достовірно знизилося (р=0,001) на 27,39%. При цьому зниження ФК пацієнтів NYHA досягнуто у 66,67% випадках: 47±6% пацієнтів перейшли з II ФК до I ФК, 44±6% - з III ФК до II ФК та 9±3% - з IV ФК до III ФК. Відповідно у 33,33% пацієнтів ФК не змінився: 12±6% пацієнтів залишилися у I ФК, 76±7% - у II ФК та 12±6% - у III ФК.

Оцінка параметрів периферичної кардіогемодинаміки показала, що рівень АТ достовірно знижувався в порівнянні з вихідним. Вже через тиждень середній рівень САТ зменшився на 13,33%, ДАТ - на 12,75% (p<0,05). Через 3-4 тижні величина зниження САТ вже сягала 18,43%, ДАТ - 16,43% в порівнянні з вихідними величинами (p<0,05). Наприкінці періоду спостереження середнє значення САТ було нижче на 23,70%, ДАТ - на 22,13% за середнє значення АТ на початку дослідження (p<0,05). Цільового рівню АТ досягнуто у 90,20% пацієнтів. Через 1 тиждень середнє значення ЧСС скоротилося на 5,77%, через 3-4 тижні - на 8,27%, через 10-12 тижнів - на 9,49%.

На підставі багато чисельних експериментальних та клінічних досліджень, можливість зворотного розвитку ГМЛШ вже не викликає жодних сумнівів. Всі основні групи антигіпертензивних препаратів здатні сприяти зменшенню ММЛШ: зокрема бета-адреноблокатори - за рахунок зменшення товщини стінок ЛШ; діуретики - переважно за рахунок зменшення об'єму ЛШ. Індапамід - тіазидоподібний діуретик з вазодилатуючими властивостями, може сприяти зменшенню як порожнини, так і товщини стінок ЛШ. Подібні результати отримано і в нашому дослідження пацієнтів на АГ.

В результаті терапії комбінацією БАБ та Д відзначено достовірне зниження КДР, КДО, ММЛШ, ІММЛШ, ХО, СІ. ММЛШ знизилася на 7, 91 г (3,13%), ІММЛШ - на 4,24 г/м² (3,27%). Середнє значення ФВ незначно 2,61%, але достовірно збільшилося. Практично не змінилися наступні параметри: ТМЗС,ТМШП й відповідно ВТСЛШ, та УО і УІ.

В подальшому пацієнтів було розділено на дві групи залежно від наявності гіпертрофії МЛШ з метою більш точного аналізу впливу терапії на структурно-функціональний стан ЛШ. Призначене лікування практично не змінило показники внутрішньосерцевої гемодинаміки у пацієнтів з нормальною ММЛШ, крім збільшення ФВ (р=0,015). У всіх інших випадках розбіжності між показниками виявилися не достовірними. У пацієнтів на АГ при наявності ГМЛШ відзначено достовірне зменшення КДР, КДО, іКДО, ТМЗС, ММЛШ, ІММЛШ, ХО та СІ. При цьому, середнє значення ММЛШ зменшилося на 12,17 г (4,48%), ІММЛШ - на 6,27 г/м² (4,42%). Щодо величини ФВ, то нами встановлено лише тенденцію до її зростання у пацієнтів з ГМЛШ.

У виборці пацієнтів даної клінічної групи ми визначили плазматичний рівень ФНП-б та СРБ до та через 10-12 тижнів лікування комбінацію бісопрололу та індапаміду. Середнє значення ФНП-б зменшилося з 42,00±11,91 пкг/мл до 23,42 пкг/мл (p=0,006). Вихідні величини ФНП-б 89±5% пацієнтів перевищували нормальні величини. В результаті лікування у 86±6% пацієнтів досягнуто зниження вмісту ФНП-б у плазмі крові, з них у 9±5% дана редукція мала місце у межах нормальних значень, у 14±6% пацієнтів рівень цитокіна нормалізувався. Разом з тим, у 14±6% випадках терапія призвела до підвищення рівня ФНП-б у плазмі крові пацієнтів. В цілому, середнє значення ФНП-б зменшилося на 44,24%, підвищений плазматичний рівень цитокіна по закінченню періоду спостереження відзначено у 83±6% пацієнтів.

Крім того, нами встановлено, що призначення комбінації бісопролол та індапамід призвело до статистично достовірного зменшення вмісту СРБ у плазмі крові з 5,86 мг/л до 3,85 мг/л (p=0,0005) або на 34,30%. На момент включення до дослідження у 57±8% пацієнтів визначено підвищений рівень СРБ. Після закінчення строку спостереження частота виявлення підвищеного значення СРБ достовірно знизилася до 29±8% (p=0,012). Загалом, вміст СРБ у плазмі крові зменшився у 89±5% пацієнтів, з них у 34±8% - в межах норми, у 31±8% осіб відзначено нормалізацію даного показника під впливом лікування та відповідно у 23±7% пацієнтів рівень СРБ знизився, але не досяг показників фізіологічної норми. У 11±5% пацієнтів встановлено зростання СРБ в результаті терапії, при цьому у 6±4% з них дане зростання мало місце у межах нормальних значень.

Нами проаналізовано рівень ФНП-б, рФНП-Р1 та sFasL у іншій когорті пацієнтів на АГ під впливом терапії бісопрололом у комбінації з індапамідом. Вихідний плазматичний рівень ФНП-б у 49±8% пацієнтів виявився підвищеним. Під впливом лікування середній вміст ФНП-б достовірно зменшився (p=0,00001) на 61,16% у порівнянні з вихідними показниками. Аналіз абсолютних величин показав, що вміст цитокіна внаслідок лікування знизився у 87±5% пацієнтів, з них нормалізувався лише у 13±5% пацієнтів, у 44±8% випадках мало місце зменшення плазматичного рівня ФНП-б у межах нормальних показників та, відповідно у 31±7% спостерігалася редукція вмісту ФНП-б у плазмі, котрий однак не досяг фізіологічної норми. У 13±5% пацієнтів відзначено зростання ФНП-б під впливом терапії.

Середній рівень рФНП-Р1 зріс на 11,06% в результаті лікування. Причому, у 15±6% пацієнтів вміст рФНП-Р1 знижувався, в той час, як у всіх інших 85±6% - зростав. Значне зменшення співвідношення ФНП-б/рФНП-Р1 на 65,02% свідчить про переважне зростання рівня рФНП-Р1 поряд зі зниженням ФНП-б. Так як, розчинні форми рецепторів є природними антагоністами ФНП-б, зниження даного співвідношення відображує пригнічення імунозапальної та апоптотичної активності у пацієнтів в результаті лікування.

На початку періоду спостереження частота виявлення індуктора апоптозу - sFasL становила 69±7%, при середньому плазматичному рівні - 0,34±0,04 нг/мл. 10-12-тижнева антигіпертензивна терапія призвела до достовірного (p=0,022) зниження вмісту sFasL на 26,47%. При цьому, у 15±6% пацієнтів плазматичний рівень sFasL зріс, у 23±7% - не змінився та у 62±8% осіб - зменшився. Відсоток виявлення sFasL недостовірно знизився (р = 0,782).

Таким чином, наші результати свідчать про адекватний контроль АТ та ЧСС впродовж періоду спостереження, високий відсоток досягнення цільового АТ, регрес гіпертрофії МЛШ та покращення систолічної функції ЛШ, антиімунозапальний та антиапоптотичний ефекти при призначенні комбінованої терапії БАБ та Д у пацієнтів на АГ (Рис. 3).

Результати нашого клінічного дослідження пацієнтів на АГ узгоджуються з існуючими експериментальними (Prabhu SD, et al., 2000; Smart KR, et al., 2000) та клінічними (Aukrust P, et al., 2004; Loppnow H, et al., 2002; Сєркова В.К., Майко О.В., 2007; Березин А.Е., 2006) даними щодо здатності деяких БАБ впливати на рівень СРБ і цитокінів при серцево-судинних захворюваннях.

За існуючими експериментальними даними, стимуляція в-адренергичних рецепторів призводить до зростання прозапальних цитокінів, розвитку гіпертрофії та апоптозу кардіоміоцитів (Tomita H, et al., 2003; Singh K, et al., 2001). Цей факт, можливо, пояснює антиімунозапальну та антиапоптотичну ефективність БАБ - бісопрололу у пацієнтів на АГ. З іншого боку, індапамід нейтралізує такий стимул гіперпродукції цитокінів, як вивільнення бактеріального ендотоксину та комбіноване призначення бісопрололу та індапаміду за рахунок вираженого антигіпертензивного ефекту нівелює гемодинамічний стрес, як ще одну причину гіперцитокінемії.

ВИСНОВКИ

1. В результаті проведеного дослідження встановлено, що у пацієнтів на АГ в результаті гемодинамічного стресу відбувається гіперактивація імунозапальних та апоптотичних процесів, що призводять до розвитку адаптивних чи дезадаптивних змін кардіогемодинаміки залежно від віку пацієнтів, тривалості та рівня підвищення АТ, концентрації ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL, корекція яких можлива при призначенні комбінованої антигіпертензивної терапії з переважною антиімунозапальною й антиапоптотичною ефективністю комбінації АРА II (кандесартану цилексетилу) та АК (лацидипіну) в порівнянні з комбінаціями БАБ та Д, іАПФ та Д.

2. У пацієнтів на АГ спостерігається модифікація цитокінового профіля. Відзначено пряму залежність зростання рівня рФНП-Р1, вмісту та частоти виявлення sFasL в плазмі крові від віку пацієнтів, тривалості та ступеня АГ, в той час, як активність ФНП-б знижувалася з віком пацієнтів при тривалому (понад 10 років) впливі високого рівня АТ. Циркулюючі рФНП-Р1 є маркерами локальної активності ФНП-б та здатні частково пригнічувати цитотоксичність ФНП-б. Виявлено підвищення рівня СРБ, що зростав поряд зі збільшенням тривалості АГ.

3. У пацієнтів старшої вікової категорії (62-71років) при тривалому впливі (понад 10 років) значного підвищення рівня АТ (3 ступінь АГ) спостерігалася перевага Fas-медійованого апоптозу на фоні розвитку ФНП-резистентності клітин-мішеней у даній когорті пацієнтів на АГ. Встановлено взаємозв'язок між розвитком гіпертрофії та дисфункції міокарду і надмірним рівнем прозапальних цитокінів (ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL) та можливість ФНП-залежного та Fas-залежного шляху реалізації апоптозу кардіоміоцитів у пацієнтів на АГ.

4. Короткостроковий вплив (до 6 років) високої концентрації ФНП-б у плазмі крові сприяє розвитку адаптивної гіпертрофії міокарду ЛШ, що дозволяє підтримувати адекватну скоротливу функцію при збільшеному навантаженні. Довгостроковий вплив (понад 6 років) ФНП-б призводить до дезадаптивних процесів в міокарді, більш виражених у пацієнтів з високим вмістом цитокіна. Тривалість продукції й рівень ФНП-б, вміст рФНП-Р1 та комбінація цих факторів здатні регулювати компенсаторну та/чи декомпенсаційну відповідь на гемодинамічний стрес.

5. Максимальну антиімунозапальну та антиапоптотичну ефективність встановлено при призначенні комбінації АРА II (кандесартана цилексетилу) з АК (лацидипіном). Плазматичний вміст СРБ знизився на 45,96% в порівнянні з вихідним, ФНП-б - на 66,08%, sFasL - на 62,79%, рФНП-Р1 зріс на 25,24%. Призначення комбінації АРА II та АК/Д призвело до зниження САТ на 25,41%, ДАТ - на 21,56%. Цільового рівню АТ досягнуто у 91,67%. Відзначено зменшення величини ІММЛШ на 8,31г/м² (6,12%) в результаті терапії.

6. Призначення комбінації БАБ (бісопрололу) та Д (індапаміду) призвело до зниження рівня СРБ на 34,30% в порівнянні з вихідним, ФНП-б - на 61,16%, sFasL - на 26,47% та до зростання рФНП-Р1 на 11,06% наприкінці періоду спостереження. Рівень САТ знизився на 23,68%, ДАТ - на 22,13%. Цільового рівню АТ досягнуто у 90,20% пацієнтів на АГ. Середнє значення ІММЛШ зменшилося на 4,24 г/м² (3,27%) в порівнянні з вихідним.

7. В результаті терапії комбінацією іАПФ та Д спостерігалося зменшення плазматичного вмісту СРБ на 18,41%, ФНП-б - на 48,11% та збільшення рівня рФНП-Р1 на 5,78%, sFasL - на 32,26%, що свідчить про здатність даної комбінації пригнічувати імунозапальну активацію та запобігати, принаймні одному, ФНП-індукованому шляху апоптотичної загибелі клітин. Відзначено зниження САТ на 21,99%, ДАТ - на 19,41%. Цільовий рівень АТ мав місце у 91,80% пацієнтів наприкінці періоду спостереження. Призначена комбінація призвела до зменшення ІММЛШ на 6,17 г/м² (4,39%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Комбінована антигіпертензивна терапія має проводитися диференційовано, з обов'язковим урахуванням параметрів периферичної та центральної кардіогемодинаміки у взаємозв'язку з показниками системного імунозапалення та апоптозу.

2. Рекомендовано визначення плазматичного вмісту СРБ, ФНП-б, рФНП-Р1 з розрахунком показника співвідношення ФНП-б/рФНП-Р1, sFasL у якості дистантних біомаркерів ступеня імунозапальної та апоптотичної активації, що покращує точність діагностики кардіогемодинамічних порушень у пацієнтів на АГ.

3. З метою підвищення ефективності лікування необхідно визначати рівень ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL, розраховувати показник співвідношення ФНП-б/рФНП-Р1, який більш точно відображує плазматичну активність ФНП-б, у взаємозв'язку з параметрами кардіогемодинаміки, що дозволить диференційовано обрати найбільш адекватну схему комбінованої терапії пацієнтів на АГ.

4. При наявності надмірного вмісту СРБ, ФНП-б, sFasL, величини показника ФНП-б/рФНП-Р1 та ГМЛШ у пацієнтів на АГ, перевагу слід надавати комбінації АРА II (кандесартану цілексетилу) та АК (лацидипіну), яка спричинює не тільки достатню антигіпертензивну, але й виражену антиімунозапальну та антиапоптотичну ефективність.

5. У пацієнтів на АГ з клінічними проявами активації симпато-адреналової системи на тлі підвищення рівня СРБ та прозапальних цитокінів доцільно призначати комбінацію БАБ (бісопрололу) та Д (індапаміду).

6. З метою оцінки ефективності комбінованої антигіпертензивної терапії необхідно визначати плазматичний рівень СРБ, ФНП-б, рФНП-Р1, sFasL та розраховувати показник ФНП-б/рФНП-Р1 (як індикатор рівня імунозапальної активності) у динаміці лікування пацієнтів на АГ.

ПЕРЕЛІК НАУКОВИХ РОБІТ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н., Ащеулова Т.В. Демьянец С.В. Цитокины: общебиологические и кардиальные эффекты. - Харьков, 2007. - 226с. (Автором підготовлено 3 розділи монографії, що присвячено огляду літератури щодо ФНП-б та власним клінічним даним щодо вивчення імунозапальної активації та апоптозу у пацієнтів на АГ).

2. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Антигіпертензивна та антиапоптотична ефективність комбінованого застосування кандесартана та лацидипіна у пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Серце і судини. - 2007. - № 3(19). - С.73-78. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

3. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Вплив комбінації бета-адреноблокатора і діуретика на вміст фактора некрозу пухлин-б й С-реактивного білка у хворих з артеріальної гіпертензією // Український кардіологічний журнал. - 2007. - №3. - С.71-74. (Автором проведено клінічне обстеження пацієнтів, статистична обробка даних та підготовка статті до друку).

4. Ащеулова Т.В., Ковальова О.М. Дистанційні маркери апоптозу при артеріальній гіпертензії // Журн. АМН України. - 2007. - Том 13, №2. - С.319-325. (Автор обстежувала пацієнтів, проводила статистичну обробку даних, аналізувала отримані результати).

5. Ащеулова Т.В. Анти-ФНП-б ефективність комбінованого застосування бісопролола та індапаміда при артеріальній гіпертензії // Кровообіг та гемостаз. - 2007. - №2. - С.43-46.

6. Ащеулова Т.В. Модуляція активності фактора некрозу пухлин-б його розчинним рецептором в залежності від віку пацієнтів на артеріальну гіпертензію // Український медичний часопис. - 2007. - №3/59. - С.78-81.