Фармакотерапевтична ефективність бронхолітичних засобів у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень

Важку для корекції гіпоксемію діагностували у 12 хворих на ХОЗЛ з хронічною легеневою недостатністю ІІ-ІІІ ступеня на фоні загострення хронічного обтруктивного бронхіту, ускладненого емфіземою легень. Загострення було обумовлене приєднанням супутнього вірусного захворювання. Загальний стан хворих оцінювали як важкий (9 осіб), або вкрай важкий (3 особи). У хворих цієї групи були найгірші та найнижчі значення всіх досліджуваних показників. Важка гіпоксемія не спостерігалась ізольовано, а поєднувалась із згущенням харкотиння, гіпервентиляцією легень, легеневою гіпертензією. Пацієнти отримували фенотерол та атровент інгаляційно в середньому в дозах 0,4 та 0,06 мг чотири рази на добу, внутрішньовенно еуфілін в дозі 9,5 мг/кг/д, муколітики, антибіотики. В дослідній групі (6 осіб) додатково використовували перфторан - перфторорганічну сполуку з функцією переносу кисню. Запропоноване лікування призводило до істотного (на 7,3%) зростання насиченості гемоглобіну киснем по відношенню до контрольної групи, в якій використовували традиційне лікування без застосування перфторану. При цьому ступінь легеневої гіпоксії зменшувався в порівнянні з вихідними даними в 4,17 рази (P<0,001) і був меншим такого на фоні традиційного лікування в 3,2 рази (P<0,001). Парціальний тиск кисню в порівнянні з контрольною групою підвищувався на 7,8%. При цьому окиснення гемоглобіну в оксигемоглобін значно покращувалось. Застосування перфторану доцільне тільки в випадку різкого загострення дихальної недостатності і значного погіршення загального стану хворого. Ми вводили перфторан внутрішньовенно до двох разів в дозі 1,5 мл/кг зі швидкістю 1 мл/хв., з інтервалом у 2-3 доби. Отримана тенденція до зростання парціального тиску кисню та сатурації артеріальної крові супроводжувалась покращенням загального стану, що відображалось у зниженні кумулятивного індексу вираженості респіраторної симптоматики. Перфторан доцільно використовувати під час піку погіршення стану хворих, обумовленого загостенням дихальної недостатності внаслідок приєднання інфекційного ураження дихальної системи, коли ще не встиг розвинутись ефект від антибіотикотерапії. Перфторан дає можливість на короткий час (4-5 діб) покращити показники кисневого гомеостазу і зменшити прояви дихальної недостатності. В наступному покращення загального стану повинно обумовлюватись базисним лікуванням.

Важливим аспектом корекції дихальної недостатності у хворих на ХОЗЛ виступає усунення гіпертензії в легеневій артерії. Легеневу гіпертензію спостерігали у 25 обстежених хворих. Ізольовано вона спостерігалась у 5 осіб. Внаслідок основного захворювання та легеневої гіпертензії доставка кисню до тканин організму зменшувалась в порівнянні зі здоровими особами на 28%. Загальний стан всіх хворих з гіпертензією оцінювали, як середньої важкості. Особливістю групи хворих з легеневою гіпертензією є тенденція до різкого погіршення загального стану у відповідь на навіть незначне фізичне навантаження. У хворих з легким та середньої важкості перебігом ХОЗЛ, які не мають емфіземи легень, зниження тиску в легеневій артерії відбувається навіть після інгаляції в₂-адреноміметиків. Це обумовлено розвитком рефлексу Ейлера, суть якого полягає в тому, що розширення бронхіол та покращення вентиляції в будь-якій ділянці легень після застосування бронхолітиків викликає покращення кровотоку в цій ділянці і розширення судин в ній. Останнє призводить до зниження тиску в легеневій артерії. Проте у хворих на ХОЗЛ з важким перебігом захворювання та таких, які мають ускладнення у вигляді емфіземи легень, застосування інгаляційних симпатоміметиків може викликати навіть підвищення тиску в цій артерії за рахунок їх прямої судинозвужуючої дії. Це свідчить про особливу небезпеку передозування інгаляційних в₂-адреноміметиків у хворих з важким перебігом та наявністю ускладнення у вигляді емфіземи легень.

Для терапії хворих на легеневу гіпертензію застосовували, крім традиційного лікування, внутрішньовенне введення 2,5% розчину верапамілу в дозі 2 мл, з послідуючим переходом на його таблетований прийом. Така терапія викликала тенденцію до зростання парціального тиску кисню в крові, сатурації гемоглобіну киснем, збільшення величини доставки кисню до тканин. При цьому ступінь легеневої гіпоксії зменшувався в порівнянні з вихідними даними в 3,4 рази (P<0,001), що менше такого на фоні традиційного лікуванняв 2,3 рази (P<0,001).

Пацієнтів з інактиваційною гемічною гіпоксією було 21. Ізольована від інших причин резистентності форма спостерігалась у 13 осіб. Всі пацієнти з цієї групи мали супутні захворювання (13 - загострення хронічного панкреатиту та холециститу, 8 - рак шлунку), які супроводжувались проявами синдрому ендогенної інтоксикації. При наявності останнього окиснення гемоглобіну в оксигемоглобін зменшується. Погіршання при цьому сатурації гемоглобіну лише на 1-2% може призвести до значного зростання гемічної інактиваційної гіпоксії. Для корекції цього стану необхідна раціональна антибіотикотерапія, дезінтоксикаційне лікування.

11 хворим (7 з супутнім панкреатитом, 4 - з супутнім раком шлунка) призначали внутрішньовенно в додаток до традиційного лікування ХОЗЛ 5% розчин глюкози в дозі 15 мл/кг/добу, розчин кислоти аскорбінової, кокарбоксилазу, тіотріазолін (крім онкологічних пацієнтів). Таке лікування покращує показники функціонального стану системи дихання та кисневого гомеостазу (табл. 5). У пацієнтів з інактиваційною гемічною гіпоксією, які не отримували дезінтоксикаційної терапії (10 осіб), покращення досліджуваних показників кисневого гомеостазу не спостерігалось.

Слід відзначити, що найчастіше хворі на ХОЗЛ, у яких традиційне лікування бронхолітичними засобами було малоефективним, мали одночасно кілька ускладнень основного захворювання. Призначення базисного лікування та оцінка того, яке з ускладнень є провідним, з метою вибору препаратів для першочергової терапії, передбачає активність та ініціативу лікуючого лікаря.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне обгрунтування і нове вирішення наукової проблеми - підвищення фармакотерапевтичної ефективності фенотеролу, атровенту та теофіліну у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень шляхом їх поєднаного застосування з верапамілом, перфтораном, баралгіном та іншими лікарськими засобами в залежності від виду ускладненнь основного захворювання.

1. Розвиток ХОЗЛ ІІ стадії проявляється у хворих вірогідним зменшенням об «єму форсованого видиху за першу секунду до 47,2% (P<0,001), пікової об» ємної швидкості видиху до 47,5% (P<0,001), зниженням доставки кисню до тканин на 19,6%, парціального тиску кисню в артеріальній крові на 6,9 мм рт. ст., зростанням внутрішньолегеневого шунтування крові на 82,1% (P<0,001), збільшенням інтегрального показника кисневої недостатності в 3,6 рази (P<0,001). В ІІІ стадії ХОЗЛ спостерігається подальше погіршання показників функціонального стану дихальної системи та кисневого гомеостазу, зокрема зниження об «єму форсованого видиху за першу секунду до 64% (P<0,001), пікової об» ємної швидкості видиху до 60,7% (P<0,001), зниження доставки кисню до тканин на 27%, парціального тиску кисню в артеріальній крові на 11 мм рт. ст., зростання внутрішньолегеневого шунтування крові в 1,86 рази (P<0,001), збільшення інтегрального показника кисневої недостатності в 12,5 рази (P<0,001).

2. Фенотерол (в разовій дозі 0,4 мг інгаляційно протягом одного тижня) є найбільш ефективним при ІІ стадії ХОЗЛ в порівнянні з теофіліном і атровентом, оскільки призводить до вірогідного зростання об «єму форсованого дихання (180 мл/c) та доставки кисню до тканин (15,8%). Збільшення разової дози фенотеролу до 0,6 мг не зменшує бронхообструкцію, не покращує доставку кисню до тканин, та разом з тим підвищує його споживання організмом (14,4%) збільшує потужність роботи (43%, P<0,001) та витрати енергії міокардом (43,4%, P<0,001), чим погіршує функціональний стан його і показник «ефективність - безпечність». При введенні в разовій дозі 0,4 мг через спейсер великого об» єму та в дозі 0,5 мг через небулайзер, фенотерол в однаковій мірі збільшує об «єм форсованого видиху за першу секунду (180 мл/с), доставку кисню до тканин (16,2%), парціальний тиск кисню в артеріальній крові (6,9 мм рт. ст.), зменшує величину внутрішньолегеневого шунтування (39,2%, P<0,001), що свідчить про рівноцінну бронхолітичну дію засобу при вказаних шляхах введення.

3. Теофілін при одноразовому внутрішньовенному введенні в дозі 9,5 мг/кг при ІІІ стадії ХОЗЛ викликає більш виражене зростання об «єму форсованого видиху (180 мл, P<0,001), доставки кисню до тканин (17,6%), парціального тиску кисню в артеріальній крові (6,5 мм рт. ст.), зменшення величини внутрішньовенного шунтування крові (42%, P<0,001) в порівнянні з фенотеролом і атровентом. При пероральному застосуванні в такій же дозі препарат не змінює об «єм форсованого видиху за першу секунду, доставку кисню до тканин, парціальний тиск кисню в артеріальній крові.

4. Атровент в разових дозах до 0,06 мг при введенні через спейсер великого об «єму 4 рази на добу протягом 1 тижня не збільшує об «єм форсованого видиху за першу секунду (60 мл при ІІ стадії та 50 мл при ІІІ стадії ХОЗЛ), доставку кисню до тканин (відповідно 4,9 та 4,8%), парціальний тиск кисню в артеріальній крові (2,5 та 5,9 мм рт. ст.). При тижневому лікуванні атровентом в разовій дозі 0,5 мг (небулайзер) тричі на добу, згідно змінам об «єму форсованого видиху за першу секунду (зростання на 180 та 150 л/с, P<0,001, відповідно в ІІ та ІІІ стадіях захворювання), внутрішньолегеневого шунтування крові (зменшення відповідно в 1,59 та 1,53 рази, P<0,001) та доставки кисню до тканин (75,6 та 63,2 мл/х/м²), цей препарат проявляє фармакотерапевтичну ефективність на рівні фенотеролу (0,4 мг чотири рази на добу протягом 1 тижня), і, разом з тим, не підвищує потужності роботи лівого шлуночка та витрати енергії ним.

5. Комбіноване інгаляційне застосування фенотеролу та атровенту протягом 1 тижня в разових дозах 0,2 та 0,02 мг чотири рази на добу при ІІ стадії захворювання та в разових дозах 0,4 і 0,04 мг при ІІІ стадії захворювання збільшує об «єм форсованого видиху за першу секунду (110 мл та 50 мл відповідно в ІІ та ІІІ стадіях ХОЗЛ), зменшує внутрішньолегеневе шунтування крові (в 1,5, P<0,001, та 1,58 рази, P<0,001), ступінь легеневої гіпоксії (в 4,1, P<0,001, та 2,7, P<0,001, рази), що свідчить про посилення бронхолітичної ефективності та зменшення кардіотоксичного впливу.

6. Лікування беродуалом протягом 1 тижня в разовій дозі однієї інгаляції 4 рази на добу згідно змін об «єму форсованого видиху за першу секунду (збільшення відповідно на 160 та 105 мл в ІІ та ІІІ стадіях ХОЗЛ), доставки кисню до тканин (зростання на 14,6 та 16,7%), парціального тиску кисню в артеріальній крові (підвищення на 6,6 та 10,8 мм рт. ст.) за бронхолітичною дією не поступається комбінації фенотеролу з атровентом у вищих дозах. При такому алгоритмі лікування беродуалом кардіотоксична дія не реєструється на відміну від комбінованого лікування фенотеролом та атровентом (зростання в ІІ та ІІІ стадіях потужності лівого шлуночка у випадку комбінування фенотеролу з атровентом на 0,61 та 0,59 Вт, P<0,001).

7. Теопек у дозі 9,5 мг/кг/добу протягом 1 тижня не посилює бронхолітичну дію комбінації фенотеролу з атровентом (згідно змін об» єму форсованого видиху за першу секунду та пікової об» ємної швидкості видиху), проте зменшує величину внутрішньолегеневого шунтування (13,7 і 13,5% відповідно в ІІ та ІІІ стадіях ХОЗЛ) та споживання кисню організмом (відповідно на 10,6 і 25,1%).

8. У хворих на емфізему легень з супутнім остеопорозом еуфілін, введений внутрішньовенно в дозі 9,5 мг/кг/добу на фоні лікування фенотеролом та атровентом, призводить до більш виражених позитивних змін об «єму форсованого видиху за першу секунду (підвищення на 8,6%), доставки кисню до тканин (зростання на 12,6%), парціального тиску кисню в артеріальній крові (збільшення на 8,1 мм рт. ст.) у порівнянні з традиційною терапією (фенотерол+ атровент+ теофілін, останній перорально).

9. В умовах гіпертонічної гіповолемії у хворих на ХОЗЛ ізотонічний розчин глюкози в дозі 15 мл/кг/добу на фоні традиційного лікування бронхолітичними засобами призводить до зменшення в» язкості харкотиння (на 13,8%), зростання об «єму форсованого видиху за першу секунду (на 14,5%), доставки кисню до тканин (на 17,9%), парціального тиску кисню в артеріальній крові (на 7,6 мм рт. ст.).

10. Використання розчину перфторану в дозі 1 мл/кг/добу внутрішньовенно двічі з інтервалом в 1 - 2 доби у хворих на ХОЗЛ з важкою гіпоксемією на фоні традиційної терапії бронхолітичними засобами збільшує доставку кисню до тканин на 17,5%, парціальний тиск кисню в артеріальній крові на 10,7 мм рт. ст., насичення гемоглобіну киснем на 11,5% (P<0,001).

11. Використання баралгіну в добовій дозі 10 мл в умовах комбінованої терапії фенотеролом, атровентом в разових дозах 0,2 мг та 0,02 мг відповідно, чотири рази на добу (інгаляційно) та теофіліном в добовій дозі 9,5 мг/кг (перорально) протягом 1 тижня у хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії з підвищенням основного обміну призводить до зростання об» єму форсованого видиху за першу секунду на 90 мл, форсованої життєвої емності легень на 100 мл, парціального тиску кисню в артеріальній крові на 5,1 мм рт. ст., кумулятивного індексу респіраторної симптоматики в 1,42 рази (р<0,001).

Практичні рекомендації

Оптимальною схемою лікування хворих на ХОЗЛ ІІ стадії в фазі загострення є комбінація фенотеролу (в разовій дозі 0,2 мг), атровенту (в разовій дозі 0,04 мг) з використанням індивідуального дозуючого інгалятора зі спейсером великого об» єму через кожних 6-8 годин та теофіліну (в дозі 9,5 мг/кг/добу, внутрішньовенно) протягом двох тижнів.

2. За недостатньої ефективності такого лікування (зростання ОФВ1 менше ніж на 5%) слід збільшити разову дозу фенотеролу до 0,4 мг, а атровенту до 0,06 мг. Якщо така терапія не призводить до підвищення бронхолітичного ефекту, необхідно використовувати небулайзерне введення фенотеролу по 0,5 мг тричі на добу. У разі подальшої неефективності необхідно визначити її можливу причину, а саме визначити тиск в легеневій артерії, в» язкість харкотиння, доставку та споживання кисню організмом, величину зменшення довжини грудного відділу хребта, частоту дихання, ступінь вираженості інактиваційної гемічної гіпоксії. Причинами низької ефективності бронхолітичних засобів виступають ускладнення ХОЗЛ: гіпертензія в легеневій артерії, гіперв» язкість харкотиння, підвищення основного обміну при якому коефіціент екстракції кисню перевищує 51%, гіпоксемія, яка супроводжується зниженням парціального тиску кисню в артеріальній крові нижче 70 мм рт. ст., інактиваційна гемічна гіпоксія, гіпервентиляційний синдром, який супроводжується зростанням частоти дихання вище 26 за хвилину та показниками насичення гемоглобіну кисню вищими 93%, остеопоротичні зміни хребта з «дефіцитом» хребта більше 4 см при зменшенні маштабу денситограми Т менше (-2). Після визначення причини зниження ефективності бронхолітичних засобів, або встановлення виду ускладнення ХОЗЛ, слід лікувати хворого згідно запропонованого алгоритму, який крім традиційного лікування бронхолітичними засобами у вищезазначених дозах передбачає патогенетичну корекцію ускладнень.

Хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії в фазі загострення слід лікувати фенотеролом (в разовій дозі 0,4 мг) в комбінації з атровентом (в разовій дозі 0,06 мг) через індивідуальний дозуючий інгалятор з викорстанням спейсеру великого об» єму в комбінації з еуфіліном (в дозі 9,5 мг/кг/добу внутрішньовенно). В разі неефективності такого лікування доцільно застосовувати фенотерол (небулайзер) тричі на добу в разовій дозі 0,5 мг на фоні вживання атровенту та теофіліну у вказаних дозах. Якщо така терапія не дає бажаного ефекту, необхідно визначити можливу причину неефективності бронхолітичних засобів та доповнити традиційну терапію заходами, які направлені на патогенетичну корекцію причин резистентності.