Патогенез порушень функціонування нейрогуморальних регуляторних систем у гострому періоді травматичної хвороби при черепно-мозковій травмі

У нейросекреторних структурах гіпоталамуса (передній і вентро-медіальній) і гіпофізі відношення систем вторинних посередників були взаємообернені. Це супроводжувалося максимальним приростом через 3 години після травми ВП і АКТГ і мінімальним - ТТГ. Через 24 і 48 годин рівні ВП і ТТГ відновлювались, тоді як вміст АКТГ істотно підвищувався.

Перевага в передньому гіпоталамусі цГМФ-залежної системи вказувала на активацію холінергічної іннервації зони супраоптичного ядра, що і могло зумовлювати посилення процесів нейросекреції і різкий приріст рівня ВП. Паралельна активація цАМФ-залежної системи в нейрогіпофізі могла бути відображенням активації симпатичної іннервації його судин, що має адренергічну медіацію, опосередкується цАМФ і викликає посилення кровотоку, а отже, підвищений вихід нейрогормонів у кровотік. Подальша інверсія взаємозв'язків систем вторинних посередників могла стати відображенням розвитку в ГНГС процесів гальмування, опосередкованих моноамінергічною іннервацією, що викликало зменшення інтенсивності нейросекреторного процесу і зниження рівня ВП у циркулюючій крові при сприятливому перебігу ТХ.

При несприятливому перебігу ТХ відношення цАМФ/цГМФ виявилося значно зниженим у всіх досліджених структурах. Це вказувало на перевагу впливу цГМФ-залежної системи, що було несприятливим фактором, оскільки спричиняло гіперактивацію нейрогормональних систем з катаболічним ефектом і гальмування систем, яки відповідають за анаболізм і репарацію.

При ЧМТ мала місце чітка активація метаболізму досліджених Пг. У більшій мірі це стосувалося ТК і виражалося у зниженні величини індексу ПЦ/ТК (табл. 7).

Таблиця 7

Вміст у крові простацикліну, тромбоксану й індекс їх відношення, M±m

Показник	Конт-роль	Група	Час після травми, година
			3	24	48
Простациклін, нг/мл	297,3± 21,2	1-а	414,0±32,3*	529,7±33,0*	280,8±13,4
		2-а	212,2±38,5#	427,6±45,4*	444,4±32,5*#
Тромбоксан, нг/мл	126,4± 9,0	1-а	234,7±33,0*	353,1±28,1*	293,7±30,4*
		2-а	355,1±32,3*	547,5±39,7*#	677,3±26,9*#
ПЦ/ТК, ум.од.	2,47± 0,27	1-а	2,08±0,36	1,55±0,13*	1,02±0,10*
		2-а	0,65±0,13*#	0,82±0,12*	0,66±0,06*

Відомо, що ТК є ушкоджувальним фактором, а його синтез активується продуктами ПОЛ. Оскільки, як було показано вище, активність ПОЛ і пригнічування АОС більше виражені в 2-й групі, можна стверджувати, що нагромадження ТК, підвищення інтенсивності ПОЛ і пригнічування АОС є пов'язаними процесами.

Динаміка вмісту ПгЕ₂ (табл. 8) була аналогічна до такої ПЦ. Для сприятливого перебігу ТХ була характерна початкова активація синтезу ПгЕ₂, тоді як для несприятливого перебігу навпаки - ПгF₂. Очевидно, патогенетично несприятливим фактором був переважний синтез ПгF₂ відразу після травми, що узгодилося з даними.

Таблиця 8

Вміст простагландинів у крові й індекс їх відношення, M±m

Показник	Конт-роль	Група	Час після травми, година
			3	24	48
ПгЕ2, нг/мл	1533,8± 101,7	1-а	2107,5±104,9*	2841,8±124,3*	1533,6±67,5
		2-а	2025,6±117,5*	3155,3±167,1*	2549,7±126,6*#
ПгF??, нг/мл	317,9± 18,3	1-а	291,1±12,4	669,7±56,4*	452,4±33,0*
		2-а	649,3±34,4*#	440,3±37,6	352,3±26,9
ПгЕ2/ПгF2, ум.од.	4,86± 0,28	1-а	7,34±0,51*	4,43±0,37	3,55±0,39*
		2-а	3,21±0,33*#	7,51±0,77*#	7,60±0,87*#

Численними дослідженнями показана важлива роль Пг у процесах метаболізму і нейропередачі в головному мозку. Основним джерелом ПЦ і ТК у тканині мозку є ендотеліальні клітини, а також елементи глії. Маючи судинні ефекти, ці Пг впливають на процеси викиду нейрогормонів із нервових терміналей і проникнення в судинне русло.

Для сприятливого перебігу ТХ були характерні циклічні зміни активності вивчених простагландинових систем, які багато в чому були подібні. Крім того, у більшості випадків відзначалася спадкоємна зміна їхньої активності, коли перевага дії ПЦ змінювалася перевагою ПгЕ₂.

Іншою визначальною рисою сприятливого перебігу ТХ виявилося те, що абсолютні значення відхилення Пг були менше виражені, що особливо стосувалося ПЦ, ТК і ПгЕ₂. Крім того, зміни активності протилежно діючих Пг відбувалися синхронно й односпрямовано (ПЦ і ТК у всіх структурах; ПгЕ₂ і Пг₂F у передньому гіпоталамусі і нейрогіпофізі). Такого розмаїття реакції системи Пг не відзначено при несприятливому перебігу ТХ. Значний пролонгований приріст вмісту в тканинах ТК і ПгF₂ був характерний для всіх структур.

Отримані експериментальні дані дозволили рекомендувати застосування тиреоїдних гормонів при ЧМТ. Для цього тваринам вводили препарат “Тиреокомб”, який у своєму складі містить як тироксин (в одній таблетці препарату міститься 70 мкг левотироксину), так і трийодотиронін (в одній таблетці - 10 мкг ліотироніну) у дозі 3 мг/кг, ентерально через катетер в 1 мл фізіологічного розчину однократно через 3 години після травми.

Летальність у групі тварин, які одержували “Тиреокомб”, склала 30 %, тоді як у тварин, що не одержували препарат, - 53 % (p<0,05 за критерієм ²). У 2-ій групі (тварини, які одержували “Тиреокомб”) показники вмісту в крові гормонів щитоподібної залози порівняно з контролем були зниженими, однак вони були вищі, ніж у 1-й групі (у тварин, які “Тиреокомб” не одержували) (табл. 9).

Таблиця 9

Вміст у крові гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи при введенні

гормонів щитоподібної залози, M±m

Показник	Контроль	Група	Значення
ТТГ, мМО/л	1,17±0,17	1-а	0,62±0,04*
		2-а	0,54±0,03*
ТТ4, нмоль/л	77,1±3,7	1-а	42,4±1,1*
		2-а	58,1±2,3*#
ТТ3, нмоль/л	1,43±0,10	1-а	0,51±0,03*
		2-а	0,94±0,05*#

Таким чином, було доведено, що замісна терапія гормонами щитоподібної залози дозволила знизити летальність та супроводжувалася компенсацією посттравматичного гіпотиреозу. Отримані дані підтвердили значимість порушень ГТС у патогенезі розладів нейрогуморальної регуляції в гострому періоді ТХ при ЧМТ.

Враховуючи модулювальний ефект опіоїдних пептидів щодо регуляції функціонування різних ланок нейрогуморальної регуляції, ефект введення морфіну досліджували за показниками летальності і вмісту гормонів у крові через 48 годин після травми. Контрольна група (1-а, 30 тварин) одержувала тільки фізіологічний розчин. Дослідна група (2-а, 30 тварин) одержувала препарат у дозі 0,3 мг/кг внутрішньочеревно в 0,5 мл фізіологічного розчину одноразово через 3 години після травми. Летальність у групі тварин, які одержували морфін, склала 17 %, а у тварин, що не отримували препарат, - 50 % (p<0,05 за критерієм ²).

Стан нейрогормональної регуляції у тварин 1-ої і 2-ої груп відрізнявся (табл. 10).

Таблиця 10

Вміст гормонів у крові при введенні морфіну, M±m

Показник	Контроль	Група	Значення
ВП, пмоль/л	19,6±0,6	1-а	40,2±2,6*
		2-а	31,4±2,0*#
СТГ, мкг/л	1,85±0,14	1-а	1,07±0,06*
		2-а	1,42±0,07*#
АКТГ, пмоль/л	42,2±3,0	1-а	57,3±3,0*
		2-а	49,4±3,0*
Кс, нмоль/л	371,9±23,1	1-а	721,2±46,4*
		2-а	911,4±68,3*#
ТТГ, мМО/л	1,17±0,17	1-а	0,58±0,03*
		2-а	1,28±0,12#
ТТ4, нмоль/л	77,1±3,7	1-а	47,8±1,3*
		2-а	63,5±2,9*#
ТТ3, нмоль/л	1,43±0,10	1-а	0,62±0,04*
		2-а	0,91±0,09*#

Для 2-ої групи було характерно відновлення показників нейрогормональної регуляції, хоча за знаком зрушення були протилежні. Так, зниженими порівняно з показниками 1-ої групи виявилися ВП й АКТГ, що вказувало на позитивний ефект модулювального морфіну. Більш високі значення СТГ, Кс і тиреоїдних гормонів свідчили про відновлення функціональної активності цих ланок нейрогормональної регуляції. Очевидно, модулювальний вплив морфіну виявлявся в зниженні функціональної активності надлишкових і стимулюванні недостатньо активних нейрогормональних реакцій.

Суттєво виходив за межі підвищення інших гормонів приріст вмісту в крові ТТГ. Рівень ТТГ через 48 годин після травми був вищий у тварин 2-ої групи порівняно з 1-ю у 2,2 рази (p<0,05). Таким чином, був установлений факт морфін-індукованої активації ГТС при ЧМТ, яка мала центральний генез і опосередковувалась активацією секреції ТТГ.

На наступному етапі дослідження була здійснена спроба проведення поглибленого аналізу отриманих даних для виявлення патогенетичної ролі порушень нейрогормональної регуляції при ЧМТ. Для цього спочатку були проаналізовані дані регресійного аналізу, потім з урахуванням виділених критеріїв - побудовані математичні моделі й, нарешті, на підставі отриманого фактичного, математичного й аналітичного матеріалу - сформульована концепція патогенезу порушень функціонування нейрогуморальних систем у гострому періоді ТХ при ЧМТ.

Усього було побудовано 24 лінійних регресійних моделі. Загальними патогенетичними факторами виявилися гіперактивація РААС і порушення гормональної регуляції кальцієвого гомеостазу з формуванням гіпокальціемії, що визначали всі порушення, але особливо - дихання:

Y1=3,791+1,520[Алд]-1,894[Са] (1);

де Y1 - ступінь порушення дихання;

[Алд] - концентрація в крові альдостерону;

[Са] - концентрація в крові кальцію.

Для порушень рівня свідомості, м'язового тонусу і поведінки мала значення гіперактивація ГКАС. Порушення м'язового тонусу, руху і поведінки були зумовлені посттравматичним гіпотиреозом. Показники порушень ширини зіниці, як і інші показники порушень рефлекторної сфери, визначалися тими самими параметрами нейрогормональної регуляції

Y2= 0,218+0,090[АРП]+0,211[Алд]-0,265[Са] (2);

де Y2 - ступінь порушення ширини зіниці;

[АРП] - активність реніну плазми;

[Алд] - концентрація в крові альдостерону;

[Са] - концентрація в крові кальцію.

Ці показники відбивали стан безумовних рефлексів головного мозку і повністю втрачалися при його загибелі. Ступінь їхнього розладу залежав від загального стану, рівня метаболізму і кровопостачання головного мозку й, очевидно, в умовах ЧМТ міг інтегративно відображати порушення діяльності мозку. Звідси і випливала залежність саме цих показників від основних параметрів, що відбивають порушення функціонування нейрогормональних систем: стану РААС і гомеостазу Са.

Показники м'язового тонусу виявили подібну і за знаком, і за абсолютними величинами бета-коефіцієнтів залежність від досить великої кількості параметрів нейрогормональних систем. Приклад такої залежності для м'язового тонусу передніх кінцівок наведений:

Y3= 0,969+0,001[Кс]-0,018[FТ₄]-0,132[FT₃]+0,001[ПТГ]-

0,108[Са]-0,258[Са/Р]-0,016[ФСГ]-0,016[Тс](3);

де Y3 - ступінь порушення м'язового тонусу;

[Кс] - концентрація в крові кортикостерону;

[FT₄] - концентрація в крові вільного тироксину;

[FT₃] - концентрація в крові вільного трийодотироніну;

[ПТГ] - концентрація в крові паратиреоїдного гормону;

[Са] - концентрація в крові кальцію;

[Са/Р] - величина відношення вмісту в крові кальцію і фосфору;

[ФСГ] - концентрація в крові фолікулостимулюючого гормону;

[Тс] - концентрація в крові тестостерону.

Додатні знаки в рівнянні (3) мали вміст у крові Кс і ПТГ; від'ємні - вміст вільних фракцій тиреоїдних гормонів, ФСГ, Тс, Са і величину індексу Са/Р. Відповідно до знака можна було розподілити виявлені параметри функціонування нейрогормональних систем. Патогенетично значущими процесами виявилися гіперактивація ГКАС, гіперпаратиреоз і порушення гормональної регуляції кальцієвого гомеостазу. Системами, які протидіяли порушенню м'язового тонусу, були ГТС і ГГС. Як відомо, ефект ГТС полягає в активації енергетичного метаболізму м'язової тканини, а ефект ГГС - у регуляції процесів її анаболізму. Очевидно, крім загальнопатологічних факторів, які корелювали з тяжкістю перебігу ТХ, для м'язової тканини мали патологічне значення ще і зниження функціональної активності тиреоїдної і гонадної систем.

Далі наведено результати кластерного аналізу й здійснено спробу побудови математичних моделей прогнозування тяжкості перебігу ТХ за значенням вивчених показників нейрогуморальної регуляції, систем простаноїдів і циклічних нуклеотидів. Застосування штучних нейронних мереж у прогнозуванні зумовлене тим, що досліджуваний процес є стохастичним і погано піддається строгому математичному опису, який необхідний для побудови регресійних залежностей. Крім того, нейромережне моделювання дозволяє виявити закономірності, що відбуваються в складному процесі патогенезу при ЧМТ, вичленувати основні сано- і патогенетичні процеси на доказовому рівні.

Для виявлення зв'язку показників нейрогормональної регуляції зі ступенем неврологічного дефіциту на першому етапі був проведений кластерний аналіз результатів виміру методом самоорганізуючих карт Кохонена. Як вхідні ознаки було використано 24 показники нейрогормональної регуляції; вихідний шар містив чотири нейрони, їх кількість відповідала кількості кластерів для класифікації.

Y=0,07Ч[АКТГ]-0,81Ч[FT₄]-4,47Ч[TT₃]+0,35Ч[ВП]-17,49Ч[Са/Р]+33,0 (4);

де Y - ступінь неврологічного дефіциту;

[АКТГ] - концентрація в крові адренокортикотропного гормону;

[FT₄] - концентрація в крові вільного тироксину;

[TT₃]- концентрація в крові загального трийодотироніну;

[ВП] - концентрація в крові вазопресину;

[Са/Р] - відношення величин вмісту в крові кальцію і фосфору.

Аналіз чутливості моделі (4) розставив обрані змінні в такому порядку за їхньою значущістю: Ca/P>ВП>АКТГ>TT₃>FT₄.

Отримані дані дозволили довести, що найбільш значущим порушенням є ушкодження кальцієвого гомеостазу - прогресуюча гіпокальціемія і стабільна гіперфосфоремія. Другим за важливістю патогенетичним механізмом стала гіперактивація ГНГС і ГКАС, що виявлялося у надлишковій секреції ВП і АКТГ. Очевидно, цей процес відбивав адекватність реагування пристосувальних реакцій нейрохімічних систем головного мозку. Третьою ланкою стало пригнічення функціонування ГГС - посттравматичний гіпотиреоз, який мав як центральний, так і периферійний характер.

При аналізі ролі показників системи циклічних нуклеотидів було використано 24 показники. Вихідний шар містив чотири нейрони, у які здійснювалася класифікація об'єктів. У результаті проведення генетичного відбору значущих змінних були виділені 3 ознаки: вміст у крові цАМФ, вміст цГМФ і індекс цАМФ/цГМФ у дорсальному гіпоталамусі, що давали мінімальну помилку прогнозування ступеня неврологічного дефіциту. На підставі виділених ознак була побудована лінійна модель прогнозування ступеня неврологічного дефіциту, що виразилася рівнянням:

Y=0,290ЧZ1+0,212ЧZ2+24,5ЧZ3-36,5 (5);

де Y - ступінь неврологічного дефіциту;

Z1 - величина вмісту в крові цАМФ;

Z2 - величина вмісту в дорсальному гіпоталамусі цГМФ;

Z3 - індекс цАМФ/цГМФ у дорсальному гіпоталамусі.

Аналіз чутливості моделі (5) розставив обрані змінні в такому порядку за їхньою значимістю: Z1>Z2>Z3.

Результати нейромережного моделювання довели, що саме рівень у крові цАМФ був одним із факторів, які визначають тяжкість перебігу ТХ. До збільшення вмісту цАМФ у крові приводять практично всі нейрогуморальні фактори регуляції з катаболічним ефектом. Другим показником за своєю патогенетичною значимістю виявився вміст цГМФ і циклазний індекс у дорсальному гіпоталамусі. Це узгодилося також з даними регресійного аналізу і вказувало на важливість цієї асоціативної структури гіпоталамуса в реалізації компенсаторно-пристосувальних механізмів при ЧМТ.

Далі було здійснено спробу побудови математичної моделі прогнозування тяжкості перебігу ТХ за показниками системи Пг (30 показників). У результаті проведення генетичного добору значущих змінних було виділено п'ять ознак:

Y=0,234ЧX1+1,548ЧX2-13,0ЧX3-4,249ЧX4-10,22ЧX5+37,5(6);

де Y - ступінь неврологічного дефіциту;

X1 - величина вмісту ТК у нейрогіпофізі;

X2 - величина вмісту TК у вентро-медіальному гіпоталамусі;

X3 - величина індексу ПЦ/ТК у вентро-медіальному гіпоталамусі;

X4 - величина індексу ПЦ/ТК в аденогіпофізі;

X5 - величина індексу ПгЕ₂/ПгF₂ в аденогіпофізі.

У цьому рівнянні додатні знаки мали два параметри: X1 і X2. Це довело патологічне значення нагромадження ТК у тканині мозку. Наявність у моделі (6) індексів ПЦ/ТК також підтверджувало патогенетичну роль ТК, але підкреслювало і важливість протилежної, тобто стрес-лімітувальної системи - утворення ПЦ. Крім того, важливе значення мав баланс ПгЕ₂ і ПгF₂ в аденогіпофізі, що, очевидно, було зумовлено важливістю цієї структури як вищого регулятора нейрогормональних систем.

Аналіз чутливості нейромережного моделі розставив обрані змінні в такому порядку за їхньою значимістю: X5>X1>X2>X3>X4. Це показало, що найбільш значимим параметром був усе-таки баланс Пг в АГ. Регулювальне значення пари ПгЕ₂/ПгF₂ при ЧМТ виявилося вищим, ніж процес нагромадження в тканинах мозку ТК.

Активація процесів ПОЛ і протеолітичних ферментів, виділення ендотоксинів у гострому періоді ТХ як на системному, так і на тканинному рівнях сприяли зміщенню рівноваги у бік ПгF_2? і ТК, що спричиняло більш активне виведення в кров стрес-індукувальних гормонів: ВП і АКТГ. Це явище визначала також й активація холін- і глутаматергічних систем мозку, що приводила до зрушення рівноваги у бік цГМФ-залежної системи і супроводжувалася гальмуванням секреції ТТГ, СТГ, а також гонадотропних гормонів і пролактину.

ВИСНОВКИ

У дисертації запропоновано теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, яка визначається важливою роллю порушень функціонування нейрогуморальних регуляторних систем у гострому періоді ТХ при ЧМТ. У результаті проведеного комплексного дослідження доведено наявність системних відмінностей функціонування нейрогуморальних регуляторних систем при сприятливому і при несприятливому перебігу гострого періоду ТХ при ЧМТ. Підґрунтя цього явища становила відмінність типів реакції нейрохімічного балансу гіпоталамо-гіпофізарних структур, що доводило можливість (навіть в умовах стандартності зовнішнього впливу) реалізації різних компенсаторно-пристосувальних механізмів, які мали різну ефективність ліквідації наслідків ушкодження. Це дозволило вперше експериментально обґрунтувати теоретичну концепцію індивідуальної реактивності організму в умовах ТХ.

1. Розроблено адекватну модель для вивчення компенсаторно-пристосувальних і ушкоджувальних механізмів у гострому періоді ТХ. Один удар вільнопадаючим вантажем по фіксованій голові тварини з енергією 0,425 Дж викликав ЧМТ середньої тяжкості та загибель тварин (42,9 %). Модель відповідала вимогам щодо стандартизації експериментальної моделі і може бути використана в патофізіологічних, фармакологічних і токсикологічних дослідженнях.

2. Уперше встановлено, що при сприятливому і несприятливому перебігу гострого періоду ТХ формувалися принципово різні варіанти гормонального балансу, що було проявом індивідуальної резистентності організму і зумовлювало перебіг і вихід хвороби. Адаптивною (захисною) реакцією ГНГС, РААС, центральної і периферійної ланок ГКАС було посилення їхньої функціональної активності, що при гіперактивації переходило у реакцію ушкодження і зумовлювало наростання ступеня неврологічного дефіциту. Іншою загальною закономірністю було зниження функціональної активності ГТС і ГГС, ступінь якої чітко відповідав тяжкості перебігу гострого періоду ТХ. Діагностично значимими показниками (ознаками) несприятливого перебігу були: зниження вмісту у крові СТГ нижче ніж 0,9 мкг/л; ступінь зниження вмісту в крові FT₃, TT₃ і ТТГ; збільшення АРП вище за 4,3 пмоль ангіотензину І/л/годину; зниження вмісту Са в сироватці крові менше ніж 2,0 ммоль/л і через 24 години після травми - підвищення відношення АКТГ/ТТГ вище ніж 98,8 ум.од.; величини індексу Са/Р менше ніж 0,5 ум.од.

3. Синдром посттравматичної ендогенної інтоксикації формувався незалежно від тяжкості перебігу гострого періоду ТХ. Його основу становили запуск процесів ліпопероксидації з накопиченням продуктів ПОЛ і виснаження резервів АОС. Це спричиняло гіперферментемію (посилення активності КД, КФ-ази в тканинах головного мозку й у крові) і нагромадження токсичних речовин (молекул середньої маси) у крові (токсемію). Синдром виявлявся раніше і виражався у більшому ступені при несприятливому перебігу. Для його розвитку був характерний каскад патологічних реакцій із поступовим залученням систем гомеостазу і збільшенням тяжкості перебігу гострого періоду ТХ. Синтез прозапальних цитокінів (інтерлейкіну 1 і фактора некрозу пухлин) і метаболізм NO активувалися при несприятливому перебігу гострого періоду ТХ, що відповідало тяжкості його перебігу.

4. Співвідношення систем циклічних нуклеотидів у гіпоталамо-гіпофізарній системі визначало тип реакції нейрогормональних систем і перебіг гострого періоду ТХ. Циклічна зміна нейрохімічного балансу гіпоталамуса, яка спричиняла фазну зміну активності систем нейрогуморальної регуляції, характерна для сприятливого перебігу і була механізмом виходу з критичного стану. У цьому виявлялася пластичність нервової системи, що зумовлювало її високу здатність до пристосування в мінливих зовнішніх умовах. Для несприятливого перебігу характерне різко виражене превалювання цГМФ-залежної системи над цАМФ-залежною, що визначало гіперактивацію нейрогормональних систем із катаболічним ефектом і пригнічування активності систем, які стимулюють анаболізм і репарацію.

5. Установлено закономірності участі Пг у регуляції функції гіпоталамо-гіпофізарної системи. Баланс Пг мав патогенетичне значення для формування компенсаторно-пристосувальних реакцій системи нейрогормональної регуляції. Для сприятливого перебігу гострого періоду ТХ були характерні: менша амплітуда коливань тканинного вмісту Пг, синхронні й односпрямовані зрушення протилежно діючих Пг, циклічність і наступність у дії захисних Пг (ПЦ і ПгЕ₂). При несприятливому перебігу баланс зміщувався в бік ушкоджувальних Пг (ТК і ПгF₂), що зумовлювало виявлені розлади нейрогормональної регуляції: гіперактивацію центральних ланок ГНГС і ГКАС, глибоке гальмування функціональної активності ГТС, ГГС і зниження секреції СТГ.

6. Замісна терапія гормонами щитоподібної залози і введення морфіну дозволили знизити летальність відповідно на 23 % і 33 % (p<0,05). Цей ефект визначала компенсація посттравматичного гіпотиреозу за рахунок насичення організму екзогенними тиреоїдними гормонами, а також модулювальний відновлювальний ефект морфіну на функціонування нейрогормональних систем. Модулювальний вплив морфіну на стан нейрогормональних систем мав адаптивний характер.

7. Методом нейромережного моделювання визначені основні найбільш значущі ланки патогенезу порушень нейрогормональної регуляції, якими виявилися ушкодження гормональної регуляції кальцієвого гомеостазу (гіпокальціемія і гіперфосфоремія), надлишкова секреція вазопресину і посттравматичний гіпотиреоз, який мав як центральний, так і периферійний характер. Уперше були побудовані математичні моделі залежності тяжкості перебігу гострого періоду ТХ від показників нейрогормональних систем і нейрохімічного балансу гіпоталамуса і гіпофіза.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Баринов Є.Ф., Зябліцев С.В. Взаємостосункі гіпоталамо-нейрогіпофізарної, ренін-ангіотензін-альдостеронової та простаноїдної систем у регуляції центральної гемодинаміки в гострому періоді травматичної хвороби // Фізіол. журн. - 1995. - Т. 41, № 1-2. - С. 86-91. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Черний В.И., Зяблицев С.В., Городник Г.А., Воробьева Т.И. Тиреоидная недостаточность и ее коррекция опиоидными пептидами при черепно-мозговой травме // Архив клин. и эксперим. медицины. - 2000. - Т. 9, № 2. - С. 214-218. (Особисто здобувачем проведені лабораторні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Зябліцев С.В., Піщуліна С.В., Кишеня М.С. Нова технологія оцінки балансу нейрогормональних систем і вторинних посередників у гострий період травматичної хвороби // Фізіол. журн. - 2002. - Т. 48, № 4. - С. 119-120. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Зяблицев С.В., Кишеня М.С. Морфо-функциональное состояние супраоптико-нейрогипофизарной системы при травматической болезни // Запорож. мед. журн. - 2002. - № 3 (13). - С. 49-50. (Особисто здобувачем проведено узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Ельский В.Н., Зяблицев С.В. Нейрогуморальные механизмы патогенеза травматической болезни и пути их коррекции // Архив клин. и эксп. медицины. - 2002. - Т. 11, № 1. - С. 92-99. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Уманский В.Я., Зяблицев С.В., Чернобривцев П.А., Пищулина С.В. Использование информационной системы “УРАН” для управления качеством лабораторных исследований // Вестн. гигиены и эпидемиологии. - 2002. - Т. 6, № 1. - С. 87-91. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Ельский В.Н., Зяблицев С.В., Пищулина С.В., Кишеня М.С. Исследование состояния нейрогуморальных систем и баланса вторичных посредников при травматической болезни // Запорож. мед. журн. - 2002. - № 3. - С. 35-38. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Зяблицев С.В. Роль нарушений нейроэндокринной системы в патогенезе траматической болезни головного мозга // Скорая мед. помощь. - 2003. - Т. 4, № 4. - С. 27-30. (Роботу виконано самостійно).

Зяблицев С.В., Кишеня М.С. Роль оксида азота и цитокинов при травматической болезни // Буковин. мед. вісник. - 2003. - Т. 7, № 1-2. - С. 49-51. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Ельский В.Н. Зяблицев С.В. Состояние стресс-индуцирующих систем при травматической болезни и шоке // Травма. - 2003. - Т. 4, № 3. - С. 254-260. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Ельский В.Н., Зяблицев С.В. Посттравматические изменения системы простагландиновой регуляции // Буковин. мед. вісник. - 2003. - Т. 7, № 1-2. - С. 43-44. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Зябліцев С.В. Состояние гормональной регуляции уровня кальция в крови при черепно-мозговой травме // Архив клин. и эксперим. медицины. - 2004. - Т. 13, № 1. - С. 34-36. (Роботу виконано самостійно).

Зябліцев С.В. Динаміка вмісту у крові гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи після черепно-мозкової травми // Клін. ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2004. - № 2 (7). - С. 68-71. (Роботу виконано самостійно).

Зяблицев С.В. Патогенетическая роль нарушений нейрогуморальной регуляции при травматической болезни головного мозга // Клін. та експерим. патологія. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 315-317. (Роботу виконано самостійно).

Зябліцев С.В. Стан ренін-ангіотензін-альдостеронової системи в гострому періоді травматичної хвороби при черепно-мозковій травмі // Укр. журн. екстрем. медицини. - 2004. - № 3. - С. 46-50. (Роботу виконано самостійно).

Зяблицев С.В. Нарушения простагландиновой регуляции при черепно-мозговой травме // Вестн. неотл. и восстановит. медицины. - 2004. - Т. 5, № 1. - С. 125-127. (Роботу виконано самостійно).

Зяблицев С.В. Состояние кальций-фосфорного обмена при черепно-мозговой травме // Вестн. неотложной и восстановит. медицины. - 2004. - Т. 5, № 2. - С. 346-348. (Роботу виконано самостійно).

Зябліцев С.В. Нарушение функционирования гипофизарно-тиреоидной системы при черепно-мозговой травме // Запорож. мед. журн. - 2004. - № 4. - С. 36-38. (Роботу виконано самостійно).

Ельский В.Н., Зяблицев С.В. Некоторые показатели нейро-гормональной регуляции при черепно-мозговой травме // Одес. мед. журн. - 2004. -№ 3 (83). - С. 80-82. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Ельский В.Н., Зяблицев С.В., Пищулина С.В., Кишеня М.С. Патогенез и коррекция нарушений нейрогуморальной регуляции при травматической болезни и шоке // Клін. та експерим. патологія. - 2004. - Т 3, № 2. - С. 347-349. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Зяблицев С.В., Пищулина С.В., Кишеня М.С. Взаимодействие оксида азота и цитокинов при травматической болезни // Травма. - 2004. - Т. 5, № 1. - С. 18-21. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Ельский В.Н., Зяблицев С.В., Пищулина С.В. Гемодинамические аспекты нарушений гомеостаза кальция в остром периоде травматической болезни // Клін. та експерим. патологія. - 2004. - Т 3, №2, Ч. 2. - С. 303-305. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Зяблицев С.В. Состояние гипофизарно-гонадной системы в остром периоде травматической болезни при черепно-мозговой травме // Травма. - 2005. - Т. 6, № 1. - С. 31-36. (Роботу виконано самостійно).

Синяченко О.В., Звягина Т.В., Гринь В.К., Зяблицев С.В. Метаболизм, физиология и патофизиология оксида азота // Оксид азота в терапевтической практике. - Донецк: “Юго-Восток, Лтд”, 2001. - С. 9-17. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, а також сформульовано висновки).

Синяченко О.В., Звягина Т.В., Зяблицев С.В., Гринь В.К. Методы оценки метаболизма оксида азота // Оксид азота в терапевтической практике. - Донецк: “Юго-Восток, Лтд”, 2001. - С. 28-42. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Патент 50345 А Україна, МПК 7 G01N33/48 Спосіб прогнозування завершення гострого періоду травматичної хвороби в експерименті / Зябліцев С.В., Піщуліна С.В. (Україна); Донецький державний медичний університет ім. М Горького (UA). - № 2001128988; Заявл. 25.12.2001; Опубл. 15.10.2002; Бюл. № 10, Книга 1. - С. 4.174. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульована новизна способу).

Патент 61560 А Україна, МПК 7 G01N33/49 Спосіб прогнозування перебігу раннього періоду травматичної хвороби / Піщуліна С.В., Зябліцев С.В. (Україна); Донецький державний медичний університет ім.. М Горького (UA). - № 2003031878; Заявл. 03.03.2003; Опубл. 17.11.2003; Бюл. № 11, Книга 1. - С. 4.161. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульована новизна способу).

Зяблицев С.В., Дегонский А.И., Зинкович И.И. Гормонодиагностика заболеваний щитовидной железы: Метод. рекомендации. - Донецк: ДонГМУ, 1994. - 16 с. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Зяблицев С.В. Состояние тиреоидной и надпочечниковой эндокринных систем при тяжелой черепно-мозговой травме // Сб. научн. тр., посвящ. 65-летию Донецкого гос. мед. университета. - Донецк: ДонГМУ, 1996. - С. 76-78. (Роботу виконано самостійно).

Зяблицев С.В. Состояние системы простагландинов при черепно-мозговой травме // Вопр. эксперим. и клин. медицины: Сб. ст. - 1997. - Вып. 1, Т. 1. - С. 36-38. (Роботу виконано самостійно).

Городник Г.А., Зяблицев С.В., Каленик И.И., Косогова С.В. Показатели состояния кальций-фосфорного обмена как критерии прогноза при черепно-мозговой травме // Вопр. эксперим. и клин. медицины: Сб. ст. - 1997. - Вып. 1, Т. 1. - С. 21-22. (Особисто здобувачем проведено узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Зяблицев С.В., Якубенко Е.Д. Взаимоотношения про- и антиоксидантной систем при черепно-мозговой травме // Вопр. эксперим. и клин. медицины: Сб. ст. - 1997. - Вып. 1, Т. 2. - С. 57-59. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Зяблицев С.В. Некоторые показатели нейрогормональной регуляции при черепно-мозговой травме: (эксперим. исслед.) // Вопр. эксперим. и клин. медицины: Сб. ст. - 1998. - Вып. 2, Т. 2. - С. 54-56. (Роботу виконано самостійно).

Зяблицев С.В., Пищулина С.В. Фосфорно-кальциевый обмен в остром периоде траматической болезни // Вопр. эксперим. и клин. медицины: Сб. ст. - 2000. - Вып. 4, Т. 1. - С. 33-36. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Пищулина С.В., Зяблицев С.В. Летальность в остром периоде травматической болезни у крыс с различным типом реакции регуляторных систем кальциевого гомеостаза// Вопр. эксперим. и клин. медицины: Сб. ст. - 2001. - Вып. 5, Т. 1. - С. 78-81. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Зяблицев С.В. Состояние гипоталамо-нейрогипофизарной системы при черепно-мозговой травме // Питання експерим. та клін. медицини: Сб. ст. - 2004. - Вип. 8, Т. 1. - С. 83-87. (Роботу виконано самостійно).

Зяблицев С.В. Моделирование черепно-мозговой травмы в эксперименте // Питання експерим. та клін. медицини: Сб. ст. - 2004. -Вип. 8, Т. 2. - С. 78-82. (Роботу виконано самостійно).

Elsky V., Zyablitsev S., Pishulina S., Kishenya M. Pathogenesis and correction of neurohormonal regulation disorders at traumatic disease and shock // Ann. Univ. Mariae Curie-Skladowska. - 2004. - Vol. XVII, № 2. - Р. 185-187. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження та сформульовані висновки).

Зяблицев С.В. Роль показателей нейрогормональной регуляции (по результатам регрессионного анализа) в формировании неврологических нарушений при черепно-мозговой травме // Питання експерим. та клін. медицини: Сб. ст. - 2005. - Вип. 9, Т. 1. - С. 157-162. (Роботу виконано самостійно).

Зяблицев С.В., Баринов Э.Ф. Влияние циркуляторной гипоксии на обмен вторичных посредников в гипоталамо-гипофизарной системе (ГГС) при травматическом шоке // Мат-лы II междунар. конф. "Гипоксия в медицине", 19-21 июня 1996 г., Москва. - Hypoxia Medical Journal. - 1996. - № 2. - С. 35. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження та сформульовані висновки).

Зяблицев С.В., Баринов Э.Ф., Черний В.И., Абрамец И.И. Состояние нейрогормональных систем при энцефалопатии различного генеза // Тез. докл. I Рос. конгр. по патофизиологии, Москва, 17-19 окт. 1996 г. - Москва, 1996. - С. 296. (Особисто здобувачем проведено узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Черний В.И., Баринов Э.Ф., Зяблицев С.В. Роль гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы (ГГТС) в формировании посттравматической энцефалопатии // Мат-лы междунар. симп. „Реаниматология на рубеже XXI века”, посвящ. 60-летию НИИ общей реаниматологии РАМН, 2-4 дек. 1996 г., Москва. - М., 1996. - С. 185-187. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Зяблицев С.В., Черний В.И., Баринов Э.Ф. Показатели простаноидной регуляции как критерий течения травматической болезни головного мозга // Мат-лы Всерос. конф. “Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция”, 2-4 дек. 1997 г., Москва. - Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1997. - С. 45-46. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Зяблицев С.В., Черний В.И., Баринов Э.Ф. Влияние постоянного введения морфина на состояние гипофизарно-тиреоидной системы (ГТС) при черепно-мозговой травме // Мат-лы III междунар. конф. "Гипоксия в медицине", 17-19 июня 1998 г., Москва. - Hypoxia Medical Journal. - 1998. - vol. 6, № 2. - P. 43. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Зяблицев С.В. Состояние нейрогормональной регуляции при травматической болезни и шоке // Мат-ли III Національного конг. патофізіологів України. - Фізіол. журн. - 2000. - Т. 46, № 2 (додаток). - С. 119. (Роботу виконано самостійно).

Зяблицев С.В., Якубенко Е.Д., Ковальчук Л.Н. Динамика изменений биоантиоксидантной системы при экспериментальной черепно-мозговой травме // Мат-лы междунар. научн. конф. „Биологически активные соединения в регуляции метаболического гомеостаза”, 28-29 сент. 2000 г., Гродно / Под ред. Л.И. Нефедова. - Гродно: ГрГУ, 2000. - Ч. 1. - С. 187-189. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Ельский В.Н., Зяблицев С.В. Состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы (ГГТС) при черепно-мозговой травме // Тез. докл. V Всерос. конф. “Нейроэндокринология - 2000”, посвящ. 75-летию А.Л. Поленова, 18-20 апр. 2000 г., Санкт-Петербург. - СПб.: “Шатон”, 2000. - С. 52. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Черний В.И., Зяблицев С.В., Городник Г.А. Некоторые аспекты диагностики тиреоидной недостаточности и методы ее коррекции при черепно-мозговой травме // Матер. III Національного конгр. анестезіологів України, 16-19 травня 2000 р., Одеса. - Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. - 2000. - № 1 (додаток). - С. 151-153. (Особисто здобувачем проведені лабораторні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних).

Ельский В.Н., Баринов Э.Ф., Зяблицев С.В. Реакция нейроэндокринной системы как фактор, определяющий течение травматической болезни и шока // Мат-ли VI з'їзду ендокринологів України, 23-25 травня 2001 р., Київ. - Ендокринологія. - 2001. - Т. 6 (додаток). - С. 96. (Особисто здобувачем проведені експериментальні дослідження, проведена статистична обробка отриманих даних, сформульовані висновки).

Zyablitsev S.V., Elskyy V.N., Barinov E.F. Neurohormonal mechanisms of traumatic disease, pathogenesis and pathways of its correction // Abstr. IV Int. Cong. of Pathophysiology. - Acta Physiologica Hungarica. - 2002. - Vol. 89, № 1-3. - P. 115. (Особисто здобувачем проведено узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Зяблицев С.В., Кишеня М.С., Пищулина С.В. Оценка структурных изменений в гипоталамо-нейрогипофизарной системе в раннем посттравматическом периоде // Тез. докл. II научн. конф. с междунар. участием, посвящ. 80-летию со дня рождения проф. Колпакова М.Г. „Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии”, 15-17 окт. 2002 г., Новосибирск, 2002. - С. 56. (Особисто здобувачем проведено узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

Пищулина С.В, Зяблицев С.В., Кишеня М.С. Коррекция кальциевого гомеостаза в раннем периоде травматической болезни // Матер. III Всерос. конф. “Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция”, 7-9 октября 2002 г., Москва. - М.: Изд-во РАМН, 2002. - С. 90-91. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

.Пищулина С.В., Зяблицев С.В., Кишеня М.С. Прогностические критерии исхода травматической болезни в эксперименте // Тез. докл. III междунар. мед. конф. “Медицина-здоровье-XXI век”, 26-28 сент. 2002 г., Днепропетровск: ДГМА, 2002. - С. 245. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Пищулина С.В., Зяблицев С.В., Кишеня М.С. Гормональная регуляция гомеостаза кальция в остром посттравматическом периоде // Тез. докл. II научн. конф. с междунар. участием, посвящ. 80-летию со дня рождения проф. Колпакова М.Г. „Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии”, 15-17 окт. 2002 г., Новосибирск. - 2002. - С. 120. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Ельский В.Н., Зяблицев С.В., Пищулина С.В., Кишеня М.С. Функциональные аспекты состояния нейрогормональных систем при травматической болезни // Тез. докл. Всерос. конф. с междунар. участием „Нейроэндокринология - 2003”, Санкт-Петербург, 23-25 сент. 2003 г. - СПб.: Ин-т физиологии им. И.П. Павлова РАН, 2003. - С. 182-183. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Кишеня М.С., Зяблицев С.В., Пищулина С.В., Чернобривцев П.А. Метаболизм оксида азота при травматической болезни // Тез. докл. Всерос. конгр. „Нефрология и диализ сегодня”, 15-17 сент. 2003 г., Новосибирск. - Нефрология и диализ. - 2003. - Т. 5, № 3. - С. 314-315. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Зяблицев С.В., Ельский В.Н. Дизрегуляция нейрогуморальных систем как один из факторов патогенеза травматической болезни // Тез. докл. III Рос. конгр. по патофизиологии “Дизрегуляционная патология органов и систем: (экспериментальная и клиническая патофизиология)”, 9-12 ноября 2004 г. - М.: НИИ ОПП РАМН, 2004. - С. 196. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Ельский В.Н., Зяблицев С.В. Аспекты нейрогуморальной регуляции при травматической болезни и шоке // Матер. конф. “Реаниматология. Ее роль в современной медицине”, Москва, 13-15 мая 2004 г. / Под ред. В.В. Мороза - М., 2004. - С. 87-91. (Здобувачу належить визначення мети роботи, статистичний та науковий аналіз отриманих результатів, узагальнення результатів дослідження).

Ельский В.Н., Зяблицев С.В., Кишеня М.С., Пищулина С.В. Взаимодействие провоспалительных цитокинов и оксида азота при травматической болезни и шоке // Матер. конф. “Реаниматология. Ее роль в современной медицине”, Москва, 13-15 мая 2004 г. / Под ред. В.В. Мороза. - М., 2004. - С. 91-94. (Особисто здобувачем проведено огляд літературних джерел, узагальнення результатів дослідження, а також сформульовано висновки).

АНОТАЦІЯ

Зябліцев С.В. Патогенез порушень функціонування нейрогуморальних регуляторних систем у гострому періоді травматичної хвороби при черепно-мозковій травмі. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.04 - патологічна фізіологія. - Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2005.

В експерименті показано, що тяжкість перебігу і вихід травматичної хвороби при черепно-мозковій травмі визначається реакцією нейрогуморальних систем, що є проявом індивідуальної резистентності організму. Найбільш значимими ланками патогенезу порушень нейрогормональної регуляції були: гіпокальціемія, надлишкова секреція вазопресину й адренокортикотропного гормону, а також посттравматичний гіпотиреоз. Первинно при черепно-мозковій травмі формується синдром посттравматичної ендогенної інтоксикації. Далі в каскад патохімічних реакцій вступають активація цГМФ-залежного шляху трансдукції клітинного сигналу поряд з превалюванням простагландинів з ушкоджувальним ефектом (тромбоксану і простагландину F₂), що приводить до гіперактивації нейрогормональних систем із катаболічним ефектом і пригнічення активності систем, які стимулюють анаболізм і репарацію. Саногенетичним механізмом, що сприяв виходу з критичного стану, була циклічна зміна нейрохімічного балансу гіпоталамуса, яка приводила до фазної зміни активності систем нейрогуморальної регуляції.

Ключові слова: черепно-мозкова травма, гострий період травматичної хвороби, нейрогуморальна регуляція.

Zyablitsev S.V. The pathogenesis of neurohumoral regulation system function disturbances in acute period of traumatic disease in brain injuries. - Manuscript.

Thesis for Doctor of Medicine scientific degree by speciality 14.03.04 - Pathologic Physiology. - Gorky State Medical University, Donetsk, Ukraine, 2005.

It is experimentally demonstrated that severity and clinical output of traumatic disease in brain injuries is determined by the reaction of neurohumoral systems, which displays the individual resistance of an organism. The most significant pathogenetic components of neurohormonal regulation disturbances were as follows: hypocalcemia, excessive vasopressin and adrenocorticotropic hormone secretion, as well as post-traumatic hypothyroidism. In a brain injury, post-traumatic endogenous intoxication syndrome is to develop first. Then activation of the c-GMF-dependent pathway of cellular signal transduction is involved into the cascade of pathochemical reactions in parallel with prevalence of the prostaglandins with damaging action (thromboxane and F₂ prostaglandin). This causes hyperactivation of neurohormonal systems possessing catabolic effects and inhibits the systems, which stimulate anabolism and reparation. The sanogenetic mechanisms of critical state solution lay in cyclic alterations of the hypothalamic neurochemical balance, what resulted in phasic changes of neurohumoral regulation systems activity.

Key words: brain injury, acute period of traumatic disease, neurohumoral regulation.

Зяблицев С.В. Патогенез нарушений функционирования нейрогуморальных регуляторных систем в остром периоде травматической болезни при черепно-мозговой травме. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.04 - патологическая физиология. - Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького МЗ Украины, Донецк, 2005.

В диссертации на большом экспериментальном материале (765 белых беспородных крыс-самцов с черепно-мозговой травмой, 155 контрольных животных и 20 интактных животных) показана роль нейрогуморальной регуляции в патогенезе острого периода травматической болезни при черепно-мозговой травме. В рамках работы комплексно в динамике острого периода травматической болезни (48 часов после травмы) изучены состояние нейрогормональных и нейрохимических систем головного мозга, перекисного окисления липидов, показателей эндогенной интоксикации, систем циклических нуклеотидов, простагландинов, цитокинов и оксида азота. Адаптивной (защитной) реакцией гипоталамо-нейрогипофизарной, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, центрального и периферического звеньев гипофизарно-кортико-адреналовой системы явилось усиление их функциональной активности, которое при гиперактивации переходило в реакцию повреждения и обусловливало нарастание неврологического дефицита и увеличение летальности. Параллельно отмечено угнетение функциональной активности центрального звена гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-гонадной систем, снижение гипофизарной секреции соматотропного гормона, степень которых четко соответствовала тяжести течения травматической болезни. Применение нейросетевого моделирования позволило выявить основные звенья патогенеза, которыми оказались повреждение гормональной регуляции кальциевого гомеостаза (гипокальциемия и гиперфосфоремия), избыточная секреция вазопрессина и адренокортикотропного гормона, а также посттравматический гипотиреоз, который носил как центральный, так и периферический характер.

Показано, что при черепно-мозговой травме формировался синдром посттравматической эндогенной интоксикации. В его основе лежал запуск процессов липопероксидации, истощение резервов антиоксидантных систем и накопление продуктов перекисного окисления липидов. Это приводило к гиперферментемии и накоплению токсических веществ в крови (токсемия) и тканях головного мозга. Для развития синдрома характерен каскад патологических реакций с постепенным вовлечением систем гомеостаза и усугублением тяжести течения травматической болезни.

Показано, что нейрохимический баланс головного мозга определял тип реакции нейрогормональных систем и, соответсвенно, тяжесть течения травматической болезни. Механизмом выхода из критического состояния явилась циклическая смена нейрохимического баланса гипоталамуса, приводящая к фазной смене активности систем нейрогуморальной регуляции. Патогенетическим механизмом оказалось резко выраженное превалирование одной системы (цГМФ-зависимой), что предопределяло гиперактивацию нейрогормональных систем с катаболическим эффектом и угнетение активности систем, стимулирующих анаболизм и репарацию. Баланс простагландинов в гипоталамо-гипофизарной системе имел патогенетическое значение: при неблагоприятном течении травматической болезни он резко смещался в сторону повреждающих простагландинов (тромбоксан и простагландин F₂), что обусловливало расстройства нейрогормональной регуляции.

Системное отличие показателей при благоприятном течении от таковых при неблагоприятном доказало разную природу компенсаторно-приспособительных механизмов, которые проявлялись разными нейрохимическими сдвигами и имели разные последствия для течения и исхода травматической болезни. Это позволило впервые экспериментально обосновать теоретическую концепцию индивидуальной реактивности организма при черепно-мозговой травме.

Математический анализ полученного материала на доказательном уровне позволил определить основные направления (мишени) коррекции нейрогуморальных нарушений: гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гипокальциемия (обусловливали неврологические нарушения, а особенно - нарушения дыхания); гиперактивация гипофизарно-кортико-адреналовой системы (нарушения уровня сознания, мышечного тонуса и поведения); посттравматический гипотиреоз (нарушения мышечного тонуса, движения и поведения); гиперактивация гипоталамо-нейрогипофизарной системы (нарушения движения и поведения); посттравматический гипогонадизм (снижение мышечного тонуса).

В результате проведенных исследований разработан целый ряд диагностических критериев тяжести течения травматической болезни, основанных на количественном и динамическом определении содержания гормонов в крови. Диагностически значимыми показателями (признаками) неблагоприятного течения явились: снижение содержания в крови соматотропного гормона ниже 0,9 мкг/л; степень снижения содержания в крови свободного и общего трийодтиронина и тиреотропного гормона; увеличение активности ренина плазмы выше 4,3 пмоль ангиотензина I/л/час; снижение содержания кальция в сыворотке крови менее 2,0 ммоль/л и через 24 часа после травмы - снижение отношения тироксин/тироксинсвязывающий глобулин ниже 3,2 усл.ед. и повышение отношения адренокортикотропный/тиреотропный гормон выше 98,8 усл.ед.; величины содержания в крови интерлейкина-1 выше 8,0 пкг/мл и фактора некроза опухолей выше 50 пкг/мл; величины индекса кальций/фосфор менее 0,5 усл.ед.