Лейкотриєни крові дітей, хворих на бронхіальну астму, на фоні сучасної терапії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

УДК 616.248:547.295.96:546.172.6]-092

ЛЕЙКОТРИЄНИ КРОВІ ДІТЕЙ, ХВОРИХ

НА БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ,

НА ФОНІ СУЧАСНОЇ ТЕРАПІЇ

- педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Водолажський Максим Леонідович

Харків -- 2005

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Одинець Юрій Васильович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської педіатрії

Офіційні опоненти - доктор медичних наук, професор Фьоклін Валерій Олексійович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри дитячих хвороб

доктор медичних наук, професор Юліш Євген Ісаакович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб

Провідна установа - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України

Захист відбудеться “14” грудня 2005 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58)

Автореферат розісланий “9” листопада 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент В.М. Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність тими. Бронхіальна астма (БА) є одним з найпоширеніших алергійних захворювань у дітей (Ю.И.Фещенко, 2000). Згідно даним міжнародних досліджень астми й алергії в дітей у різних країнах БА хворіють від 10 до 30 % населення, причому більшою мірою це країни з розвиненим економічним потенціалом (А.З.Акопян, 1999). Слід зазначити, що за останнім часом зросло число випадків важкого плину БА, що привело до підвищення інвалідизації дитячого населення (А.Г.Чучалин, 2000).

У розвитку запалення слизової оболонки бронхів у хворих бронхіальною астмою беруть участь резидентні клітини легенів: тучні клітини, макрофаги, лімфоцити, епітеліальні клітини й через IgE-опосередкований або інші механізми вони незалежно один від одного або в кооперації беруть участь у запаленні дихальних шляхів (И.И.Балаболкин, 1995; J.Black, 2002). Одними з найбільш значимих медіаторів, які виробляються із задіяних у процесі запалення клітин (в основному, тучних клітин), є лейкотриєни (ЛТ) - продукти 5-ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти (Г.О.Каминская, 1993). Вони приводять до бронхоспазму, розвитку набряку, залученню еозинофілів, підвищенню секреції слизу й порушенню її транспорту (B.Samuelsson et al., 1987; R.A.Lewis et al., 1990; P.M.O'Byrne, 1997). Оксид азоту (NO), що є одним з найважливіших медіаторів в організмі людини, привертає особливу увагу при розгляді питань механізмів розвитку, прогнозування плину, діагностики й лікування БА. Синтезуючись практично у всіх клітинах органів дихання, NO бере участь у регуляції легеневого кровообігу, легеневої вентиляції й газообміну, а збільшення цього синтезу при запальних процесах у багато разів збільшує алергійне запалення, бронхіальну обструкцію, що дозволяє охарактеризувати NO як цитотоксичну молекулу. Варто вказати, що стан медіаторів запалення при БА в дітей давно привертало увагу дослідників. Цій проблемі присвячено багато робіт, у результаті яких були запропоновані оригінальні концепції, що розкривають роль медіаторів запалення в розвитку патологічних змін у тканинах бронхолегеневої системи й організму в цілому, які й обумовлюють симптомокомплекс, що характеризує ступінь важкості БА. Проте, на сьогоднішній день відсутня повна кількісна оцінка рівня ЛТ й NO у взаємозв'язку з порушеннями імунної системи й функції зовнішнього подиху в періоді загострення й у динаміці плину БА в дітей.

Таким чином, актуальність дисертаційного дослідження обумовлюється необхідністю глибокого вивчення ролі ЛТ й NO у патогенетичних механізмах виникнення й розвитку алергійного запалення в бронхах, а також їхнього зв'язку з імунними порушеннями й формуванням вентиляційних порушень обструктивного характеру. Опираючись на отримані дані стає актуальним перспективний підхід до терапії хворих БА з використанням антилейкотриєнових препаратів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з комплексною НДР кафедр педіатрії Харківського державного медичного університету: “Медико-біологічна адаптація дітей із соматичною патологією в сучасних екологічних умовах” (№ державної реєстрації 0104U001767). Автор проводив клінічне та біохімічне обстеження хворих на бронхіальну астму, опрацювання та аналіз одержаних результатів.

Мета і задачі дослідження. Підвищення ефективності лікування бронхіальної астми в дітей і підлітків на основі вивчення патогенетичного значення лейкотриєнів крові й оксиду азоту у формуванні, впливі на перебіг бронхіальної астми і їх динаміки на тлі використання антилейкотриєнових препаратів.

Для досягнення мети були сформульовані наступні задачі:

1. Вивчити зв'язок рівнів лейкотриєнів у периферичній крові дітей із бронхіальною астмою від статі, віку, тривалості й тяжкості захворювання;

2. Дослідити залежність рівня оксиду азоту в периферичній крові дітей із бронхіальною астмою від статі, віку, тривалості й тяжкості захворювання у взаємозв'язку з іншими медіаторами (зокрема, лейкотриєнами) алергійного запалення;

3. З'ясувати характер взаємозв'язку рівня лейкотриєнів з показниками функції зовнішнього подиху, неспецифічними й специфічними факторами захисту в дітей, хворих на бронхіальну астму різного ступеня важкості;

4. Визначити характер взаємозв'язку показників імунітету, функції зовнішнього подиху, рівня медіаторів запалення з позиції системного аналізу;

5. Оцінити вплив антилейкотриєнових препаратів на стан досліджуваних показників і плин захворювання.

Об'єкт дослідження - бронхіальна астма.

Предмет дослідження - рівень лейкотриєну В₄, цистеїнілових лейкотриєнів та NO у плазмі крові, імунологічні показники, показники функції зовнішнього дихання та їх взаємозв'язок у дітей, хворих на БА, у динаміці лікування.

Методи дослідження. Загальноклінічні та біохімічні методи дослідження необхідні для верифікації захворювання; пікфлоуметрія та спірографія; стан клітинного, гуморального ланцюгів імунітету та неспецифічних факторів захисту; визначення рівнів лейкотриєну В₄, цистеїнілових лейкотриєнів та NO у плазмі крові.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше встановлений характер зв'язку між синтезом лейкотриєнів й оксиду азоту, статтю, віком, тяжкістю захворювання й фазою бронхіальної астми у дітей.

Обґрунтована на основі корелятивної взаємодії лейкотриєнів й оксиду азоту з показниками специфічної й неспецифічної резистентності організму хворих схема формування нереагінопосередкованого запального процесу в бронхах.

Встановлено, що реагіновий імунокомплексний механізм алергійних реакцій перебуває в деякому конкурентному відношенні стосовно синтезу лейкотриєнів й оксиду азоту.

Встановлено, що оксид азоту є не тільки маркером алергійного запалення, але й співучасником його, тобто, медіатором запалення.

Показано, що на ранніх етапах формування алергійного запалення в бронхах, збільшення синтезу оксиду азоту є компенсаторним механізмом і сприяє бронходилятації й при прогресуванні захворювання кінцеве його підвищення здобуває вже характер патогенного.

Показано за допомогою системного аналізу, що підсистеми клітинного й гуморального імунітету працюють у різних режимах. Підсистема клітинного імунітету - у режимі гіперкомпенсації, а гуморального - у режимі перенапруги.

Обґрунтований патогенетичний імунний патерн бронхіальної астми, що включає одночасно як реагіновий, так й імунокомплексний варіанти гіперчутливості. Залежність або недостатність Т-супресорів або гіперпродукція Тh2 формує домінування того або іншого варіанта в конкретному випадку.

Встановлено, що кризовий режим функціонування системи подиху, при якому міжсистемні зв'язки переважають над внутрішньосистемними, був характерний відносно саме маркерів алергійного запалення. Тільки із цими параметрами функція зовнішнього подиху перебувала в кризовому функціонуванні. Звідси випливає обґрунтування терапії, спрямованої на блокування зв'язку між системою подиху й медіаторами алергії, зокрема, блокади дії лейкотриєнів.

Охарактеризована з урахуванням виявленої мультиплікативності міжсистемних взаємодій специфіка передбачуваного системного терапевтичного ефекту антилейкотриєнових препаратів.

Визначений терапевтичний ефект монтелукасту в дітей, хворих на бронхіальну астму в порівнянні з інгаляційними кортикостероїдами.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлені клінічні особливості плину бронхіальної астми на сучасному етапі, установлені клініко-анамнестичні критерії й тригерні фактори, які обумовлюють імовірність розвитку в дітей цього захворювання й сприяють хронізації алергійного бронхолегеневого запалення.

Показано доцільність використання моніторингу пікової швидкості видиху за допомогою пікфлоуметра при проведенні порівняльної оцінки ефективності обраного варіанта терапевтичного підходу в лікуванні бронхіальної астми.

Патогенетично обґрунтоване включення в комплекс базисної терапії бронхіальної астми, селективного антагоніста лейкотриєнових рецепторів - монтелукасту. Визначено клініко-імунологічні критерії для призначення цього препарату. Результати роботи впроваджені в практику пульмонологічних відділень Харківських обласної дитячої клінічної лікарні, обласної дитячої клінічної лікарні №1, міської дитячої клінічної лікарні № 16 м. Харкова, Донецької обласної дитячої клінічної лікарні, центральної міської клінічної лікарні №3, міської дитячої лікарні №2, міської дитячої клінічної лікарні №5 м. Донецька, дитячої міської клінічної лікарні №5 м. Дніпропетровська, дорожньої дитячої клінічної лікарні, ТОВ “Санаторій Росія”, міського дитячого туберкульозного санаторію № 3 “Ластівка” та клінічного санаторію ім. Чкалова м. Одеси, обласної дитячої клінічної лікарні м. Чернівців, 1-міського дитячого клінічного об'єднання м. Сімферополя.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук та написано огляд літератури, здійснювались підбір тематичних хворих на БА, обстеження та стаціонарне лікування їх. Проведено дослідження вмісту рівня лейкотриєнів, оксиду азоту, деяких показників гуморальної й клітинної ланок імунітету, загального Ig Е у сироватці крові у дітей основної та контрольної груп. Запропонована та розроблена програма лікування БА з використанням антилейкотриєнів та інгаляційних глюкокортикостероїдів. Робота над дисертацією, критичний аналіз літератури, статистична обробка результатів клініко-функціонального й імунохімічного обстеження дітей, системний аналіз, визначення порівняльної ефективності базисної терапії БА в дітей, основні положення та висновки дисертації автор здійснив самостійно.

Апробація результатів роботи. Основні положення роботи обговорювалися на конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоріччя” (Харків, 2003), обласній науково-практичній конференції дитячих пульмонологів (Харків, 2003), ХІІ та XIII міських науково-практичних конференціях педіатрів (Харків, 2003, 2004), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Від фундаментальних досліджень - до прогресу в медицині” (Харків, 2005).

Публікації за темою дисертації. Опубліковано 7 наукових робіт, з них 3 статті у фахових виданнях, що рекомендовані ВАК України, 4 тези доповідей у збірниках конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації представлені на 173 сторінках машинописного тексту й складаються із вступу, аналітичного огляду літератури, п'яти розділів власних досліджень, обговорення й узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел літератури, що містить 221 джерело (з них 115 - на латиниці, 106 - на кирилиці), які займають 20 сторінок. Робота ілюстрована 31 таблицею, 24 малюнками, які займають 46 сторінок.

лейкотриєн бронхіальний астма діти

Отримані дані піддані статистичному опрацюванню відповідно до вимог опрацювання медикобіологічної інформації з використанням прикладної програми Microsoft Exel 2003 для ПЕОМ. З метою опису функціонального стану досліджуваної системи використовувався системний аналіз методом кореляційних структур (Зосимов А.М., 1982, 1993).

Результати досліджень та їх аналіз. Із 80 дітей основної групи 14 дітей спостерігалися із приводу легкого ступеня, 38 - середньотяжкого й 28 - важкого ступеня БА. Переважну більшість хворих із БА становили діти старшого віку (34). Хлопчиків було 48, дівчинок - 32.

У значного числа хворих відзначений несприятливий преморбідний фон: обтяжена спадковість - в 36, патологія плину вагітності в матерів 26 хворих. Як супутні захворювання реєстрували сезонний алергійний риніт (22 дитини), гостру вогнищеву пневмонію (7), хронічний тонзиліт (13), захворювання ШКТ (12), гострі респіраторні захворювання (12 дітей) і ін. 42 дитини перебувало на ранньому штучному, а 8 - на штучному вигодовуванні з народження.

Таблиця 1. Рівень лейкотриєнів плазми крові в динаміці в дітей, хворих на бронхіальну астму, залежно від тяжкості захворювання (M±m, pg/ml)

Примітка. * - вірогідність розрізнень у порівнянні з нормативними показниками (здоровими дітьми) (Р<0,05); ** - вірогідність розрізнень показників за період ремісії з періодом загострення (Р<0,05); *** - вірогідність розрізнень показників у хворих з II, III ступенями БА у порівнянні з показниками хворих з I ступенем БА (Р<0,05); **** - вірогідність розрізнень показників у хворих з III ступенем БА з показниками хворих з II ступенем БА (Р<0,05).

Проведений порівняльний аналіз рівня лейкотриєнів плазми крові у хворих на БА в період загострення залежно від віку не виявив істотної статистично значимої (Р>0,05) різниці показників ЛТВ₄ і цисЛТ у різних (4-7 років, 8-10 років й 11-15 років) вікових групах. Також не виявлено статистично значимої різниці рівнів ЛТ у плазмі крові в приступний період БА в дітей залежно від статі, відзначаючи тенденцію до більш високих значень концентрації в крові цисЛТ у дівчаток.

Оцінка рівня ЛТ (табл. 1) у плазмі крові і їхній взаємозв'язок з іншими показниками залежно від ваги (ступеня) БА показала, що рівень ЛТВ₄ підвищується незначно при всіх ступенях тяжкості бронхіальної астми, коливання його концентрації в плазмі крові статистично не значимі в порівнянні зі здоровими дітьми (Р>0,05), що не узгоджується с даними деяких авторів (А.В. Ляпунов з співавт., 2003).

Рівень же у крові цисЛТ проявляв виразну залежність від тяжкості захворювання, особливо при I й II ступенях активності астми, перевищуючи нормативні показники в 2,1 й 3,2 рази відповідно (Р<0,001), а при III ступені тяжкості - в 3,6 рази (Р<0,001). На наявність взаємозв'язку між рівнями ЛТ, зокрема, цисЛТ, і тяжкістю бронхіальної астми вказують, уявляється, виявлені середньої сили коефіцієнти кореляції рівня цисЛТ і показників ШОЕ (r=+0,54, P<0,05), серомукоїдів (r=+0,36, P<0,05), рівня моноцитів периферичної крові (r=+0,54, P<0,05).

Як відомо, найбільше інтенсивно синтез ЛТ здійснюється альвеолярними макрофагами, нейтрофілами, еозинофілами, тучними клітинами в легенях, аорті, тонкому кишечнику, чим і треба, представляється, пояснити встановлені достовірні корелятивні взаємозв'язки рівнів цисЛТ і моноцитів (r=+0,54), й еозинофілів периферичної крові (r=+0,37).

Ефектами ЛТ, що проявляються підвищенням проникності судин, посиленням секреції слизу, набряком слизових бронхіального дерева, збільшенням вироблення катіонних білків, реактивних метаболітів кисню, що приводять до звуження дихальних шляхів і відповідальних за деструкцію у вогнищі алергійного запалення, варто пояснити достовірні коефіцієнти кореляції рівнів ЛТВ₄, цисЛТ і натрію сироватки крові (r=+0,66 й r=+0,84, відповідно), цисЛТ і НСТ-тесту (r=+0,45), СЦК МП, ЛКБ і еозинофілів периферичної крові (r=+0,42 й r=+0,37, відповідно). Взаємозв'язок і взаємозумовленість цих процесів й сприяє розвитку порочного кола: імунні процеси через активацію мононуклеарів, макрофагів стимулюють наробіток ЛТ тучними клітинами, еозинофілами, а ЛТ сприяють проникненню у вогнище запалення гранулоцитів, макрофагів, лімфоцитів. Саме із цих позицій ми схильні оцінювати виявлені корелятивні взаємозв'язки: цисЛТ - моноцити (r=+0,54), моноцити - ЦІК (r=+0,39), ЦІК - б₂-глобуліни сироватки крові (r=+0,91). На справедливість подібного припущення вказують і дані Д.Н. Маянського (1995).

Як показали результати системного аналізу, ЛТ як маркери алергійного запалення, утворюють множинні зв'язки з показниками імунної системи. При цьому більшу інтеграцію проявляють цисЛТ (коефіцієнт лабілізації (КЛ) зв'язків всієї структури становив 66,6% у порівнянні із ЛТВ₄ (КЛ=16,7%)). ЦисЛТ виявили прямі зв'язки з Т-активними лімфоцитами (r=+0,30), ЦІК (r=+0,37). Оцінка корелятивних взаємин показників функції зовнішнього подиху з ЛТ й іншими учасниками формування запального процесу показала виразну негативну кореляційну залежність обсягу форсованого видиху й пікової об'ємної швидкості видиху (r=-0,90 й r=-0,60 відповідно) від рівня цисЛТ у крові, чим підтверджується істотна роль останніх у формуванні бронхіальної обструкції. Паралельно виявляється прямий корелятивний зв'язок слабкої сили (r=+0,37) рівня цисЛТ у плазмі крові й добової лабільності бронхів, що вказує на наявність залежності гіперреактивності бронхів від рівня ЛТ у крові. І, нарешті, розгляд залежності від рівня ЛТ крові миттєвої об'ємної швидкості (МОШ) після видиху 25% (r=-0,26), 50% (r=-0,57) і, особливо, 75% (r=-0,75) МОШ надають право вважати, що цисЛТ мають виражену причетність до реалізації гіперреактивності бронхів і формування периферичної обструкції при загостренні бронхіальної астми в дітей.

У хворих БА з обтяженою по бронхіальній астмі спадковістю не виявлено істотної статистично значимої різниці рівня ЛТ у цих дітей, а також від характеру вигодовування на першому році життя та давнини БА у дітей.

При супутній патології (сезонний алергійний риніт, гостра осередкова пневмонія, хронічний тонзиліт) рівні ЛТ плазми крові були вище в порівнянні з нормативними показниками, однак статистично значимої різниці в рівнях залежно від характеру супутньої патології не виявлено.

В динаміці, у період формування ремісії БА у хворих всіх груп реєструвалося достовірне зниження рівня цисЛТ у плазмі крові, при цьому не досягаючи нормативних показників.

Таким чином, отримані дані свідчать про підвищення рівня ЛТ крові, особливо цистеїнілових ЛТ при БА в дітей. Ступінь підвищення концентрації цисЛТ у крові перебуває в прямій залежності від тяжкості (ступеня) БА. Характер й особливості кореляції рівня ЛТ крові з деякими параметрами гомеостазу, показниками клітинного й гуморального імунітету, фагоцитозу, інших медіаторів запалення свідчать про причетність ЛТ до механізмів розвитку запальної алергійної реакції й реалізації симптомокомплексу БА, що документується, зокрема, порушеннями вентиляції по обструктивному типу. Патофізіологічні ефекти ЛТ здійснюються, мабуть, в сполученому численному ансамблі клітин-ефекторів запалення й медіаторами запалення, що ними продукуються.

Вивчення одного із таких медіаторів - вмісту оксиду азоту (по його стабільному метаболіту NO₂) у плазмі крові в динаміці захворювання показало, що рівень NO₂ у плазмі крові в період нападу БА істотно підвищувався у хворих всіх вікових груп, вірогідно перевищуючи його значення в здорових дітей. Істотної різниці вмісту NO₂ у плазмі крові залежно від статі не встановлено. Рівень NO₂ у плазмі крові істотно підвищувався у хворих на БА в період загострення залежно від її тяжкості, перевищуючи нормативні показники в 1,46, 2,47 й 3,35 рази (Р<0,05) при I, II й III ступенях активності процесу відповідно. На певну залежність концентрації NO₂ у плазмі крові від тяжкості запального процесу може указувати те, що концентрація NO₂ у крові мала середньої сили кореляцію з рівнем глікопротеїдів (r=+0,43) і слабкої сили - з рівнем серомукоїдів (r=+0,31), як показниками гострої фази запалення, а також з рівнем нейтрофілів периферичної крові (r=+0,36) і середньої сили - із НСТ-тестом (r=+0,57). Оскільки НСТ-тест відображає кисеньзалежні механізми мікробіоцидної активності лейкоцитів, можна припустити, що нагромадження у вогнищі поразки токсичних радикалів кисню й оксиду азоту сприяють інтенсифікації реакції переокислювання ліпідів клітинних мембран, поширенню й збільшенню запалення респіраторного тракту, підвищенню проникності судин й, отже, веде до збільшення набряку й ригідності бронхіальної стінки, з одного боку, і підвищенню рівня продуктів і медіаторів запалення в периферичній крові, з іншого.

Не встановлено також істотної різниці показників NO₂ у плазмі крові в періоді загострення бронхіальної астми в дітей залежно від наявності обтяженої спадковості по бронхіальній астмі, характеру вигодовування хворих на першому році життя і від давнини БА, а статистично значима залежність рівнів NO₂ в плазмі крові виявлена від супутньої гострої або хронічної патології запального характеру - хронічного тонзиліту, сезонного алергійного риніту і особливо гострої осередкової пневмонії (P<0,001).

Характер негативної кореляції рівнів NO₂ плазми крові й МОШ_25-75 середньої сили свідчив про причетність його до розвитку генералізованої бронхіальної обструкції з маніфестною обструкцією як центральних (МОШ₂₅), так і середніх (МОШ₅₀) і особливо дрібних (МОШ₇₅) бронхів.

Такий же характер негативних кореляцій концентрації NO₂ у плазмі крові й деяких показників функції зовнішнього подиху середньої сили проявлявся й у період нападу БА середньої тяжкості, свідчачи про генералізований, але помірковано виражений алергійний запальний процес у бронхіальному дереві з помірною бронхіальною обструкцією.

Що ж стосується хворих БА I ступеню тяжкості, то такі закономірності простежуються менш виражено відносно обструкції дихальних шляхів, а позитивна кореляція рівнів оксиду азоту й ФЖЄЛ, навпаки, виявлена високого ступеня вірогідності (r=+0,75).

Допускаємо, що такий характер корелятивних взаємин у дітей у період нападу БА легкого ступеню може свідчити про первісне підвищення оксиду азоту в крові в якості компенсаторної реакції організму на алергійне запалення в бронхах, на бронхіальну обструкцію, яка спрямована на релаксацію, що і проявляється підвищенням значень ФЖЄЛ.

У період ремісії БА динаміка рівня оксиду азоту в плазмі крові носила різноспрямований характер. У хворих на БА легкого ступеню тяжкості рівень оксиду азоту в плазмі крові підвищувався, хоча й статистично не значимо, а у хворих зі середньотяжкою і тяжкою БА рівень його знижувався в порівнянні з періодом загострення майже в 2 рази, не досягаючи, однак, нормативних значень. Очевидно, у хворих зі середньотяжким і тяжким плином БА така динаміка свідчить про зниження інтенсивності запального процесу, одночасно відображаючи пролонгований характер його, підтверджуючи, як представляється, необхідність тривалої ступневої протизапальної терапії. Підвищення рівня оксиду азоту в плазмі крові у хворих з легкою БА є, мабуть, свідченням збережених компенсаторних можливостей організму до гіперпродукції NO, що при відсутності терапії й повторних епізодів нападів бронхіальної обструкції й при надлишковій секреції оксиду азоту може підсилювати формування гіперреактивності бронхів.

Отримані дані й характер корелятивних взаємин дозволяють думати, що NO (і його стабільний метаболіт - NO₂) у плазмі крові може розглядатися, як і рівень NO в конденсаті видихуваного повітря, не тільки як маркер тяжкості алергійного процесу в бронхах, але і як активний “співучасник” (як медіатор) формування в “співавторстві” з іншими клітинними й гуморальними учасниками запалення патофізіологічних подій у бронхіальному дереві у хворих на БА. На це вказує й виявлена пряма достовірна кореляція середньої сили рівня NO й цисЛТ у плазмі крові (r=+0,42).

Використання системного аналізу показників гомеостазу організму хворих на БА за допомогою методу кореляційних структур по А.Н. Зосимову (1982, 1993) з обліком тільки достовірних (P<0,05) кореляційних зв'язків між показниками показали, що між параметрами імунної системи виникають множинні зв'язки, що утворюють замкнуту структуру. Облік загального числа за допомогою коефіцієнта лабілізації (КЛо) установив, що загальноструктурна інтеграція показників була досить високою (КЛо=46,97%) і свідчить, відповідно до концепції А.Н.Зосимова (1982), А.Н.Зосимова, В.П.Голіка (2000), про напругу функціонування імунної системи по типу гіперкомпенсації. Виявлені сильні кореляційні зв'язки характеризують патогенетичну імунологічну детермінанту БА. Її сутність полягає в збільшенні вмісту Тх при одночасному зниженні Тс, що викликає різке збільшення ІРІ. Це приводить до збільшення недиференційованих Т-лімфоцитів (Т₀), а також до збільшення основних класів імуноглобулінів (IgM, IgA й IgG).

Основний патогенетичний патерн астми за методом максимального кореляційного шляху становлять два ланцюжки взаємозв'язків, на чолі яких стоїть порушення співвідношення між вмістом Тх і Тс (ІРІ). Один з ланцюжків визначає імунокомплексний варіант гіперчутливості, а другий - реагіновий тип гіперчутливості.

Зіставлення внутрішньосистемних і міжсистемних кореляцій показників бронхіальної прохідності з такими параметрів фагоцитозу й імунної системи встановило, що самий несприятливий режим функціонування системи бронхіальної прохідності встановлений відносно системи маркерів алергійного запалення (КЛв/КЛм=0,86). Кризовий режим функціонування системи подиху, при якому міжсистемні зв'язки переважали над внутрішньосистемними, був відзначений у взаєминах її з маркерами алергійного запалення. У зв'язку з тим, що цисЛТ виявили більшу інтеграцію з функцією подиху, чим NO, це положення в першу чергу повинне стосуватися медикаментозного пригнічення функції клітин, що продукують цисЛТ. У цьому плані головну роль можуть грати антилейкотриєнові препарати - блокатори цисЛТ рецепторів, до яких причетний й монтелукаст. Саме на ньому й зупинився наш вибір у цьому дослідженні.

Започаткована порівняльна оцінка клінічної ефективності монтелукасту в якості можливої терапевтичної альтернативи інгаляційним кортикостероїдам у період загострення середньотяжкого плину й “терапії посилення” (інгаляційні кортикостероїди + антилейкотриєни) - важкого плину БА в дітей.

Для рішення поставлених питань було відібрано 48 хворих у віці від 8 до 15 років з верифікованим діагнозом БА за загальноприйнятими критеріями відповідно до міжнародного Консенсусу. Хворі були розподілені на 2 групи із двома підгрупами (а й б) усередині кожної. Процедура рандомизації й стратифікації передбачала виділення груп хворих, порівнянних по тяжкості, фоновим станам, давнині, виразності захворювання, статтю й віку, а також контролюємість дослідження в паралельних групах (табл. 2).

Таблиця 2. Характеристика хворих у групах, включених у дослідження

1а група (10 хворих зі середньотяжким плином БА) одержувала у якості протизапальної терапії фліксотид (фірми “GlaxoSmithKline”) у дозі 200 мкг/добу й склала групу порівняння; 1б група (13 дітей) зі середньотяжкою формою бронхіальної астми) одержувала монтелукаст (Сингуляр, MSD) 5 мг однократно на ніч і склала випробувану (основну) групу альтернативного протизапального лікування антилейкотриєнами. Фактично цю групу склали 11 хворих, оскільки 2 дітей у зв'язку з погіршенням стану через 2 дні від початку терапії монтелукастом були переведені на протизапальну терапію інгаляційними кортикостероїдами.

2а групу (порівняння) склали 15 хворих з важкою формою БА в період загострення, які у якості протизапальної терапії одержували фліксотид 400 мкг/добу. 2б групу склали 10 хворих з важкою формою БА в період загострення, які одержали комплексну протизапальну терапію - фліксотид у дозі 1/2 від дози хворих 2а групи - 200 мкг/добу плюс монтелукаст 5 мг однократно на ніч. Вони склали групу випробувану (основну) комплексного застосування інгаляційних кортикостероїдів і монтелукасту (“терапії посилення”). Всім хворим призначався загальноприйнятий у період загострення режим, вони одержували гіпоалергенну дієту в межах 5 столу по Певзнеру, в₂-агоністи (сальбутамол) за потребою, що враховувалася.

Призначену терапію хворі одержували на протязі 4 тижнів. Перед призначенням препаратів, а також через 7 днів і місяць від початку терапії, проводилося обстеження, що включало оцінку клінічних проявів астми, пікфлоуметрію, а лабораторні дослідження (імунологічні, рівень лейкотриєнів у крові, функція зовнішнього подиху) - у вихідному стані й через місяць.

Аналіз отриманих даних свідчить, що позитивна динаміка клінічних показників у хворих, що одержували в якості базисної терапії монтелукаст при середньотяжкому плині БА (1б група), реєструвалося вже через 1 тиждень після прийому препарату (табл. 3).

Таблиця 3. Динаміка деяких клінічних і функціональних показників у дітей зі середньотяжким і тяжким плином бронхіальної астми на фоні терапії монтелукастом (М±m)

Примітки: 1) групи хворих (тут та далі) - 1а група (порівняння) хворих БА середньої тяжкості, базисна терапія - фліксотид 200 мкг/добу; 1б група (випробувана), базисна терапія - монтелукаст 5мг/добу; 2а група (порівняння) хворих БА тяжкого ступеню, базисна терапія - фліксотид 400 мкг/добу; 2б група (випробувана) хворих БА тяжкого ступеню, базисна терапія - фліксотид 200 мкг/добу + монтелукаст 5 мг/добу; 2) * - відмінності вірогідності у порівнянні з вихідним періодом усередині підгрупі (P<0,05); ** - відмінності вірогідності між групами, що порівнюються (1а - 1б; 2а - 2б) (P<0,05).

Достовірне зниження кількості нападів за тиждень в 2 рази реєструвалося в порівнянні з вихідним періодом у дітей, що одержували монтелукаст. У хворих, що одержували в якості базисної терапії ІГКС фліксотид 200 мкг/добу, ця кількість зменшилася в 2,4 рази. Ще більш значимо відзначено у хворих випробуваної групи й групи порівняння кількості нічних нападів через тиждень після початку базисної терапії в порівнянні з вихідним станом (в 6,4 й 10 разів, відповідно; Р<0,001).

Аналіз впливу монтелукасту на бронхіальну прохідність у хворих на БА середнього ступеню тяжкості показав, що вже через тиждень після його прийому реєструвалося збільшення, по даним пікфлоуметрії, пікової об'ємної швидкості видиху в середньому на 9,6 % у порівнянні з вихідними показниками, у результаті чого значення ПОШ_вид входили в рамки належних (тобто > 80 %) величин.

Через місяць від початку базисної терапії у хворих основної й групи порівняння в клінічному плині БА середньої тяжкості можна було відзначити істотні позитивні зрушення, що проявляються, по-перше, ліквідацією нічних епізодів нападів її; по-друге, практично ліквідацією нападів астми в преважної більшості хворих, що дозволило говорити про настання ремісії захворювання.

Позитивний ефект монтелукасту й інгаляційного фліксотиду у хворих основної й групи порівняння підтверджується й статистично значимим зростанням динамічних показників пікової швидкості видиху.

Таким чином, застосування монтелукасту при загостренні бронхіальної астми середнього ступеня тяжкості в якості базисної протизапальної терапії досить ефективно як по впливу на клінічні прояви захворювання, так і на функціональні показники органів дихання. Порівняння досліджуваних показників проявів бронхіальної астми й функції зовнішнього дихання у хворих порівнянних груп свідчить про незначно більшу результативність застосування фліксотиду в дозі 200 мкг/добу в порівнянні з монтелукастом, однак у цілому у хворих із середнім ступенем БА монтелукаст не уступає по своїх ефектах інгаляційному кортикостероїду.

Про протизапальний ефект базисної терапії, представляється, свідчить і динаміка рівнів медіаторів алергійного запалення (лейкотриєнів, оксиду азоту) у плазмі крові через місяць від її початку в порівнянні з вихідним періодом (табл. 4).

Застосування монтелукасту 5 мг/добу з інгаляційним кортикостероїдом фліксотидом 200 мкг/добу в 10 хворих у період загострення БА тяжкого ступеня в зіставленні з періодом загострення тяжкого ступеня БА в 15 дітей, що одержували в якості базисної терапії фліксотид 400 мкг/добу (група порівняння) свідчить, що уже через тиждень після початку базисної терапії у хворих обох груп при істотному поліпшенні загального стану, самопочуття, ліквідації задишки й майже повністю фізикальних змін у легенях вірогідно зменшилася загальна кількість нападів у тиждень, а через місяць терапії базисними препаратами реєструвалися як у хворих випробуваної групи, так і групи порівняння одиничні епізоди нападів бронхіальної астми, що дозволяло констатувати формування неповної, нестійкої ремісії бронхіальної астми тяжкого ступеня. Правда, протизапальний ефект, що регіструється у хворих обох груп, не рівнозначний, він більш виражений у хворих, що одержували фліксотид 400 мкг/добу, у порівнянні із хворими випробуваної групи, що одержували комбіновану терапію (см. табл. 3).

Таблиця 4. Динаміка рівнів лейкотриєнів й оксиду азоту в плазмі крові в дітей зі середньотяжким і тяжким плином бронхіальної астми на фоні терапії монтелукастом (М±m)

Примітка. * - відмінності вірогідності у порівнянні з вихідним періодом усередині підгрупі (P<0,05).

Поряд із клінічним поліпшенням позитивні зрушення під впливом протизапальної терапії перетерплювали й показники функції зовнішнього подиху. Так, у порівнянні з вихідним періодом, показники ПОШ_вид уже через тиждень після базисної терапії монтелукастом підвищилися в середньому на 20,6 %, а у хворих групи порівняння - на 22,2 % у середньому, що свідчило про поліпшення вентиляційної функції легень у хворих БА з початку активної базисної терапії. Через місяць у хворих обох груп після базисної терапії реєстрували подальше зростання динамічних показників легеневої функції й, у першу чергу, динамічних показників об'ємної швидкості видиху, значення яких досягали нормативних величин.

Про протизапальний ефект базисної терапії загострення тяжкого ступеня бронхіальної астми у варіанті “терапії посилення” і монотерапії інгаляційним кортикостероїдом 400 мкг/добу свідчить і динаміка рівнів медіаторів (лейкотриєнів, особливо цисЛТ й NO₂) алергійного запалення в плазмі крові через місяць від її початку в порівнянні з вихідним періодом у хворих як випробуваної (2б), так і групи (2а) порівняння. Ці ефекти значимі стосовно як оксиду азоту, так й особливо цисЛТ.

Таким чином, аналіз динаміки клінічних, функціональних і лабораторних показників у дітей у цих групах через тиждень і через місяць свідчать про протизапальний ефект його, хоча й слабкіше, ніж інгаляційних глюкокортикоїдів, але, проте, досить виражений. Це дозволяє говорити про можливості застосування монтелукасту в якості альтернативної базисної терапії у хворих бронхіальною астмою середнього ступеня тяжкості в періоді загострення, а також зниження дози інгаляційних кортикостероїдів при комбінованому застосуванні їх з монтелукастом у хворих з тяжким ступенем бронхіальної астми.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведені теоретичне узагальнення й нове рішення наукового завдання - удосконалення діагностики й підвищення ефективності лікування бронхіальної астми в дітей за рахунок отриманих нових даних про формування й плин загострень її з урахуванням таких медіаторів хронічного алергійного запалення, як лейкотриєни й оксид азоту, що з'явилося підставою для розробки схем і методів патогенетичної терапії із включенням антилейкотриєнових препаратів у період загострення захворювання.

2. У період загострення бронхіальної астми в дітей виявлене підвищення в плазмі крові рівня, особливо цистеїнілових, лейкотриєнів, ступінь якого перебуває в прямій залежності від тяжкості (ступеня) захворювання.

3. Установлені кореляційні взаємозв'язки рівнів цистеїнілових лейкотриєнів і ЦІК, змісту моноцитів, еозинофілів у периферичній крові, показників фагоцитозу, НСТ-тесту, МП, ЛКБ, імунорегуляторного індексу свідчать, що ступінь нагромадження ЛТ у плазмі крові і їхніх ефектів є результуючою антигенних стимулів, імунних комплексів, активації Т-лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів, мікрофагів з наробітком реактивних форм кисню, лізосомальних катіонних білків, трансмінералізації, підвищення проникності клітинних мембран.

4. Наявність кореляції сильної (r= -0,71) і середньої (r= -0,57) сили рівнів цистеїнілових лейкотриєнів з показниками прохідності дрібних (МОШ₇₅) і середніх (МОШ₅₀) бронхів, відповідно при відсутності кореляції з показниками прохідності великих (МОШ₂₅) бронхів, указує, що негативний вплив цистеїнілових лейкотриєнів на прохідність бронхів здійснюється в клітинах, зосереджених у дрібних бронхах.

5. Підвищення рівня лейкотриєнів у плазмі крові в дітей у період загострення бронхіальної астми не проявляє залежності від статі, віку хворих й особливо тривалості захворювання, що є непрямим відображенням оборотності хронічного запального процесу в бронхах.

6. У період загострення бронхіальної астми в дітей виявлене підвищення рівня стабільного метаболіту (NO₂) оксиду азоту в плазмі крові, ступінь підвищення якого залежить від тяжкості загострення основного або супутніх (хронічний тонзиліт, пневмонія) захворювань, а встановлений взаємозв'язок підвищення рівня NO₂ у плазмі крові із провідними клінічними, імунологічними й іншими лабораторними ознаками активності захворювання свідчить, що оксид азоту може розглядатися не тільки як маркер активності, але і як медіатор запального алергійного процесу в бронхах.

7. Між системою імунітету, рівнями цистеїнілових лейкотриєнів й NO₂ у плазмі крові й функцією дихання встановлена чітка кореляційна залежність, що дозволяє думати про можливості їхньої комбінованої участі в механізмах розвитку загострення бронхіальної астми в дітей.

8. Застосування монтелукасту в комплексному лікуванні дітей із загостренням бронхіальної астми середнього й тяжкого ступеня характеризується позитивною динамікою плину захворювання через тиждень і наростанням її до кінця місяця терапії, що проявляється ліквідацією нічних і денних нападів, збільшенням кількості днів без нападів, достовірним поліпшенням функції зовнішнього дихання, і зниженням рівня медіаторів запалення в плазмі крові.

9. При загостренні бронхіальної астми середньої тяжкості як альтернатива базисного лікування може розглядатися монотерапія монтелукастом, а при загостренні важкої форми бронхіальної астми - комплексне застосування інгаляційного кортикостероїда й монтелукасту дозволяє ліквідувати загострення зі зменшенням добової дози фліксотиду в 2 рази.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Визначення рівнів цистеїнілових лейкотриєнів й NO₂ у плазмі крові при бронхіальній астмі в дітей є додатковим діагностичним критерієм визначення ваги й активності алергійного запального процесу, а також вибору альтернативних методів і схем базисної протизапальної терапії.

2. При загостренні середньотяжкої бронхіальної астми в дітей у віці 6-15 років у якості стандартної базисної терапії може застосовуватися монтелукаст у дозі 5 мг 1 раз на добу перед сном.

3. При загостренні бронхіальної астми тяжкого ступеня в дітей у віці 6-15 років у якості “терапії посилення” у складі базисної терапії рекомендовано застосування монтелукасту в добовій дозі 5 мг/добу в сполученні з інгаляційним фліксотидом, що дозволяє досягти ліквідування загострення при зменшенні добової дози фліксотиду в 2 рази.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Одинец Ю.В., Водолажский М.Л. Особенности изменения уровня лейкотриєнів плазмы крови при бронхиальной астме у детей // Врачебная практика.- 2004.- №5.- С. 50-57. (Здобувач проводив дослідження рівня лейкотриєнів в плазмі крові у дітей, хворих на бронхіальну астму, статистичну обробку даних та їх аналіз, підбір літературних джерел).

2. Водолажський М.Л. Оксид азоту крові дітей, хворих на бронхіальну астму // Укр. медичний альманах.- 2004.- №6. (додаток).- С. 9-10.

3. Одинец Ю.В., Водолажский М.Л. Общеструктурная интеграция некоторых показателей гомеостаза у больных бронхиальной астмой с позиции системного анализа // Врачебная практика.- 2005.- № 1.- С. 71-79. (Здобувач приймав участь в статистичній обробці та аналізі результатів дослідження, підборі літературних джерел).

4. Одинець Ю.В., Водолажський М.Л. Зміна рівня лейкотриєнів крові дітей, хворих на бронхіальну астму // Педіатрія, акушерство та гинекологія.- 2003.- №2.- С.39-40. (Здобувач проводив дослідження рівня лейкотриєнів в крові у дітей, хворих на бронхіальну астму в залежності від тяжкості захворювання, статистичну обробку даних та їх аналіз, підбір літературних джерел).

5. Одинец Ю.В., Водолажский М.Л. Зависимость уровня лейкотриєнів крови от тяжести течения бронхиальной астмы у детей // Тезисы 2 Всероссийского конгресса по детской аллергологии - М.: Медпрактика-М, 10-11 декабря 2003 года.- С. 152. (Здобувач проводив дослідження рівня лейкотриєнів в крові у дітей, хворих на бронхіальну астму в залежності від тяжкості захворювання, статистичну обробку даних та їх аналіз).

6. Одинець Ю.В., Водолажський М.Л. Зміни рівня лейкотриєнів крові на різних етапах перебігу бронхіальної астми у дітей // Тези матер. науково-практ. конф. „Особливості бронхіальної астми у дітей раннього віку (проблеми супутньої патології) 21-22 квітня 2004 р”.- Чернівці, 2004.- С.46-47. (Здобувач проводив дослідження рівня лейкотриєнів в крові у дітей, хворих на бронхіальну астму, статистичну обробку даних та їх аналіз, підбір літературних джерел).

7. Одинец Ю.В., Водолажский М.Л. Иммунный статус и лейкотриены крови у детей, страдающих бронхиальной астмой // Тези 11-го з'їзду педіатрів України (7 - 10 грудня 2004 р., м. Київ).- С.204-205. (Здобувач проводив дослідження рівня лейкотриєнів та деяких показників імунітету в крові у дітей, хворих на бронхіальну астму, статистичну обробку даних та їх аналіз, підбір літературних джерел).

АНОТАЦІЯ

Водолажський М.Л. Лейкотриєни крові дітей, хворих на бронхіальну астму, на фоні сучасної терапії. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Харків, 2005.

Дисертаційна робота присвячена питанням підвищення ефективності лікування дітей, хворих на бронхіальну астму на основі вивчення патогенетичної ролі лейкотриєнів й оксиду азоту у взаємозв'язку з показниками імунітету й фагоцитозу, функції зовнішнього дихання. Розроблений комплексний підхід оцінки тяжкості й прогнозу бронхіальної астми в дітей на основі систематизованих анамнестичних, загальноклінічних даних, показників специфічних і неспецифічних факторів захисту, а також медіаторів хронічного алергійного запалення (за рівнем лейкотриєну В₄, цистеїнілових лейкотриєнів й оксиду азоту в плазмі крові), що сприяло уточненню знань про патогенетичну роль останніх і можливості диференційованого підходу до призначення базисної терапії. У хворих на бронхіальну астму в періоді загострення зареєстровано підвищення рівня цистеїнілових лейкотриєнів й оксиду азоту, ступінь якого прямо залежав від тяжкості патологічного процесу. Встановлений та теоретично обґрунтований зв'язок імунних і неімунних механізмів розвитку захворювання. Підкреслено діагностичну цінність комплексу даних клінічних (кількість нападів протягом тижня, кількість нічних нападів протягом тижня, кількість днів на місяць без астми, виразність обструктивного синдрому), загальноклінічних досліджень (рівень моноцитів, еозинофілів у периферичній крові, ШОЕ), біохімічних показників (білків гострої фази запалення) і медіаторів алергійного запалення (лейкотриєни й оксид азоту) для оцінки тяжкості плину бронхіальної астми в дітей. Показано необхідність застосування запропонованих медіаторів алергійного запалення, як специфічних критеріїв тяжкості й гостроти хронічного запального процесу при бронхіальній астмі. Обґрунтовано застосування антилейкотриєнового препарату - монтелукасту - у комплексі базисної протизапальної терапії бронхіальної астми в дітей.