Сучасні підходи до діагностики, лікування та прогнозування захворювань шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією

Як поверхню, що розділяє простір на дві множини, ми використовували еліпсоїд. Щоправда, розглядали лише еліпсоїди, осі яких паралельні осям координат. Це було вимушене спрощення, оскільки у протилежному випадку - довільного еліпсоїда - для розв'язання завдання його пошуку потрібно було використовувати програмні продукти більш потужні, ніж MS Excel-97. Це еліпсоїди, які задаються рівнянням

б12(Y1-Y01)2 + б 22 (Y2-Y02)2 + … + б m2 (Y1-Y0m)2 = 1. (1)

де Y01, Y02, … Y0m - координати центрів, б1, б 2, б m - коефіцієнти, наведені нижче у табл. 4.

Ні статистичної інформації, ні міркувань, що дозволили б нам будувати більш складні функціонали, у нашому розпорядженні не було. Статистичні міркування, які покладено в основу побудови такого функціоналу такі: 1) всі точки, що відповідають рецидивам, потрапляють у неґативну ділянку; 2) максимальна віддаль від цих же точок до центра еліпсоїда у деякій матриці повинна бути найменшою. Побудований таким чином еліпсоїд відповідає всім наведеним вимогам (табл. 4).

За допомогою функціонала (1) для кожного нового хворого можна дати попередній прогноз ефективності лікування. На практиці слід використовувати не функціонал (1), а так званий песимістичний прогноз - прогноз застереження. Останнє досягається шляхом заміни числа 1 у функціоналі більшим числом, наприклад числом 2. Тим самим ми штучно збільшуємо ділянку ризику - страхуємося. І дійсно, для 5 хворих з 3-ї групи, у яких рецидивів не було, отримано прогноз щодо можливості рецидиву після лікування. Ширша статистика дозволила би отримати тонші, а отже, і точніші функціонали для прогнозування.

Таблиця 4 Координати центрів і коефіцієнти б 12, б 22 … б m2 побудованого еліпсоїда

На основі отриманих результатів нами було розроблено і застосовано у клініці комплекс поетапної терапії захворювань ШМ, асоційованих з ПВІ.

Для терапії папіломавірусних уражень ШМ запропоновано три етапи лікування. Перший - етіотропне лікування супутніх сексуально-трансмісивних захворювань. Лікування проводилось за загально прийнятими схемами з призначенням етіотропних препаратів відповідно до характеру виявлення мікробних асоціацій. І тільки після отримання мікробіологічного ефекту ми приступали до другого і третього етапів лікування піпіломавірусних уражень ШМ, на яких були використані консервативні та деструктивні методи лікування. На другому етапі проводили місцеве противірусне та деструктивне лікування ШМ. На третьому - місцеву або системну інтерферонотерапію, спрямовану на нормалізацію показників імунологічної реактивності організму.

Вибір методу лікування ґрунтувався на основі локалізації ПВІ уражень розповсюдження процесу, ступеня тяжкості захворювання, віку та наявності супутньої інфекції, а також здійснювалось вивчення можливостей лікування того чи іншого методу при різних формах захворювання (табл. 5).

Таблиця 5 Методи та обсяги проведеного лікування жінок з захворюваннями ШМ, асоційованими з ПВІ

Лікування доброякісних процесів ШМ, асоційованих з ПВІ, проводили молодим жінкам із нереалізованою репродуктивною функцією. Перша підгрупа - 29 хворих з доброякісними ураженнями ШМ, асоційованими з ПВІ, пройшла курс лікування вагінально глобулями з 5-фторурацилу в дозі 25 мкг у глобулі протягом 10-12 діб. Друга підгрупа - 30 жінок лікувалась згідно з запропонованим нами методом. Суть його полягає у тому, що перед місцевим застосуванням глобул з 5-фторурацилом у дозі 25 мкг у глобулі впродовж 10-12 діб слизова оболонка вульви і частково вхід до піхви змащували гліцерином, а після курсу цитостатичної терапії застосовували піхвові свічки з -інтерфероном щоденно протягом 10 діб у дозі 500 000 МО у свічці.

Контрольні огляди проводили через 45 діб і 3 міс після закінчення лікування. Хворих вважали вилікуваними у разі зникнення кольпоскопічних ознак ураження ШМ, а також нормалізації цитоморфологічних структур епітелію.

Під час обстеження хворих через 45 діб встановлено, що за наведеними критеріями 17 жінок (58,6 %), які лікувались місцевим застосуванням цитостатика

5-фторурацилу, - вилікувались. У підгрупі хворих, котрі лікувались цитостатиком місцево та інтерферонотерапією, вилікованість становила 70,0 % - 21 жінка (Р 0,05).

Через 3 міс після лікування встановлено, що рецидив захворювання в підгрупі хворих, які одержували місцево глобулі з 5-фторурацилом, відзначався у 10,4 % хворих, тоді як у підгрупі, в якій застосовувалось комплексне лікування цитостатиком та інтерфероном місцево, - у 1 (3,3 %).

Таким чином, ефективність лікування хворих з доброякісними процесами ШМ, асоційованими з ПВІ, лікованих монотерапією (цитостатиком) з урахуванням результатів упродовж 3 міс становила 48,2 %, тоді як у підгрупі хворих, лікованих комбінованим методом (місцево цитостатик та інтерферон) - 66,7 % (Р 0,05).

Порівнюючи ефективність лікування, а також кількість ускладнень та рецидивів під час консервативного та деструктивних методів лікування доброякісних процесів, слід підкреслити, що, незважаючи на незначну ефективність консервативного методу лікування та частоту ускладнень, у комбінації з інтерферонотерапією він має перспективу. Особливо перспективним є запропонований нами комплексний метод лікування доброякісних процесів у молодих жінок, у яких не була реалізована репродуктивна функція. Це зумовлено тим, що деструктивні методи лікування у певній мірі можуть спричинювати неплідність чи ускладнення у пологах.

Кріохірургічне лікування доброякісних і диспластичних процесів ШМ, асоційованих з ПВІ, застосовано нами відповідно у 62 і 65 хворих. Серед них суто кріохирургічним методом проліковано 30 жінок з доброякісними процесами та 29, хворих на диспластичні процеси ШМ. Комплексним методом - 32 хворі на доброякісні та 36 пацієнток на диспластичні процеси ШМ, індуковані ВПЛ. Суть останнього полягає в тому, що перед кріодеструкцією хворим жінкам проводили противірусну та протизапальну місцеву терапію глобулами упродовж 10 діб. До них входили 5-фторурацил, метилурацил, фолікулін, метронідазол та жирова основа. Після сануючої місцевої терапії виконували кріодеструкцію. У післяопераційному періоді проводили етіопатогенетичну інтерферонотерапію місцево у вигляді свічок: роаферон і віферон (доза інтерферону- становила 500 000 МО) або системна інтерферонотерапія. Курс інтерферонотерапії становив 10-14 діб.

Ефективність лікування доброякісних процесів ШМ, асоційованих з ПВІ, кріохірургічним методом і рекомендованим нами комплексним методом з урахуванням рецидивів упродовж 3 міс відповідно була 67,5 і 96,8 % (Р 0,05).

Через 3 міс після кріохірургічного лікування рецидиви захворювання спостерігалися у 12,5 % хворих, тоді як після комплексного методу лікування рецидивів не виявлено.

Ефективність лікування дисплазій ШМ, асоційованих з ПВІ, кріохирургічним і комплексним методами з урахуванням рецидивів становила відповідно 65,5 і 94,4 % (Р 0,05). Через 3 міс після кріохірургічного лікування рецидиви захворювання спостерігалися у 13,8 %, тоді як після комплексного методу лікування рецидивів не виявлено.

Таким чином, одержані нами результати лікування свідчать про високу ефективність кріохірургічного методу, а запропонована нами комбінація медикаментозних препаратів з кріодеструкцією передбачає не тільки проведення противірусної та протизапальної сануючої терапії, а й нормалізацію показників імунореактивності організму, що запобігає виникненню рецидивів.

СО2-лазерна вапоризація застосована нами у 57 хворих з доброякісними та 67 хворих на диспластичні процеси ШМ, асоційовані з ПВІ. Серед них суто СО2-лазерним випромінюванням в обсязі лазерної вапоризації зони ураження на глибину 3-4 мм і додатково на 1 мм по периферії навколо зони ураження проліковано 27 хворих на доброякісні та 30 хворих на диспластичні процеси ШМ, індуковані ПВІ.

Комплексним методом проліковано 30 хворих на доброякісні та 37 хворих на диспластичні процеси ШМ. Суть його полягала в тому, що при доброякісних процесах вся зона ураження і прилеглі видимо здорові тканини руйнувались СО2-лазером по периферії на 3 мм. Глибина деструкції становила 3-4 мм.

При диспластичних процесах ШМ вся зона ураження і прилеглі видимо здорові тканини руйнувались СО2-лазером по периферії на 3 мм. Глибина деструкції становила 5-7 мм. Після вапоризації доброякісних і диспластичних процесів ШМ з 3-5-ї доби проводилась системна інтерферонотерапія - інтерфероном--2 та циклофероном залежно від індивідуальної чутливості організму до препарату. Інтерферон--2 вводили внутрішньом'язово по 5 · 103 ОД на 1 кг маси через 48 год протягом 5 діб. Через 10 діб курс інтеронотерапії повторювали. Циклоферон вводили внутрішньом'язево по 1,25 мкг на 1 кг маси хворої через 48 год упродовж 5 діб. Через 10 діб курс циклоферонотерапії повторювали.

Через 3 міс після суто СО2-лазерної терапії рецидив захворювання спостерігався у 11,1 % жінок, тоді як після комплексного лікування - у 3,3 %.

Ефективність лікування доброякісних процесів ШМ, асоційованих з ПВІ, СО2-лазерною вапоризацією та комплексним методом з урахуванням рецидивів упродовж 3 міс становила відповідно 74,1 і 93,3 % (Р 0,05).

У групі диспластичних процесів ШМ, асоційованих із ПВІ, через 3 міс після СО2-лазерної терапії рецидиви захворювання спостерігалися у 6,6 % хворих, тоді як після комплексного лікування їх не було виявлено. На наш погляд, можливості СО2-лазерної терапії в лікуванні ПВІ недостатні, оскільки вона, як і всі інші деструктивні методи, не впливає на існуючі інфекційні агенти. Використання системної інтерферонотерапії у комплексі з СО2-терапією значно покращило показники лікування диспластичних процесів ШМ, індукованих ВПЛ. Так, ефективність лікування ЦІН, асоційованих з ПВІ, СО2-лазерною терапією та запропонованим нами комплексним методом з урахуванням рецидивів становила відповідно 76,7 і 94,6 % (Р 0,05).

Останні роки в літературі постійно йде дискусія щодо найбільш раціонального лікування початкових форм РШМ. Більшість авторів вказують на необхідність “щадящего” лікування початкових форм РШМ, особливо у жінок репродуктивного віку (Я.В. Бохман, 1991, De Aloysio et al., 1994). Тому перед нами стала задача розробки адекватного лікування преінвазивного РШМ та ЦІН ІІІ у жінок репродуктивного віку.

Комплексним методом проліковано 38 жінок з тяжким ступенем дисплазії та внутрішньоепітеліальним РШМ, асоційованих з ПВІ. До нього входять цитостатична терапія, діатермоконізація ШМ та системна інтерферонотерапія. Діатермоконізація ШМ проводилась після противірусної та сануючої терапії у піхві упродовж 15-20 діб. До складу глобулів входили 5-фторурацил, метилурацил, метронідазол і жирова основа. Конусоподібна конізація ШМ здійснювалась за загальноприйнятою методикою.

Через 5 діб після конізації проводилась системна інтерферонотерапія інтерфероном--2 у дозі 50 000 МО на 1 кг маси внутрішньом'язово раз на добу впродовж 10 діб або циклофероном залежно від чутливості організму до препарату. Контрольний кольпоскопічний та цитологічний огляд проводили через 45 діб та 3 міс.

Повний клінічний, кольпоскопічний та цитологічний ефект після конусоподібної діатермоконізації та системної інтерферонотерапії одержано у 36 (94,7 %) пацієнток. У 2 (5,3 %) хворих після діатермоконізації на ШМ розвився субепітеліальний ендометріоз. Їм додатково робили кріодиструкцію ШМ. Рецидивів захворювання через 3 міс не виявлено.

Таким чином, конусоподібна діатермоконізація ШМ дозволяє радикально видалити патологічно змінені ділянки у межах здорових тканин. А використання системної інтерферонотерапії в рекомендованих нами дозах за рахунок імунної противірусної та антипроліферативної дії забезпечує стійкий клінічний ефект і малу кількість рецидивів.

Аналіз результатів лікування захворювань ШМ, асоційованих з ПВІ, запропонованими нами трьома комплексними методами, в основі яких лежить кріодеструкція, СО2-лазерна вапоризація та електроконізація, показав, що незалежно від ступеня тяжкості патологічного процесу ШМ всі методи лікування мають практично однакові показники ефективності лікування та частоту ускладнень і рецидивів. Однак, з нашої точки зору, найнебезпечнішим високоефективним та широко доступним способом лікування є кріодеструкція у комплексі з патогенетичною терапією. Запропонований нами комплексний метод лікування характеризується високими деструктивними можливостями, а також супроводжується нормалізацією показників імунореактивності організму, що прискорює процеси регенерації зони кріодії та запобігає виникненню рецидивів.

Критерієм клінічної ефективності проведеного лікування ми вважаємо нормалізацію кольпоскопічної та цитоморфологічної структури слизової оболонки ШМ. Тому нами проаналізована її ультраструктура після СО2-лазерної терапії.

За даними електронної мікроскопії встановлено, що після лазерної терапії та системної інтерферонотерапії більша частина клітин в епітеліальному пласті мала всі ознаки регенерації, а саме: виявлялася велика кількість вільних рибосом, полісом, канальців зернистої ендоплазматичної сітки, диктосом комплексу Гольджі. Їх ядра мало чим відрізнялися від ядер контрольних хворих. Детальний аналіз ядер епітеліальних клітин в цілому не виявив в них наявність вірусних часточок. У ділянках регенерованого епітелію десмосомальні контакти були добре виражені, тоді як в інших зонах міжепітеліальні контакти знаходилися в розшіреному стані. Привертають увагу окремі апоптозні клітини, які практично не зустрічалися у хворих до лікування. Крім того, у слизовій тканині ШМ з'являлися дендрітні клітини та значно зростала кількість макрофагів, що свідчить про активізацію системи фагоцитозу. Таким чином, проведений електронно-мікроскопічний аналіз показав, що після комплексної лазеротерапії та інтерферонотерапії у хворих епітеліальний шар ШМ був представлений функціонально активними епідермоцитами, тобто відбулася нормалізація будови тканин ШМ. Позитивним прогнозом може бути відсутність епідермоцитів, в ядрах яких виявлялись вірони, що, імовірно, є наслідком прямої антивірусної дії препаратів інтерферону, а також активізації місцевої імунної відповіді під впливом інтерферонотерапії. Зокрема, за даними проведених нами досліджень, у підслизовій основі після лікування лазеротерапією та препаратами інтерферону значно зростала кількість макрофагів і з'являлись дендритні клітини. У підслизовій основі ШМ нелікованих пацієнток останні зовсім не виявлялися, що узгоджується з даними Н. Моrris та співавт. (1983), які в епітелії зон уражень ШМ, індукованих ПВІ, спостерігали повне зникнення клітин Лангерганса або значне зменшення їх кількості. Встановлено, що клітини Лангерганса поряд з інтраепітеліальними лімфоцитами та керациноцитами відіграють найважливішу роль у місцевій імунній відповідь при ПВІ статевих органів жінок. На поверхні дендритних клітин експресовані головним чином молекули ІІ класу головного комплексу гістосумісності. Встановлено, що in vitro ці клітини ефективно індукують цитотоксичні CD8+- клітин, специфічні до онкобілків вірусів папіломи Е6 і Е7. Слід зазначити, що макрофаги та дендритні клітини слизової (клітини Лангерганса) є високоефективними антигенпредставницькими клітинами по відношенню до екзогенних білкових антигенів, включаючи пептиди вірусів, в тому числі папіломавірусів, ендогенних пептидів та аутоантигенів (A. Bianchi et al., 1997). Одним із основних шляхів інактивації вірусних антигенів є їх поглинання дендритними клітинами за допомогою піноцитозу з інтерналізацією великого об'єму рідини або через рецептори манози, які експресовані на них (F. Sallusto et al., 1995). З цієї точки зору дуже цікавим є поява великої кількості вакуолярних утворень на епідермоцитах. Наявність апоптозних клітин після комплексного лікування, які не спостерігалися у нелікованих пацієнток, також може бути опосередкованою ознакою ефективності застосування інтерферонотерапії, тому що, як відомо, ВПЛ інактивує ефекторні молекули апоптозу. Встановлено, що клінічне одужання пацієнток внаслідок застосування комплексної терапії супроводжувалось нормалізацією показників імунореактивності організму, які при ПВІ ШМ порушувались. Так, через 3 міс після комплексної терапії зростала - та -інтерфероногенна активність клітин периферійної крові, після першого курсу інтерферонотепапії чи введення циклоферону підвищувався вміст сироваткового ІФН із наступним його зменшенням до рівня показників у клінічно здорових осіб через 3 міс після лікування (рис. 4).

Рис. 4 Показники інтерферонового статусу після лікування пацієнток з ПВІ ШМ: 1 - контроль, 2 - до лікування, 3 - через 10 діб після першого курсу ІФН - терапії чи введення циклоферону, 4 - через 3 міс після комплексного лікування

У периферійній крові пацієнток нормалізувалась відносна та абсолютна кількість CD4+, CD8+ та CD3+DR+ лімфоцитів, а також індекс CD4/CD8. Клінічне одужання пацієнток супроводжувалось зростанням ефекторного потенціалу системи фагоцитозу, також спостерігалось зменшення до рівня показників у контролі кисневозалежної бактерицидної активності нейтрофілів периферійної крові у спонтанному та стимульованому НСТ-тесті. Важливою прогностичною ознакою клінічної ефективності запропонованих методів лікування була нормалізація в периферійній крові пацієнток рівня ЦІК та сироваткового IgG.

Отже, клінічне одужання хворих жінок із ЦІН та cancer in situ, індукованих папіломавірусами, внаслідок запропонованого нами методу комплексної терапії супроводжувалось нормалізацією показників імунного статусу організму: зростала інтерфероногенна активність лейкоцитів периферійної крові, нормалізувались показники клітинного та гуморального імунітету, а також підвищувалась фагоцитарна активність моноцитів і нейтрофілів периферійної крові та ефекторний потенціал системи фагоцитозу.

Таким чином, у зв'язку з вищенаведеним, на наш погляд, найбільш виправданим та адекватним є застосування комплексного лікування, коли використовуються не тільки деструктивні методи, за допомогою яких проводиться деструкція новоутворення, індукованого ВПЛ, але і корекція імунного статусу, нормалізація локального імунітету, а також лікування супутніх сексуально-трансмісивних захворювань.

Висновки

1. За даними клініко-лабораторного обстеження хворих жіночої консультації Радянського району та гінекологічного відділення клінічної міської лікарні № 18 м. Києва встановлено, що у структурі гінекологічних захворювань частота захворювань ШМ становить 26 2,04 %, серед яких індуковані вірусом папіломи - 28 3,01 %.

2. У 62,1 % жінок хворих на захворювання ШМ, індукованих ПВІ, існує асоціація ПВІ з двома-трьома інфекціями, що передаються статевим шляхом. Таким хворим потрібне комплексне лабораторне обстеження на сексуально-трансмісивні інфекції і проведення поетапного лікування з урахуванням мікробних асоціацій.

3. При застосуванні ПЛР доведено, що при доброякісних процесах ШМ характерним є ПВЛ типи 6 і 11, а передпухлинних і пухлинних - типи 16 і 18, менше зустрічаються типи 31 і 33.

4. Кольпоскопія та цитоморфологічне дослідження дозволяє у 72,03 % випадків вірогідно діагностувати патогноманічні маркери ПВІ, що підтверджується результатами ПЛР.

5. При ПВІ ШМ порушуються фактори неспецифічної резистентності організму. У хворих жінок спостерігались зміни функціональної активності моноцитів і нейтрофілів периферійної крові: підвищення кисневозалежної бактерицидності (нейтрофіли) та поглинальної активності (моноцити) супроводжувалось пригніченням ФР системи фагоцитозу. Як наслідок часткової активації фагоцитів зростала продукція лейкоцитарного ФНП на фоні різкого зниження ФР клітин-продуцентів цього цитокіну.

6. У разі перебігу ПВІ ШМ порушувались показники клітинного та гуморального імунітету. В периферійній крові хворих знижувався рівень CD3+DR+ Т-лімфоцитів, а перерозподіл CD4+ та CD8+ клітин призводив до зменшення індексу співвідношення CD4+/CD8+. У сироватці крові падав рівень IgG та підвищувався вміст ЦІК.

7. Встановлено, що однією з причин тривалого та рецидивуючого перебігу ПВІ ШМ є супресія системи інтерферону: у хворих пригнічувалась продукція інтерферону-б та -г клітинами периферійної крові, зменшувався вміст сироваткового інтерферону, що корелювало з тяжкістю перебігу захворювання. При цьому пригнічення інтерфероногенезу, в першу чергу продукції інтерферону -г, супроводжувалось порушенням показників клітинних факторів імунітету: в периферійній крові зменшувався рівень CD4+, CD3+DR+ Т-лімфоцитів і величина індексу CD4+/CD8+.

8. За допомогою електронно-мікроскопічних досліджень встановлено, що віріони ВПЛ найчастіше виявлялися у пікнотично змінених ядрах, що може мати важливе діагностичне значення.

9. Для прогнозу перебігу та клінічної оцінки ефективності лікування захворювань ШМ, асоційованих з ПВІ, доцільно використовувати дані математичних моделей, розроблених нами на основі вивчення 35 показників імунного статусу організму хворої жінки.

10. Запропоновано комплексний підхід до лікування захворювань ШМ, асоційованих з ПВІ, який передбачає проведення індивідуалізованого підходу до вибору методу лікування з урахуванням клініко-патогенетичних особливостей і характеру мікробних асоціацій та імунокорекції з використанням препаратів - та -інтерферону або його індуктора - циклоферону - за розробленими схемами.

11. Найефективнішим у терапії папіломавірусних уражень ШМ є комплексний метод лікування, який передбачає поєднання цитостатичної терапії, деструктивного лікування та місцевої або системної інтерферонотерапії чи введення індукторів інтерферону згідно з розробленими схемами залежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання.

12. Завдяки розробленому методу комплексного поетапного лікування захворювань ШМ, асоційованих із ПВІ, на 20 % підвищилась ефективність лікування, на 14 % знизилась частота рецидивів захворювань, нормалізувались показники загального та місцевого імунного статусу організму, що дозволяє даний метод рекомендувати у практичну медицину.

Практичні рекомендації

Лікування захворювань ШМ, індукованих ПВІ, повинно бути комплексним і поетапним, з урахуванням клініко-патогенетичних особливостей і характеру мікробних асоціацій:

- під час вибору методу лікування папіломавірусних уражень ШМ необхідно враховувати локалізацію, розповсюдження процесу, ступінь тяжкості захворювання, вік і наявність супутньої інфекції;

- місцева цитостатична терапія рекомендується при мультифокальному папіломавірусному ураженні ШМ, піхви в комплексі з деструктивними методами та системною або місцевою інтерферонотерапією;

- при локалізованих формах папіломавірусних уражень ШМ слід використовувати СО2-лазерну вапоризацію з системною інтерферонотерапією;

- у молодих жінок, в яких не була реалізована репродуктивна функція, за наявності доброякісних захворювань ШМ, індукованих ВПЛ, рекомендується застосування консервативного підходу в лікуванні шляхом комбінації місцевої цитостатичної та інтерферонотерапії;

- у комплексному лікуванні захворювань ШМ, асоційованих з ПВІ, патогенетично обґрунтованим є використання препаратів інтерферону та їх індукторів;

- підбір препарату інтерферону або його індуктора слід проводити строго індивідуально на основі врахування чутливості організму до препарату;

- при виборі дози і способу введення інтерферону треба враховувати ступінь тяжкості захворювання і підбирати їх індивідуально;

- з метою запобігання розповсюдження ПВІ після комплексного лікування рекомендується користуватися бар'єрною контрацепцією протягом 3-6 міс.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Патент 215 39 А України, “ИА” МПК А61 В17/36. Спосіб лікування рецидивних епітеліальних дисплазій шийки матки (Співавтори: Венцьковський Б.М., Борода А.М. Подано 14.04.1995; Видано 16.12.1997 // Бюл. “Промислова власність”.- 1997.- № 7.

Иммунний ответ при ВПИ-инфекции и асоциировных с ней заболеваниях половых органов женщин // Врачеб. дело.- 1998.- № 7.- С. 25-36 (Співавтори: Лазаренко Л.Н., Співак М.Я., Ляненко Л.А.).

3. Лечение дисплазий шейки матки, ассоциированых с папилломавирусной инфекцией, методом лазерной терапии // Врачеб. дело.- 1998.- № 3.- С. 139-141.

4. Лечение плоской кондиломы шейки матки методом СО2-лазерной терапии // Врачеб. дело. - 1998.- № 4.- С. 146-149.

5. Прогностическое значение сосудистых изменений шейки матки при цервикальной интранеоплазии: микрокарциноме и инвазивной карциноме, ассоциированной с папиломавирусной инфекцией // Врачеб. дело.- 1998.- № 1.- С. 68-73.

6. Сучасні підходи до кріохірургічного лікування дисплазій шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією, у жінок перед і постменопаузного періодів // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 1998.- № 1.- С. 164-166.

7. Визначеня стану показників клітинного імунитету при папіломавірусній інфекції статевих органів жінок // Лікув. справа.- 1999.- № 4.- С. 98-102 (Співавтори: Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Ляненко Л.О.).

8. Кріохірургічне лікування доброякісних процесів шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією // Вісн. Вінниц. держ. мед. ун-ту.- 1999.- № 1.- С. 96-98.

9. Лікування доброякісних процесів шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією, у жінок, які не народжували // Лікув. справа.- 1999.- № 6.- С. 43-45.

10. Порушення системи інтерферону у жінок з папіломавірусною інфекцією статевих органів // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 1999.- № 3.- С. 93-98 (Співавтори: Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Ляненко Л.О.).

11. Стан показників гуморальної імунної відповіді при папіломавірусній інфекції статевих органів // Вісн. Вінниц. держ. мед. ун-ту.- 1999.- № 2.- С. 305-306 (Співавтори: Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Ляненко Л.О., Корніліна О.М.).

12. Функціональна активність клітин фагоцитарної системи при папіломавірусній інфекції статевих органів жінок // Медичн. часопис.- 1999.- № 4.- С. 119-122 (Співавтори: Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Ляненко Л.О.).

13. Ультраструктура слизової оболонки шийки матки при папіломавірусній інфекції // Вісн. морфології.- 1999.- № 2.- С. 172-173 (Співавтори: Стеченко Л.О., Куфтирєва Т.П., Лазаренко Л.М., Ляненко Л.О.).

14. Interrelation of Lymphocyte Subpopulations in Peripheral Blood under Cervical Papillomavirus Infection // Folia Microbiologica.- 1999.- 44, № 6.- P. 721-725 (Співавтори: Spivak M.Ya., Lazarenko L.M., Azarskova M.V., Mikhailenko O.M., Tkaikova L., Boroda A.M.).

15. Особливості ультраструктурної організації слизової оболонки шийки матки при патологічних процесах, індукованих папіломавірусною інфекцією // Вісн. морфології.- 2000.- № 1.- С. 33-34 (Співавтори: Лазаренко Л.М., Ляненко Л.О., Стеченко Л.О., Скібінська Л.Н.).

16. Визначення кореляції між кольпоцитоморфологічними та ультраструктурними змінами епітелію шийки матки та типом вірусу папіломи // Вісн. морфології.- 2000.- 6, № 2,- С. 177-178 (Співавтори: Лазаренко Л.Н., Ляненко Л.А., Дубчак В.Є. ).

17. Особливості ультраструктурної організації слизової оболонки шийки матки після комплексного лікування папіломавірусної інфекції // Лікув. справа.- 2000.- № 2.- С. 100-103 (Співавтори: Стеченко Л.О., Куфтирєва Т.П., Лазаренко Л.М., Ляненко Л.О.).

18. Математичне моделювання та прогнозування ефективності лікування папіломавірусної інфекції шийки матки // Лікув. справа.- 2000.- № 5.- С. 65-71 (Співавтори: Лазаренко Л.М., Яцекко В.О., Юрачківський Ю.Г., Ляненко Л.О.).

19. Продукція інтерферону- та фактора некрозу пухлин при папіломавірусній інфекції у жінок із захворюваннями шийки матки // Бюл. Ін-ту с.-г. мікробіології.- 2000.- № 7.- С. 55-57 (Співавтори: Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Ляненко Л.О., Грабченко Н.Г.).

20. Спосіб лікування епітеліальних дисплазій шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією / Деклараційний патент України № 300731 А // Бюл. “Промислова власність”.- 2000.- № 7.

21. Циркулюючі імунні комплекси при папіломавірусній інфекції та комплексному лікуванні // Вісн. Вінниц. держ. мед. ун-ту.- 2000.- № 1.- С. 118-119 (Співавтори: Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Корніліна О.М., Ляненко Л.О.).

22. Спосіб лікування плоскої кондиломи шийки матки. Патент України № 34612 А // Бюл. “Промислова власність”.- 2001.- № 2. - С.164.

23 Спосіб лікування атипової кондиломи шийки матки. Патент України № 37769 А // Бюл. “Промислова власність”.- 2001.- № 4. (Співавтори: Ляненко Л.О., Лазаренко Л.М., Співак М.Я.).

24. Лечение дисплазий шейки матки методами лазерной коагуляции // Сборник тезисов и научных докладов по лазерной медицине.- 1997.- С. 71-74.

25. Лечение плоской кондиломы лазерной коагуляцией // Сборник тезисов и научных докладов по лазерной медицине.- 1997.- С. 71-74.

26. Лікування плоскої кондиломи шийки матки у жінок, які не народжували // Зб. наук. праць Асоціації акушерів та гінекологів України.- 1998.- С. 98-99. (Співавтори: Співак М.Я., Лазаренко Л.Н.,).

27. Характеристика субпопуляційного складу лімфоцитів периферійної крові при папіломавірусній інфекції статевих органів // Зб. наук. праць Асоціації акушерів та гінекологів України.- 1998.- С. 100-101 (Співавтори: Співак М.Я., Лазаренко Л.Н.,).

28 Влияние папилломавирусной инфекции на продукцию фактора некроза опухолей у женщин с заболеваниями шейки матки // Онкология-2000: Тез. докл. ІІ съезда онкологов стран СНГ.- 2000. - С. 142 (Соавторы: Ляненко Л.А., Лазаренко Л.Н., Спивак М.Я. ).

29. Research of interferon and tumour necrosis factor levels in cervical mucous at human papillomavirus infection of women's genital tract // Зб. тез ІІ Міжнар. конф. “Біоресурси та віруси”.- 2000.- С. 172 (Співавтори: Spivak N.Ya., Lazarenko L.M.).

30. Продукция интерферона- при атипической кондиломе шейки матки, ассоциированной с папиломавирусной инфекцией // Онкология-2000: Тез. докл. ІІ съезда онкологов стран СНГ.- 2000.- С. 146 (Соавторы: Ляненко Л.А., Лазаренко Л.Н., Спивак М.Я.).

Анотація

Лакатош В.П. Сучасні підходи до діагностики, лікування та прогнозування захворювань шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01. - акушерство та гінекологія. - Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, 2001. Захищається дисертаційна робота та 30 опублікованих наукових праць.

Обстежено 348 жінок із захворюваннями шийки матки (ШМ), асоційованими з папіломавірусною інфекцією (ПВІ). 178 хворих з доброякісними процесами, асоційованими з ПВІ, 132 жінки з ЦІН І і ІІ ступенів тяжкості, що асоційована з ПВІ, 38 жінок хворих на ЦІН ІІІ та преінвазивний рак шийки матки (РШМ), асоційованими з ПВІ.

Встановлено, що папіломавірусними захворюваннями хворіють головним чином молоді жінки активного репродуктивного періоду. Рання поява менархе у хворих на доброякісні процеси, асоційованими з ПВІ, відзначено у 4,8 раза, а у хворих на преінвазивний РШМ, асоційований з ПВІ,- у 2,1 раза частіше, ніж у здорових жінок. Встановлено можливості кольпоцитоморфологічних методів у виявленні персистенції вірусу папіломи людини (ВПЛ). Електронно-мікроскопічним методом виявлено особливості ультраструктурної організації слизової оболонки ШМ, враженої ВПЛ. Результатами полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) підтверджено, що для доброякісних процесів ШМ характерним є ВПЛ типи 6 і 11, а передпухлинних та пухлинних -16 і 18, меньш - 31-33.

У патогенезі захворювань ШМ, індукованих ВПЛ, чинну роль відіграє стан імунореактивності організму жінки. Встановлено, що при ПВІ ШМ змінюються показники неспецифічної противірусної резистентності організму. При захворюваннях ШМ, асоційованих з ПВІ, у периферійній крові хворих жінок з'являються подразники, які призводять до функціональної перебудови клітин фагоцитарної системи - моноцитів і нейтрофілів: різко зростають показники кисневозалежної бактериоцидної активності нейтрофілів, пригнічуються резервні можливості системи фагоцитозу. В периферійній крові хворих жінок змінюється характерне для клінічно здорових осіб співвідношення Т- та В-лімфоцитів, а також їх субпопуляцій. При папіломавірусних ураженнях ШМ зменшується величина індексу співвідношення СD4/ CD8. У хворих жінок пригнічується продукція - та -інтерферону клітинами периферійної крові. Зниження інтерфероногенної активності клітин супроводжується зміною показників клітинного імунітету.

Отримані результати стали теоретичним обґрунтуванням необхідності проведення імунокорегуючої терапії в комплексному лікуванні захворювань ШМ, асоційованих з ПВІ.

Автором запропоновано нові високоефективні методи лікування захворювань ШМ, індукованих ПВІ. Залежно від ступеня тяжкості захворювання, його локалізації використовуються такі комбінації: місцева цитостатична терапія у поєднанні з місцевою інтерферонотерапією; місцева цитостатична терапія у поєднанні з кріодеструкцією та місцевою чи системною інтерферонотерапією; СО2-лазерна вапоризація у комплексі з системною інтерферонотерапією; місцева цитостатична терапія у поєднанні з діатермоконізацією та системною інтерферонотерапією.

Внаслідок запропонованого комплексного лікування захворювань ШМ, асоційованих із ПВІ, на 20 % покращилась ефективність лікування, нормалізувались показники загального та місцевого імунітету, на 14 % знизилась частота рецидивів захворювань ШМ, що дозволяє рекомендувати даний підхід у практичну медицину.

Ключові слова: папіломавірус, ультраструктура, ЦІН, cancer in situ, імунітет, СО2-лазерна вапоризація, кріодеструкція, цитостатична терапія.

Аннотация

Лакатош В.П. Современные подходы к диагностике, лечению и прогнозированию заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01. - акушерство и гинекология. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, 2001. Защищается диссертационная работа и 30 опубликованных научных работ.

Обследовано 348 женщин с заболеваниями шейки матки (ШМ), ассоциированные с папилломавирусной инфекцией (ПВИ): 178 больных с доброкачественными процессами, ассоциированной с ПВИ, 132 женщины с ЦИН І и ІІ степеней тяжести, ассоциированные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), 38 женщин, больных ЦИН ІІІ и преинвазивным раком ШМ, ассоциированных с ПВИ.

Установлено, что папилломавирусными заболеваниями болеют главным образом молодые женщины активного репродуктивного возраста. Раннее появление менархе у больных доброкачественными процессами, ассоциированными с ВПЧ, отмечено в 4,8 раза, а у больных cancer in situ, ассоциированных с ПВИ, - в 2,1 раза чаще, чем у здоровых. Установлены возможности кольпоцитоморфолоческих методов диагностики персистенции ВПЧ. Електронно-микроскопическим методом выявлены особенности ультраструктурной организации слизистой оболочки ШМ, пораженной ВПЧ. Результатами ДНК-полимеразной цепной реакции подтверждено, что для доброкачественных процессов ШМ характерными являются ВПЧ типы 6 и 11, для предраковых и злокачественных - 16 и 18, меньше - 31, 33.

В патогенезе заболеваний ШМ, индуцированных ВПЧ, определенную роль играет состояние иммунореактивности организма. Установлено, что при ПВИ ШМ изменяются показатели неспецифической противовирусной резистентности организма больной женщины. При заболеваниях ШМ, ассоциированных с ВПЧ, в периферической крови больных женщин появляются раздражители, которые приводят к функциональной перестройке клеток фагоцитарной системы - моноцитов и нейтрофилов: резко увеличиваются показатели кислородзависимой бактериоцидной активности нейтрофилов, подавляются резервные возможности фагоцитоза. В периферической крови пациенток изменяется характерное для клинически здоровых женщин соотношение Т- и В-лимфоцитов, а также их субпопуляций. При папилломавирусных поражениях ШМ снижается величина индекса соотношения СD4+/CD8+. У больных уменьшается продукция - и -интерферона клетками периферической крови. Снижение интерфероногенной активности клеток сопровождается изменением показателей клеточного иммунитета.

Полученные результаты стали теоретическим обоснованием необходимости проведения иммунокорректирующей терапии в комплексном лечении заболеваний ШМ, ассоциированных с ВПЧ. Автором рекомендованы новые высокоэффективные методы лечения заболеваний ШМ, индуцированных ВПЧ.

В зависимости от степени тяжести заболевания, его распространенности применяются такие комбинации методов лечения: местная цитостатическая терапия в комплексе с местной интерферонотерапией; местная цитостатическая терапия в комплексе с криодеструкцией и местной или системной интерферонотерапией; СО2-лазерная вапоризация в комплексе с системной интерферонотерапией; местная цитостатическая терапия в комплексе с диатермоконизацией и системной интерферонотерапией.

В результате предложеного комплексного лечения заболеваний ШМ, ассоциированых с ВПЧ, на 20 % повысилась эффективность лечения, нормализовались показатели общего и местного иммунитета организма, на 14 % снизилась частота рецидивов заболеваний ШМ, что позволяет рекомендовать данный подход к лечению больных в практическую медицину.

Ключевые слова: папилломавирус, ультраструктура, ЦИН, cancer in situ, иммунитет, СО2-лазерная вапоризация, криодеструкция, цитостатическая терапия.

Annotation

Lakatosh V. P. Modern Approaches to Diagnosis, Treatment and Prediction of Uterine Cervix Diseases Associated with Papillomavirus Infection. - Manuscript.

Thesis for the Doctor's degree (Medicine) in speciality 14.01.01. - Obstetrics and Gynecology. A. A. Bogomolets National Medical University, 2001. A thesis and 30 published works are defended.

Women (348 persons) with cervix uteri (CU) diseases associated with papillomavirus infection: 178 patients with benign processes associated with PVI, 132 women with cervical intraneoplasia (CIN) of the I and II degree of gravity associated with human papillomavirus (HPV), 38 women with CIN III and preinvasive cancer of cervix uteri associated with PVI have been investigated. It has been established than young women of active reproductive age mainly suffer from papillomavirus diseases. Early appearance of menarche in patients with benign processes associated with HPV were registered 4.8 times more often in patients with cancer in situ, that associated with PVI - 2.1 times more often than in healthy women. Potentialities of colpocytomorphological method of HPV persistence diagnostics have been established. Peculiarities of ultrastructure organization of mucosa in CUs damaged by HPV have been revealed using electron-microscopic methods. The results of DNA-polymerase chain reaction have confirmed that HPV 6 and 11 are characteristic of benign CU processes, and HPV 16, 18 and 31 are typical of precancer and malignant processes.

The state of organism immunoreactivity plays a certain part in pathogenesis of CU diseases induced by HPV. It has been established that at PVI of CU the indices of nonspecific antivirus resistance of the sick woman organism change. Under the CU diseases associated with HPV one can observe certain stimuli in the patients' peripheral blood. These stimuli lead to functional reorganization of phagocitiс system cells - monocytes and neutrophyles (indices of oxygen-dependent bacteriocide activity of neutophyles sharply increase, while reserve potentialities of phagocytosis are suppresed). The ratio of T- and B-lymphocytes as well as their subpopulations, characteristic of healthy women, changes in peripheral blood of patients. The value of the index of CD4 + /CD8 + ratio changes at papillomavirus lesions of СU. Production of - and -interferon by the cells of peripheral blood decreases in the patients. The decrease of interferonogenic activity of cells is accompanied by the change of cell immunity indices. The results obtained have become a theoretical substantiation of a necessity of immunocorrecting therapy in the complex treatment of CU diseases associated with HPV. The author recommends new highly efficient methods of treatment of CU diseases induced by HPV.

Depending on the disease gravity and its distribution the following combinations of treatment methods may be used: local cytostatic therapy in a complex with local interferonotherapy; local cytostatic therapy in a complex with cryodestruction and local or system inteferonotherapy; CO2-laser vaporization in a complex with the system interferonotherapy; local cytostatic therapy in a complex with diathermoconisation and system interferonotherapy.

As the result of the offered complex treatment of CU diseases associated with HPV, the treatment efficiency has decreased by 20 %, indices of the total and local organism immunity have normalized, frequency of relapses of CU diseases has decreased by 14 %, and this allows the given approach to treatment of patients to be recommended for the use in practical medicine.

Key words: papillomavirus, ultrastructure, CI, cancer in situ, immunity, CO2-laser vaporization, cryodestruction, cytostatic therapy.

Размещено на Allbest.ru