Амбидентные полифторалкилсодержащие азагетероциклы в реакциях алкилирования

Схема 2.24

Трехкомпонентная циклоконденсация тиоурацила 36а с оптически активным дигидрохлоридом этилового эфира L_лизина привела к образованию этил-(2S)-2,6-бис(6-оксо-8-трифторметил-2Н,6Н-пиримидо[2,1-b][1,3,5]-тиадиазин-3(4Н)-ил)гексаноата 45а, а действием моногидрохлорида DL-2,3-диаминопропионовой кислоты на 2-тиоурацил 36в в присутствии избытка формалина получена 2,3-бис(8-нонафторбутил-6-оксо-2Н,6Н-пиримидо[2,1-b][1,3,5]тиадиазин-3(4Н)-ил)пропионовая кислота 45в (схема 2.24).

2.4.6. Бромирование и реакция кросс-сочетания 2-метилтио-6-трифторметилпиримидинона

Модификация полифторалкилсодержащих тиоурацилов по положению С-5 осуществлена через предварительное введение атома галогена. Бромирование 6-трифторметил-2-метилтиопиримидин-4-она 37а выполнено с помощью NBS. При этом оказалось, что бромирование сопровождается окислением метилтиольной группы до метилсульфинильной, в результате чего получен 5-бром-2-метилсульфинилпиримидин 46а (схема 2.25). Строение соединения 46а подтверждено ЯМР ¹Н, ¹³С, ¹⁹F спектроскопии. В спектре ЯМР ¹³С Ме-группа резонирует при 39.76 м.д., что соответствует области метилсульфинильной группы.

Схема 2.25

Рис. 2.15. Общий вид молекулы соединения 47а

Реакция кросс-сочетания метилсульфинилпиримидина 46а с фенилбороновой кислотой, выполненная в микроволновом синтезаторе при 155 ^оС (250 Вт), приводит к образованию 6-трифторметил-5-фенилурацила 47а. При этом обнаружено, что в процессе реакции кросс-сочетания параллельно происходит дальнейшее окисление метилсульфинильной группы до карбонильной функции, что подтверждается данными РСА (рис. 2.15).

2.5. Биологическая активность полученных соединений

В Уральском НИИ фтизиопульмонологии Минздрава РФ (г. Екатеринбург) проведены испытания туберкулостатической активности 24 синтезированных продуктов in vitro на лабораторных штаммах микобактерий туберкулеза H₃₇Rv. В качестве препарата сравнения использовали изониазид, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) которого, составляет 0.15 мкг/мл. Найдено, что большинство полученных продуктов проявляет умеренную туберкулостатическую активность при МИК = 6.25 (1а, 6н, 7а, 12з, 25б, 44а,ш) и 12.5 (6а, 7о, 6р, 17а, 18а, 12р, 13р, 24б, 31е, 40а, 44б,и,о,р,у, 46а) мкг/мл. Наилучшую активность проявил трифторметилтиоурацил 36а (МИК = 3.1 мкг/мл).

2.5.2. Антибактериальная активность

В НИЦ ФБУ «33 ЦНИИИ МО РФ» (г. Екатеринбург) на опытах in vitro исследована антибактериальная активность пиразолов 1и и 7о на штаммах бактерий Bacillus subtilis ATCC 6633. Оказалось, что N-незамещенный пиразол 1и активен при МИК 50 мкг/мл, а N-гидроксибутилпиразол 7о при МИК 6.25 мкг/мл, то есть введение N-гидроксибутильного заместителя увеличивает антибактериальную активность пиразолов. Кроме того, важным оказалось наличие в положении 4 пиразола метилфенилдиазенильного заместителя, так как 4-незамещенный 4-гидроксибутилпиразол 6н, вообще не проявил антибактериальную активность. В качестве препарата сравнения использовали гентамицин сульфат, имеющий МИК 0.04 мкг/мл.

2.5.3. Противовирусная активность

Далее была исследована противовирусная активность в ФГБУ "НИИ гриппа" Минздрава России (г. Санкт-Петербург) исходных пиразолов 1а,з,р и их рибозилированных производных 12а,з,р и 13р на штамме вируса гриппа А/Puerto Rico/8/34 (H1N1).

Исходные полифторалкилпиразолы 1а,з не проявляли противовирусных свойств, однако их рибозилирование привело к повышению индекса селективности, как за счёт снижения цитотоксичности, так и за счет повышения аффинности к мишени для пиразолов 12а и 13р. В обоих случаях введение рибофуранозного остатка увеличивало индекс селективности соединения в 9 раз.

Выводы

1. Определено, что полифторалкилпиразолы обладают амбидентными свойствами, в связи с чем способны реагировать с электрофилами по N1 и N2 атомам. Установлены основные закономерности формирования 3-R^F- и 5-R^F-изомеров. В основных условиях при метилировании и алкилировании образуются изомерные 3-R^F- и 5-R^F-пиразолы с преимущественным образованием 3-R^F-региоизомеров. В отсутствии основания реакция метилирования с диметилсульфатом приводит к региоселективному образованию 5-R^F-пиразолов. В кислых условиях реакции алкилирования, рибозилирования и этоксиметилирования протекают региоспецифично с образованием 3-R^F-изомера. Введение арильных заместителей в положение С-4 полифторалкилпиразолов возможно при помощи реакций галогенирования с последующим кросс-сочетанием.

2. Показана амбидентная природа нуклеофильных О- и N-центров полифторалкил-хиноксалин-2-онов в реакциях с алкилгалогенидами, реализуемых в полярных растворителях под действием солей щелочных металлов. При этом обнаружено влияние алкилирующего агента на региоселективность этих превращений, которая определяется термодинамической стабильностью конечных продуктов.

3. Установлено, что 4-полифторалкилпиримидин-2-оны теоретически характеризуются конкурентным характером нуклеофильных центров. Однако их алкилирование под действием солей щелочных металлов проходит преимущественно по экзоциклическому атому кислорода О. Найдено, что 4-этоксикарбонилтетрагидропиримидин-2-онs вступают в реакции региоспецифичного N-этоксиметилирования.

4. Обнаружено, что в полифторалкилтиоурацилах наибольшей нуклеофильностью обладает атом серы, по которому проходит первоначальное алкирование независимо от условий реакций. В основных условиях возможно дальнейшее алкилирование моно-S-замещенных производных (в ряде случаев без его выделения) по конкурентным центрам O и N3 с образованием O,S- и N,S-изомеров в зависимости от природы алкилирующего агента. Найдена способность полифторалкилтиоурацилов вступать в реакции региоспецифичного последовательного двойного аминометилирования по центрам S и N3 с формалином и первичным амином с образованием пиримидо[2,1-b]тиадиазинов. Использование диаминов в этих реакциях приводит к бис(пиримидо[2,1-b]тиадиазинам). Модификация 6-трифторметил-2-метилтиопиримидин-4-она по положению С4 в реакциях бромирования и кросс-сочетания привела к образованию 6-трифторметил-5-фенилурацила.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях

Статьи, опубликованные в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК

1. Синтез региоизомерных N- и О-алкилированных 3-полифторалкил-1,2-дигидрохиноксалин-2-онов / А. Е. Иванова, О. Г. Худина, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - № 5. - С. 915-919.

2. Региоспецифичное О-алкилирование 4-полифторалкил-1H-пиримидин-2-онов / О. Г. Худина, А. Е. Иванова, Я. В. Бургарт, М. И. Кодесс, В. И. Салоутин // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - № 5. 881-885.

3. Синтез полифторалкилсодержащих 1-(4-ацетоксибутил)- и 1-(4-гидроксибутил)пиразолов и их туберкулостатическая активность / А. Е. Иванова, О. Г. Худина, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин, М. А. Кравченко // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - № 11. - С. 2349-2353.

4. 6-Polyfluoroalkylated 2-thiouracils for the synthesis of pyrimido[2,1-b][1,3,5]thiadiazines in the double Mannich reaction / O. G. Khudina, A. E. Ivanova, Ya. V. Burgart, V. I. Saloutin, M. A. Kravchenko // J. Fluor. Chem. - 2013. - V. 147. - P. 31-35.

5. Гетероаннелирование 6-полифторалкил-2-тиоурацилов / О. Г. Худина, А. Е. Иванова, Я. В. Бургарт, П. А. Слепухин, В. И. Салоутин, О. Н. Чупахин, М. А. Кравченко // Изв. АН Сер. хим. - 2013. - №4. - С. 1059-1064.

6. Иванова, А.Е. Синтез и антибактериальная активность N-алкилзамещенных 4-арилдиазенилпиразолов / А. Е. Иванова, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин // Хим. Гетероцикл. соед. - 2013. - №8. - С. 1212-1220.

7. Синтез пиримидо[2,1-b][1,3,5]тиадиазинов, содержащих полифторалкильный и аминокислотный фрагменты / О. Г. Худина, А. Е. Иванова, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин // Хим. Гетероцикл. соед. - 2014. - №6. - С. 976-682.

8. Ivanova, A. E. Non-natural nucleosides bearing 4-aryldiazenylpyrazole aglycone / A. E. Ivanova, Ya. V. Burgart, V. I. Saloutin // Mendeleev Commun. - 2016. - V. 26, № 2. - P. 106-108.

9. Новые пути создания фторалкилсодержащих гетероаннелированных пиримидинов / В. И. Салоутин, М. В. Горяева, О. Г. Худина, А. Е. Иванова, Я. В. Бургарт // Изв. АН. Сер. хим. - 2016. - № 7. - С. 1700-1708.

10. Ambident polyfluoroalkyl-substituted pyrazoles in the methylation reactions / A. E. Ivanova, Ya. V. Burgart, V. I. Saloutin, P. A. Slepukhin, S. S. Borisevich, S. L. Khursan // J. Fluor. Chem. - 2017. - V. 195. - P. 47-56.

Другие публикации

11. Алкилирование фторалкилсодержащих пиразолов / A. Е. Иванова, О. Г. Худина, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин // В кн. «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа». - Екатеринбург: УрО РАН. - 2012. - С.45-52.

12. Алкилирование 3-полифторалкилхиноксалин-2-онов и 4-полифторалкилпиримидин-2-онов / А. Е. Иванова, О. Г. Худина, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин // Тез. Докл. XIV Молодежной конференции по органической химии. - Екатеринбург, 2011. - С. 369-371.

13. Алкилирование полифторалкилзамещенных пиразолов (4-бромбутил)ацетатом / А. Е. Иванова, О. Г. Худина, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин //Тез. Докл. XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Волгоград, 2011. - T. 1. - C. 216.

14. Синтез пиримидо[2,1-b]-[1,3,5]тиадиазинов, содержащих фрагменты аминокислот / О. Г. Худина, А. Е. Иванова, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин // Тез. докл. 9-ая Всероссийская конференция «Химия фтора».- Москва, 2012. - Р-14.

15. Возможности полифторалкидсодержащих 2-(гет)арилгидразоно-1,3-дикарбонильных соединений как полифункциональных органических реагентов / Я. В. Бургарт, Е. В. Щегольков, О. Г. Худина, А. Е. Иванова, В. И. Салоутин. Тез. Докд. XXIX Научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» («Реактив-2015»). - Новосибирск, 2015. - С. 30.

16. Полифторсодержащие 2-(гет)арилгидразоно-1,3-дикарбонильные соединения в органическом синтезе/ Я. В. Бургарт, Е.В. Щегольков, О. Г. Худина, А. Е. Иванова, В. И. Салоутин //Тез. Докл. XI Всероссийская конференция «Химия фтора». - Москва, 2016. - С. 38.

17. Амбидентные полифторалкилзамещенные пиразолы в реакциях метилирования /Я. В. Бургарт, А. Е. Иванова, В. И. Салоутин, С. С. Борисевич, С. Л. Хурсан //Тез. Докл. Научной конференции «Фундаментальные химические исследования XXI века». - Москва, 2016. - С. 333-334.

18. The heteroannulated pyrimidines based on polyfluoroalkyl-3-oxo esters derivatives / V. I. Saloutin, M. V. Goryaeva, A. E. Ivanova, O. G. Khudina, Ya. V. Burgart // Book of abstracts. Dombay Organic Conference Cluster, International conference “Modern trends in organic chemistry”, 9^th Eurasian meeting on heterocyclic chemistry, conference for young organic chemists. - Dombay, 2016. - P. 61.

19. Иванова, А.Е. Трифторметилсодержащие азагетероциклы в реакциях кросс-сочетания / А. Е. Иванова, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин // Тез. Докл. XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. - Екатеринбург, 2016. - Том 1. - С. 199.

20. Алкилирование тиоурацилов (4-бромбутил)ацетатом / А. Е. Иванова, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин, С. С. Борисевич, С. Л. Хурсан //Тез. Докл. XX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. - Екатеринбург, 2016. - Том 1. -С. 200.

Благодарности. Своему научному руководителю д.х.н. Бургарт Я.В. за помощь и поддержку в выполнении работы. Директору ИОС УрО РАН акад. Чарушину В.Н. и научному руководителю ИОС УрО РАН акад. Чупахину О.Н. за внимание и содействие в выполнении работы. Чл.-корр., проф. Салоутину В. И. за ценные советы и участие в обсуждении результатов. К.х.н. Кодессу М.И., Ежиковой М.А., Маточкиной Е.Г., к.х.н. Слепухину П.А., к.х.н. Коряковой О.В., к.х.н. Баженовой Л.Н., к.х.н. Первовой М.Г., Щур И.В., Сомовой Л.М. за проведение физико-химических исследований. К.б.н. Кравченко М. А. и к.м.н. Зарубаеву В. В. за проведение биологических испытаний. Д.х.н., проф. Хурсану С.Л. и к.х.н. Борисевич С.С. за проведение квантово-химических расчетов. Коллегам по работе: к.х.н. Худиной О. Г., к.х.н. Горяевой М. В., к.х.н. Щеголькову Е. В., к.х.н. Бажину Д. Н. за ценные советы и дискуссии по работе.

Размещено на Allbest.ru