Комбинированная фармакологическая коррекция метаболического пути L-аргинин/NO при моделировании дефицита оксида азота

Рисунок 15. Площади результирующих диаграмм морфофункциональных и биохимических показателей при моделировании гипоэстроген-индуцированногодефицита оксида азота при комбинированной терапии L-аргинина 200 мг/кг с изучаемыми препаратами (усл. Ед.)

Наибольшее относительно монотерапии снижение площади происходило в комбинации L-аргинина с эналаприлом и индапамидом в условиях первой и в группе с амлодипином, лозартаном и индапамидом в условиях второй модели.

При последующем рассмотрении мы рассчитали дельту аддиции - разность между результирующей площадью векторной диаграммы каждого исследуемого антигипертензивного препарата и площадью его комбинации с L-аргинином - (?адд= Sпрепарат - SL-аргинин+препарат ). После проведения соответствующих расчётов, т. е. выражения в процентах отношения дельта аддиции L-аргинина к разности между результирующими площадями интактной группы и групп с моделированием дефицита оксида азота мы получили вероятностный процент аддиции (рис. 16), который упрощённо, но интегративно описывает вклад L-аргинина при комбинированном использовании его с каждым препаратом для коррекции L-NAME- и гипоэстроген-индуцированного дефицита оксида азота.

Рисунок 16. Формула расчёта вероятностного процента аддиции (Радд.) L-аргинина в комбинации с препаратами с доказанной эндотелиопротективной активностью (в %).

Из рисунка 17 видно, что при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота добавление L-аргинина к эналаприлу даёт наиболее существенную аддицию, вероятностный процент которой колеблется или варьирует от 25 до 30%, наименьший прирост аддиции в комбинации L-аргинина с небивололом - 7%, промежуточное положение занимают комбинации с лозартаном, амлодипином и индапамидом (15-20%).

Рисунок 17. Показатели вероятностного процента (Радд) комбинаций L-аргинина с препаратами с доказанной эндотелиотропной активностью при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота.

При гипоэстроген-индуцированном дефиците оксида азота также происходит уменьшение результирующей площади диаграммы морфофункциональных и биохимических показателей картина несколько отличается (рис. 18). Наибольшую дельту аддиции L-аргинин привносит в сочетания с амлодипином (65%), среднюю - с лозартаном, эналаприлом и индапамидом (30-45%) , наименьшую опять с небивололом (13%).

Рисунок 18. Показатели вероятностного процента (Радд) комбинаций L-аргинина с препаратами с доказанной эндотелиотропной активностью при гипоэстроген-индуцированном дефиците оксида азота.

На наш взгляд, несмотря на всю упрощённость расчёта, полученные результат поддаётся логичной интерпретации. Аддитивный эффект максимален там, где патогенетически точки приложения фармакодинамического действия L-аргинина, как прекурсора для синтеза NO и конкурентного ингибитора ADMA принципиально отличны от механизма эндотелиопротекции традиционными препаратами (рис. 19).

Рисунок 19. Схема механизма возможных путей реализации эндотелиопротективных эффектов L-аргинина, ингибиторов АПФ (ИАПФ), блокаторов АТ1 рецепторов (БАТ1), блокаторов кальциевых каналов (БКК), небиволола и индапамида.

Примечание: ЭК - эндотелиальные клетки сосудов, ГК - гладкомышечные клетки сосудов, АПФ - ангиотензинпревращающий фермент, АТI, АТII- ангиотензин I и II, АТ1 - ангиотензиновые рцепторы подтипа 1, БК - брадикининовые рецепторы, БКПД - продукты деградации брадикинина, МП - мембранные потенциалзависимые каналы миоэндотелиального взаимодействия, МР - натрийзависимые механорецепторы, НАДФ -никотинамид-адениндтнуклеотид-фосфат, НАДФН - восстановленная форма НАДФ, ФАД - флавин-адениндинуклеотид, ГТФ - гуанозинтрифосфат, ГЦ - гуанилатциклаза, ЦГМФ - циклический гуанозинмонофосфат, ЭТ1 - эндотелин 1, ЕТА - эндотелиновые рецепторы подтипа А, ONOO- - пероксинитрит, еNOS-эндотелиальная NO-синтаза, АХ - ацетилхолин, HSP - белки теплового шока, СР - серотонин, L-NAME - NG-нитро-L-аргининметиловый эфир, L-NMMA - NG- нитро-L-монометиларгинин, ADMA - асимметричный диметиларгинин.

На рисунке 19 представлены разные точки приложения L-аргинина и вышеуказанных препаратов. На наш взгляд помимо действия L-аргинина, как прекурсора для синтеза NO и конкурентного ингибитора ADMA существуют и NO-независимые механизмы эндотелиопротекции, связанные с уменьшением количеств АТII, эндотелина и альдостерона.

Схематично также можно представить точки приложения эналаприла, лозартана, индапамида амлодипина и небиволола. Там, где небиволол сам является модулятором синтеза оксида азота, аддиция L-аргинином минимальна. В случае комбинации L-аргинина и эналаприла наблюдается наиболее выраженный аддитивный эффект в отношение проявления эндотелиопротективного и кардиогемодинамических корригирующих эффектов при моделировании как L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота.

Комбинации L-аргинина и амлодипином в наибольшей степени корригирует нарушения метаболического пути L-аргинин/NO при моделировании гипоэстрогениндуцированного дефицита оксида азота, остальные комбинации занимают промежуточное положение по эффективности при обоих способах моделирования дефицита оксида азота.

Данные рассуждения, конечно, имеют строгую привязку к условиям моделирования эндотелиальной дисфункции, вызванной дефицитом оксида азота, вследствие введения блокатора eNOS NG-нитро-L-аргининметилового эфира (L-NAME) и эстрогендефицитного состояния вследствие билатеральной овариэктомии. Для более уточнённой оценки роли и места дополнительного экзогенного введения эндогенного донора оксида азота L-аргинина к известным кардиотропным препаратам необходимы дальнейшие исследования, как экспериментальные, так и клинические. Очевидно, что будущие исследования должны осуществляться с учётом всех привходящих факторов, могущих повлиять на проявление терапевтической эффективности L-аргинина.

Для этого исследования должны контролироваться определением тех маркеров, способных прогнозировать высокую степень вероятности реакции/отклика на дополнительное введение L-аргинина (например, повышенные концентрации эндогенного блокатора эндотелиальной eNOS ассиметричного диметиларгинина или индукция/стимулирование фермента аргиназы. Не так давно стали доступными диагностические инструмены быстрого и лёгкого определения уровней ассиметричного диметиларгинина. Они должны помочь в преодолении всех возможных препятствий, способных встать на пути будущих исследований. Также необходимо проводить и долгосрочные исследования для определения того, имеют ли место какие-либо отличия в доступности дополнительного введения L-аргинина, принимаемого в течение коротких или длительных периодов времени.

Таким образом, наши исследования раскрывают перспективу целенаправленного и патогенетически осмысленного изучения возможностей использования субстрата для синтеза оксида азота L-аргинина как существенного дополнения к существующим парадигмам лечения сердечно-сосудистых заболеваний с учётом неотвратимого всеобщего признания ADMA, как нового фактора риска сердечно-сосудистого континуума.

ВЫВОДЫ

1. Внутрибрюшинное введение в течение 7 суток NG-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг/сут. вызывало у лабораторных животных развитие эндотелиальной дисфункции, выражавшееся в характерной динамике функциональных, биохимических и морфометрических маркеров. Наиболее информативным оказался коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД), представляющий собой соотношение площади над кривой сосудистой реакции на эндотелийнезависимую вазодилатацию (нитропруссид натрия) к площади сосудистой эндотелийзависимой вазодилатации (ацетилхолин), который оказался в 5 раз выше, чем у интактных животных. Одновременно развивались выраженная артериальная гипертензия (190,36,7/145,03,9 мм рт.ст.), повышение адренореактивности и снижение резервов сократимости; резко, в 3,5 раза, уменьшался уровень стабильных метаболитов оксида азота и в 2 раза снижалась экспрессия eNOS. Морфометрически определялась гипертрофия миокарда.

2. Через 6 недель после билатеральной овариэктомии у крыс развивался комплекс функциональных, биохимических и морфологических изменений, указывающих на развитие эндотелиальной дисфункции. В частности, коэффициент эндотелиальной дисфункции увеличивался в 2,5 раза, повышалось артериальное давление (1606,2/1255,5 мм рт.ст), развивалась гиперреактивность на адреналовую пробу, снижалась сократительная способность миокарда при пробе на нагрузку сопротивлением, в 2 раза уменьшался уровень стабильных метаболитов оксида азота при отсутствии изменения содержания эндотелина. Морфометрически диаметры миокардиоцитов также увеличивались. В целом количественные значения маркеров эндотелиальной дисфункции при эстрогендефицитном состоянии оказались меньше соответствующих показателей при L-NAME-индуцированной патологии.

3. L-аргинин 30 и 200 мг/кг/сут. дозозависимо предотвращал развитие L-NAME- и гипоэстрогениндуцированного дефицита NO, что выражалось в приближении коэффициента эндотелиальной дисфункции до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения стабильных метаболитов оксида азота. Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение развития гиперадренореактивности, снижения сократительного резерва. L-аргинин 200 мг/кг предотвращал увеличение поперечного диаметра миокардиоцитов. L-аргинин 30 мг/кг также проявлял эндотелио- и кардиопротективную активность, однако уступал L-аргинину 200 мг/кг. Эналаприл 0,5 мг/кг/сут., лозартан калия 6 мг/кг/сут., амлодипин 0,5 мг/кг/сут., небиволол 0,5 мг/кг/сут., индапамид 2 мг/кг/сут., как монотерапия также обладали эндотелиопротективными эффектами на данных моделях патологии. Монотерапия L-аргинином и данными препаратами не приводила к достижению целевых значений артериального давления.

4. Сочетанное использование L-аргинина (200 мг/кг) с эналаприлом (0,5 мг/кг) оказывало выраженное эндотелиопротективное действие на моделях L-NAME- и гипоэстрогениндуцированного дефицита NO, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, а также в предотвращении снижения стабильных метаболитов оксида азота. Показатели АД при L-NAME патологии достоверно снижались, при эстрогендефицитном состоянии достигали целевых значений. Результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности. Морфометрические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием комбинации L-аргинина с эналаприлом увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов.

5. Комбинированное использование L-аргинина (200 мг/кг) с лозартаном калия (6,0 мг/кг) оказывало выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME- и гипоэстроген-индуцированного дефицита NO, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, а также в предотвращении снижения стабильных метаболитов оксида азота. Комбинация не предотвращала развитие гипертензии при L-NAME-индуцированной модели патологии и достигала целевого уровня АД при эстрогендефицитном состоянии, в отличие от монотерапии отдельно L-аргинином и лозартаном. Сходную и сопоставимую с L-аргинином (200 мг/кг) положительную динамику продемонстрировали результаты нагрузочных проб и морфометрических показателей.

6. Сочетанное использование L-аргинина (200 мг/кг) с амлодипином (0,5 мг/кг) оказывало эндотелиопротективное действие на моделях L-NAME- и гипоэстрогениндуцированного дефицита NO, выражавшееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, положительной динамике результатов нагрузочных проб и морфометрических показателей, а также в предотвращении снижения стабильных метаболитов оксида азота. Показатели АД при L-NAME патологии достоверно снижались, а при недостаточности эстрогенов достигались целевые цифры АД.

7. Комбинированное использование L-аргинина (200 мг/кг) с небивололом (0,5 мг/кг) оказывало эндотелиопротективное действие на моделях L-NAME- и гипоэстрогениндуцированного дефицита NO, выражавшееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, положительной динамике результатов нагрузочных проб и морфометрических исследований, а также в предотвращении снижения стабильных метаболитов оксида азота. Показатели АД при L-NAME патологии достоверно снижались, а при эстрогендефицитном состоянии достигались целевые цифры АД.

8. Комплексное использование L-аргинина (200 мг/кг) с индапамидом (2 мг/кг) оказывало эндотелиопротективное действие на моделях L-NAME- и гипоэстрогениндуцированного дефицита NO, выражавшееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, положительной динамике результатов нагрузочных проб и морфометрических исследований, в снижении стабильных метаболитов оксида азота, при этом достигались целевые цифры АД при гипоэстрогении. Комбинация не предотвращала развитие гипертензии при L-NAME-индуцированной модели патологии.

9. Расчёт вероятностного коэффициента аддиции показал, что L-аргинин проявил положительное фармакодинамическое взаимодействие и позволил расположить изученные комбинации в следующей последовательности - при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота: L-аргинин + небиволол < L-аргинин + индапамид < L-аргинин + амлодипин < L-аргинин + лозартан < L-аргинин + эналаприл, а при гипоэстроген-индуцированной патологии соответственно: L-аргинин + небиволол < L-аргинин + эналаприл < L-аргинин + индапамид < L-аргинин + лозартан < L-аргинин+амлодипин.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изучение эффектов синтетических доноров оксида азота при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции / Л.В. Корокина, В.Г. Граник, В.А. Макаров и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2006. - № 9 (90). - С. 141-145.

2. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте / М.В. Покровский, В.И. Кочкаров, Т.Г. Покровская и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2006. - № 10 (91). - С. 72-77.

3. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции / М.В. Покровский, В.И. Кочкаров, Т.Г. Покровская и др. // Russian journal of immunology.- 2006. - Vol. 9, supp. 3. - P. 59-63.

4. Сравнительное исследование эндотелио- и кардиопротективных свойств фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Dioscorea deltoidea и 17-в-эстрадиола / М.В. Корокин, А.М. Носов, М.В. Покровский и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2006. - № 9 (90). - С. 137-140.

5. Эндотелиопротективные эффекты резвератрола и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном при экспериментальном моделировании оксида азота / В.И. Кочкаров, М.В. Покровский, М.М. Корнеев и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2006. - № 9 (90). - С. 150-152.

6. Влияние антиоксидантов pQ510 и резвератрола на регуляторную функцию эндотелия у крыс с моделированной артериальной гипертонией / Н.Г. Гуманова, Е.Б. Артюшкова, В.А. Метельская и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - Т.143, № 6. - С.619-622.

7. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, Б.С. Суковатых и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2007. - № 1-2 (94-95). - С. 19-22.

8. Применение L-аргинина в комплексе с амлодипином и индапамидом при экспериментальном моделировании L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции / Я.И. Залозных, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2007. - № 1-2 (94-95). - С. 52-55.

9. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2007. - № 1-2 (94-95). - С. 146-150.

10. Эндотелио- и кардиопротективные эффекты смеси гомеопатических разведений афинно очищенных поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной синтазе оксида азота (еNOS) С12, С30, С200 при экспериментальном моделировании L-Name индуцированной эндотелиальной дисфункции / А.С. Белоус, М.В. Покровский, В.И. Кочкаров и др. // Кубанский науч. мед. вестн. - 2007. - № 1-2 (94-95). - С. 23-26.

11. Влияние фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Dioscorea Deltoidea на регуляторную функцию эндотелия при моделировании гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции / Е.Б. Артюшкова, Н.Г. Гуманова, В.А. Метельская и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.-2008.-№ 2. - С.85-89.

12. Возможности комбинированной фармакологической и хирургической коррекции хронической ишемии конечностей в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, А.Д. Мясников и др. // Рос. мед.-биолог. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2008. - № 1. - С.8-13.

13. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, М.В. Покровский и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2008. - Т.71, № 3. - С. 23-25.

14. Использование L-аргинина в профилактике нарушений функции эндотелия в условиях ингибирования эндотелиальной и индуцибельной NO-синтаз / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский и др. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 3. - С. 328.

15. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов комбинаций основных групп антигипертензивных средств с L-аргинином при эндотелиальной дисфункции в эксперименте / Т.Г. Покровская, М.В. Покровский, В.И. Кочкаров и др. // Рос. мед.-биолог. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2008. - № 2. - С.126-131.

16. Покровская, Т.Г. Роль фармакологической коррекции метаболического пути L-аргинин/NO при моделировании дефицита оксида азота / Т.Г. Покровская // Кубанский науч. мед. вестн. - 2008. - № 4. - С. 122-125.

17. Способы экспериментального моделирования эндотелиальной дисфункции / М.В. Корокин, М.В. Покровский, Т.Г. Покровская и др. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 3. - С. 327.

18. Эндотелиопротективные эффекты L-аргинина при экспериментальном моделировании дефицита оксида азота / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2008. - Т.71, № 2. - С. 29-31.

19. К определению нитратов и нитритов в крови у крыс как биохимических маркеров состояния эндотелия сосудов / В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова, Г.С. Лазаренко, Т.Г. Покровская // Университетская наука: Взгляд в будущее: сб. тр. юбилей. науч. конф. КГМУ и сес. Центрально-Черноземного науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ: в 2 т.- Курск: КГМУ, 2005.- Т.2. - С.132.

20. Протокол исследования: влияние L-аргинина на уровень артериального давления и сосудистую реактивность у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией / Е.Б. Артюшкова, Т.Г. Покровская, Я.И. Залозных, Е.А. Зубарев // Университетская наука: Взгляд в будущее: сб. тр. юбилей. науч. конф. КГМУ и сес. Центрально-Черноземного науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ: в 2 т.- Курск: КГМУ, 2005.- Т.2. - С. 119-120.

21. Исследование эндотелиопротективного эффекта L-аргинина и его комбинаций с эналаприлом и лозартаном / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский и др. // Биомедицина. - 2006. - № 4. - С. 107-109.

22. К вопросу коррекции эндотелиальной дисфункции с использованием эндогенного донатора оксида азота / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова, Г.С. Лазаренко // Университетская наука: взгляд в будущее: сб. тр. 71-й науч. конф. КГМУ и сес. Центрально-Черноземного науч. центра РАМН. - 2006.- Т.2.- С.251-252.

23. Коррекция L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции при использовании синтетических доноров оксида азота / Л.В. Корокина, В.Г. Граник, В.А. Макаров и др. // Биомедицина. - 2006 - № 4. - С. 90-92.

24. Методология оценки фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / М.В. Покровский, В.И. Кочкаров, Т.Г. Покровская и др. // Рос. науч. конф. с междунар. участием «Медико - биологические аспекты мультифакториальной патологии». - Курск, 2006. -Т. II. - С. 333-336.

25. Оценка эндотелиотропных свойств эндогенного донатора оксида азота L-аргинина в условиях овариэктомии / Т.Г. Покровская, М.В. Корокин, Е.Б. Артюшкова и др. // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: материалы I Нац. конгр. терапевтов. - М., 2006.- С. 175.

26. Принципы фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский и др. // Рос. науч. конф. с междунар. участием «Медико - биологические аспекты мультифакториальной патологии». - Курск, 2006. -Т. II. - С.336-340.

27. Эндотелиопротективное действие L-аргинина при фармакологическом способе моделирования дефицита оксида азота / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Л.М. Даниленко и др. // ”Научные ведомости” Белгородского гос. ун-та.-2006. - № 3(23), Вып.4.- С. 43-51.

28. Возможности фармакологической коррекции ишемии конечности L-аргинином в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, М.В. Покровский и др. // Шестая междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». - М., 2007. - С. 9-11.

29. Возможность использования эндотелиопротекторных аддитивов для массовой профилактике сердечно-сосудистых заболеваний / Т.И. Зеленкова, М.В. Покровский, В.И. Кочкаров и др. // Междунар. науч.-практ. конф. «Теоретические и прикладные проблемы социально-правовых, медико-биологических и технико-экономических сфер жизни общества» (26-27 марта 2007 г., г. Курск). - Курск, 2007. - С. 249-252.

30. Исследование эндотелио- и кардиопротективных эффектов препарата «Кардионат» при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота / М.В. Корокин, Е.В. Артюшкова, М.В. Покровский и др. // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2007. - № 3. - С. 5-9.

31. Исследование эндотелиопротективных эффектов комбинации L-аргинина и резвератрола / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский и др. // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: материалы II нац. конгр. терапевтов. - М., 2007. - С. 178.

32. Исследование эндотелиопротективных эффектов комбинации L-аргинина и резвератрола при моделировании гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции / Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, М.В. Покровский и др. // Шестая междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». - М., 2007. - С. 91-93.

33. Морфофункциональные изменения миокарда при экспериментальном моделировании эндотелиальной дисфункции / Т.Г. Покровская, М.В. Покровский, Е.Б. Артюшкова и др. // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: материалы II нац. конгр. терапевтов. - М., 2007. - С. 177.

34. Возможности коррекции регуляторной функции эндотелия фуростаноловыми гликозидами из культуры клеток растения Dyoscorea deltoidea / М.В. Корокин, М.В. Покровский, Н.Г. Гуманова и др. // Сб. материалов XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2008.- С. 641.

35. Доноры оксида азота в коррекции хронической ишемии конечности / Е.Б. Артюшкова, М.В. Покровский, Д.В. Пашков и др. // Сб. материалов XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2008.- С. 581.

36. Изучение кардиопротективных эффектов препарата импаза в комплексе с лозартаном при экспериментальном моделировании L-NAME индуцированного дефицита оксида азота / А.С. Белоус, Т.Г. Покровская, М.В. Покровский и др. // Сб. материалов XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2008.- С.589.

37. К вопросу фармакологической коррекции гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции / М.В. Корокин, М.В. Покровский, Т.Г. Покровская и др. // Курский науч.-практ. вестн. "Человек и его здоровье". - 2008. - № 1. - С.31-35.

38. К вопросу фармакологической коррекции гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции / М.В. Корокин, М.В. Покровский, Т.Г. Покровская и др. // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2008. - № 1. - С.31-35.

39. Эндотелиопротективные эффекты препарата Мексиприм при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота в эксперименте / Т.Г. Покровская, К.Е. Бобраков, М.В. Покровский и др. // Сб. материалов XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2008.- С.685.

40. Combination amlodipin and L-arginine at correction of endothelial dysfunction in experiment / T.G. Pokrovskaya, V.I. Kochkarov, M.V. Pokrovskiy, E.B. Artjushkova // Fundamental pharmacology and pharmacy: materials of the 2nd Russia-Chinese international scientific conference of pharmacology. - Perm, 2006. - P. 130-131.

41. Endothelioprotective effects L-arginine in the combination with lozartan at experimental deficiency of nitrogen oxide / T.G. Pokrovskaya, V.I. Kochkarov, E.B. Artjushkova et al. // Fundamental pharmacology and pharmacy: materials of the 2nd Russia-Chinese international scientific conference of pharmacology. - Perm, 2006. - P. 131-132.

42. Research endothelioprotective effects L-arginine and its combinations with enalapril / T.G. Pokrovskaya, V.I. Kochkarov, M.V. Pokrovskiy et al. // Fundamental pharmacology and pharmacy: materials of the 2nd Russia-Chinese international scientific conference of pharmacology. - Perm, 2006. - P. 128-130.

Патенты

43. Пат. 2271202 Российская Федерация, МПК7 A61K 31/198. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров. - № 2005113244/14, заявл. 04.05.2005; опубл. 10.03.06, Бюл. № 7. - 4 с.

44. Пат. 2296566 Российская Федерация МПК7 А61К 31/4422. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией амлодипина и L-аргинина при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова. - № 2005140965/14, заявл. 28.12.2005 ; опубл. 10.04.07, Бюл. № 10. - 4 с.

45. Пат. 2301015 Российская Федерация, МПК7 А61В 5/02. Способ оценки эндотелиальной дисфункции / соавт. М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров. - № 2005113243/14, заявл. 10.1.2006; опубл. 20.06.07, Бюл. № 17. - 7 с.: ил.

46. Пат. 2301670 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/401. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией эналаприла и резвератрола при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова. - № 2005140966/14, заявл. 28.12.2005; опубл. 27.06.07, Бюл. № 18. - 5 с.

47. Пат. 2302239 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/198. Способ фармакологической коррекции ишемии конечности / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В Покровский, Е.Б. Артюшкова, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров. - № 2006125313/14, заявл. 14.07.2006; опубл. 10.07.07, Бюл. № 19. - 3 с.

48. Пат. 2302241 Российская Федерация, МПК7 A61K 31/4045. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией индапамида и резвератрола при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В. Покровский и др.; заявитель и патенообладатель: М.В Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова. - № 2005140969/14, заявл. 28.12.2005; опубл. 10.07.07, Бюл. № 19. - 4 с.

49. Пат. 2306924 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/05. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией лозартана и резвератрола при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова. - № 2005140967/14, заявл. 28.12.2005; опубл. 27.09.07, Бюл. № 27. - 4 с.

50. Пат. 2306929 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/4045. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией индапамида и L-аргинина при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова. - № 2005140970/14, заявл. 28.12.2005; опубл. 27.09.07, Бюл. № 27. - 4 с.

51. Пат. 2306930 Российская Федерация, МПК7 А61К 31/4178.Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией лозартана и L-аргинина при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова. - № 2005140968/14, заявл. 28.12.2005; опубл. 27.09.07, Бюл. № 27. - 4 с.

52. Пат. 2306953 Российская Федерация, МПК7 А61 К 39/395. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции смесью растворов гомеопатических разведений поликлональных кроличьих антител к эндотелиальной синтазе оксида азота человека - С12, С30, С200 / М.В. Покровский и др.; заявитель и патентообладатель: М.В Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова, А.С. Белоус. - № 2006125314/14, заявл.14.07.2006; опубл. 27.09.07, Бюл. № 27. - 4 с.

53. Пат. 2329807 Российская Федерация, МПК7 А61 К 36/8945. Способ коррекции гипоэстрогениндуцированной эндотелиальной дисфункции фуростаноловыми гликозидами из культуры клеток растения Dioscorea deltoidea / М. В. Корокин и др.; заявитель и патентообладатель: М. В. Корокин, А. М. Носов - №2006125310/14, заявл. 14.07.2006; опубл. 27.07.08, Бюл. № 21. - 4 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛЖД - левожелудочковое давление

NO - оксид азота

ADMA - асимметричный диметиларгинин

L-NAME - NG-нитро-L-аргинин метиловый эфир

ОЭ - овариэктомия

ЭД - эндотелиальная дисфункция

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

АТ - ангиотензин

ЭК - эндотелиальная клетка

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

Total NO, NOx - суммарная концентрация нитратов и нитритов

САД - систолическое артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

AДр - адренореактивность

ДМ - диаметр кардиомиоцитов

КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

НС - нагрузка сопротивлением

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

L-арг - L-аргинин

Размещено на Allbest.ru