Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державний вищий навчальний заклад

“Український державний хіміко-технологічний університет”

УДК 547.466.7 - 327/.326

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Синтез та хімічні властивості похідних 3-амінопірол-2,5-діона

Спеціальність 02.00.03 - органічна хімія

Чепишев Сергій Володимирович

Дніпропетровськ - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в ДВНЗ “Український державний хіміко-технологічний університет”, м. Дніпропетровськ, Міністерство освіти і науки України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор Просяник Олександр Васильович, ДВНЗ “Український державний хіміко-технологічний університет”, завідувач кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Бурмістров Костянтин Сергійович, ДВНЗ “Український державний хіміко-технологічний університет”, професор кафедри фізичної хімії

кандидат хімічних наук, професор Авдєєнко Анатолій Петрович, Донбаська державна машинобудівна академія, завідувач кафедри хімії та охорони праці

Захист дисертації відбудеться “_17_” _вересня_ 2009 р. о _13:00__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.078.03 ДВНЗ “Український державний хіміко-технологічний університет” за адресою: 49005, м. Дніпропетровськ, пр. Гагаріна, 8.

З дисертацією можно ознайомитись у бібліотеці ДВНЗ “Український державний хіміко-технологічний університет”, 49005, м. Дніпропетровськ, пр. Гагаріна, 8.

Автореферат розіслано “_14__” _серпня__ 2009 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради _____________ Шевцова К.В.

синтез циклізація дикарбоновий аміногрупа

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Значна увага, яка приділяється похідним 3-аміно-пірол-2,5-діона, перед усім обумовлена їх різноманітною біологічною активністю. Для них відома фунгістатична, гербіцидна, протипухлинна, антибактеріальна, антиаритмічна, анестетична, антиалергічна та імуно-терапевтична активність. Вони є інгібіторами різноманітних ферментів, перед усім глікогенсинтазкінази-3, і використовуються для лікування та профілактики діабетів, хвороби Альцгеймера, раку та маніакальної депресії - одного з пріоритетних напрямків сучасних фармацевтичних досліджень. Похідні 3-амінопірол-2,5-діона застосовуються в якості регуляторів розвитку рослин і агрохімікатів широкого спектру дії. У той же час практично не вивчені такі перспективні методи синтезу 3-(алкіл, арил)амінопірол-2,5-діонів як циклізація похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти і нуклеофільне заміщення алкіламіногрупи в 1-алкіл-3-(алкіл)амінопірол-2,5-діонах на ариламіно- та інші аміногрупи, а механізм згаданих реакцій не досліджено. Тому розробка цих методів синтезу похідних 3-амінопіррол-2,5-діона та дослідження механізмів їх утворення має значний інтерес.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є складовою частиною наукових досліджень, що виконуються за планами і фінансуванням Міністерства освіти і науки України по держбюджетним темам: “Наукові засади інтенсифікації рослинництва шляхом створення нових методів діагностики стану рослин і хімічних регуляторів росту” (№ держ. реєстр. 0105U000415); “Наукові засади створення нових методів діагностики та активації імунної системи рослин з метою підвищення ефективності рослинництва” (№ держ. реєстр. 0108U001158).

Метою роботи є розробка нових методів синтезу 3-(алкіл, арил)аміно-пірол-2,5-діонів циклізацією похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти та нуклеофільним заміщенням алкіламіногрупи в 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонах на ариламіно- та інші аміногрупи, дослідження механізмів цих реакцій хімічними та квантово-хімічними методами.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

· дослідити взаємодію похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти з аліфатичними амінами; встановити вплив будови та конфігурації похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти та умов проведення реакцій на структуру продуктів, що утворюються;

· запропонувати механізм утворення 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів в реакції похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти з первинними аліфатичними амінами;

· вивчити взаємодію 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів з алкіл-, диалкіл- та ариламінами в умовах основного та кислотного каталізу;

· запропонувати механізм реакції 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів з ариламінами в умовах кислотного каталізу;

· встановити структуру та склад синтезованих сполук.

Об'єкт дослідження: естери аміно- та N-алкіл(арил)амінофумарової та N,N-диалкіламіномалеїнової кислот, аміди Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакри-лової кислоти, 1-алкіл-3-алкіл(арил)амінопірол-2,5-діони.

Предмет дослідження: синтез і механізм утворення 1-алкіл-3-алкіламіно-пірол-2,5-діонів в реакції похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти з первинними амінами, синтез і механізм утворення 1-алкіл-3-ариламінопірол-2,5-діонів в реакції 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів з ариламінами в умовах кислотного каталізу.

Методи дослідження: спрямований органічний синтез, хроматографія, ІЧ-спектроскопія, ЯМР ¹H та ¹³C спектроскопія, мас-спектрометрія, хроматомас-спектрометрія, елементний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблено препаративні методи синтезу 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів, амідів Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти та диамідів амінофумарової кислоти реакцією похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти з первин-ними аліфатичними амінами.

Вперше встановлено загальний механізм утворення 1-алкіл-3-алкіл-амінопірол-2,5-діонів, який містить наступні стадії: амідування N-похідних диестерів аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти з утворенням N-алкіламідів Z-2-(алкіл)аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти; обертання навколо зв'язку C=C з утворенням відповідних E-ізомерів; внутрішньомолекулярне ацилювання в умовах основного каталізу з утворенням 1-алкіл-3-(алкіл)амінопірол-2,5-діонів; заміщення аміногрупи на алкіламіногрупу.

Розроблено нові методи синтезу:

- 1-алкіл-3-амінопірол-2,5-діонів циклізацією N-алкіламідів Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти в умовах основного каталізу;

- 1-алкіл-3-ариламінопірол-2,5-діонів взаємодією N-ариламінофумаратів з алкіламінами та заміщенням алкіламіногрупи в реакції 1-алкіл-3-алкіламіно-пірол-2,5-діонів з ариламінами в умовах кислотного каталізу;

- 1-алкіл-3-алкіл(диалкіл)амінопірол-2,5-діонів заміщенням аміногрупи в реакції 1-алкіл-3-амінопірол-2,5-діонів з первинними та вторинними амінами в умовах основного каталізу.

Вперше встановлено механізм нуклеофільного заміщення алкіламіно-групи в 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонах ариламінами в умовах кислотного каталізу, який містить наступні стадії: протонування амінопірол-2,5-діонів; приєднання ариламінів з утворенням N-протонованих 1-алкіл-3-алкіламіно-3-ариламінопіролідин-2,5-діонів; відщеплення більш основного аміну в вигляді солі.

Вперше здійснено синтез три(N-метиліміду) бензолгексакарбонової кислоти та 1,1'-диметил-4-метиламіно-[3,3']біпіроліл-2,5,2',5'-тетраону взаємо-дією 1-метил-3-метиламінопірол-2,5-діону з хлороводнем.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлені закономірності взаємодії похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти з амінами дозволяють цілеспрямовано синтезувати N-похідні 1-алкіл-3-аміно-пірол-2,5-діонів з необхідними, в тому числі, і з різними замісниками у обох

атомів Нітрогену, а також аміди Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової та диаміди амінофумарової кислот. Синтезовані сполуки є потенційними регуляторами розвитку рослин, фармпрепаратами та агрохімікатами широкого спектру дії.

Особистий внесок автора. Основна експериментальна частина роботи, а саме розробка методик та синтез всіх сполук, обробка та аналіз спектральних даних, встановлення будови синтезованих речовин, виконана особисто дисертантом. На всіх етапах виконання дисертаційної роботи спільно з науковим керівником обговорені й узагальнені результати хімічних експериментів і сформульовані основні положення та висновки.

В роботі приймали участь к.х.н. Янова К.В., асп. Рябицький О.Б., студен-ти Чорний І.В., Чепишева Ю.М., Третьяков Н.С., Афанасьєв Д.Ю., Лебідь О.С.

Спектри ЯМР ¹H та ¹³C отримані та обговорені в лабораторіях спектраль-них досліджень ДНУ НТК “Інститут монокристалів” НАНУ (Мусатов В.І., к.б.н.), ІОХ НАНУ (Пироженко В.В., к.х.н., Поволоцький М.Й., к.х.н., Рябиць-кий О.Б., асп.) та хімічного факультета МДУ ім. М.В. Ломоносова (Чертков О.В., асп.). ІЧ спектри записані та обговорені в лабораторії ІЧ спектроскопії ІОХ НАНУ (Цимбал І.Ф., к.х.н.), мас-спектри - в лабораторії мас-спектрометрії ДНУ НТК “Інститут монокристалів” (Князєва І.В., провідн. інж.), хроматомас-спектри - в лабораторії ВЕРХ-МС ХК «СПОЛУКА» (Єгоров О.А., зав. лаб.). Елементний аналіз виконано в лабораторіях мікроаналіза ІНЕОС (Буяновська А.Г., к.х.н.) та аналітичної хімії ІОХ НАНУ (Кузнецова Н.І., зав. лаб.). Квантово-хімічні розрахунки здійснені Олефіром Д.А. (ДНУ). Випробування синтезованих сполук в якості регуляторів розвитку рослин проведено Голубом Є.В. (ДВНЗ “УДХТУ”).

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідались на міжнародних та національних конференціях: Міжвуз. студ. наук. конф. “Актуальні питання створення нових лікарських засобів”, Харків, 2004; II Всеукр. конф. молод. вчен. та студ. з актуал. питань хімії, Дніпропетровськ, 2004; IV Всеукр. ювіл. наук. конф. молод. вчен. та студ., присвяч. 75-річчю університету КНУТД, Київ, 2005; Міжнародн. конф. з хімії гетероцикл. сполук, присвяч. 90-річчю з дн. народж. проф. А.М. Коста, Москва, 2005; IV Всеукр. конф. молод. вчен. та студ. з актуал. питань хімії, Дніпропетровськ, 2006; 6th Southern School on Computational Chemistry, Jackson, Miss., USA, 2006; V Всеукр. конф. молод. вчен. та студ. з актуал. питань хімії, Дніпропетровськ, 2007; XI Конф. молод. вчен. та студентів-хіміків півд. регіону України, Одеса, 2008.

Публікації. За темою дисертації надруковано 4 статті у фахових журналах та 8 тез доповідей на міжнародних і національних наукових конференціях.

Об'єм та структура дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, 4 розділів, експериментальної частини, висновків, списку використаних джерел і додатку. Матеріали основної частини дисертаційної роботи викладено на 139 сторінках машинописного тексту. Робота містить 2 рисунка, 31 таблицю. У бібліографії наведено 232 літературних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Перший розділ містить огляд літератури, присвячений синтезу похідних 3-амінопірол-2,5-діона.

Другий розділ присвячено дослідженню взаємодії амінів з N-похідними аміноетилен-1,2-дикарбонових естерів, які отримані за реакцією:

Конфігурації вихідних сполук встановлені на основі аналізу хімічних зсувів вінільних протонів в спектрах ЯМР ¹H і підтверджені даними спектрів ЯМР ¹³С. При цьому в умовах термодинамічної рівноваги амінопохідні етилен-1,2-дикарбонових естерів існують виключно у вигляді Z-ізомерів (1a,g), N,N-диалкіламінопохідні (1e,f) - у вигляді E-ізомерів, тоді як N-алкіламінопохідні (1b-d) при 20єC термодинамічно та кінетично лабільні й існують у вигляді суміші Z- і E-ізомерів; при цьому зменшення об'єма N-замісника приводить до зростання частки Z-ізомерів (в рівноважному стані більш вигідними є N-трет-бутиламіномалеат (E-1d) і N-метиламінофумарат (Z-1b)).

При взаємодії естерів амінофумарової кислоти (Z-1a,g) з аміаком, первинними або вторинними аліфатичними амінами в абсолютних розчинниках (MeOH, Et₂O, C₆H₆) утворюються виключно аміди Z-2-аміно-3-алкоксикарбо-нілакрилової кислоти (Z-2a-q). Регіоспецифічність реакції, вірогідно, зумовлена дезактивацією в-естерної групи за рахунок її супряження з аміногрупою.

Заміна аміногрупи на алкіламіногрупу радикально змінює напрямок взаємодії - в аналогічній реакції N-алкілпохідні аміноетилен-1,2-дикарбонових естерів (1b,c) з високим виходом утворюють 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діони (3a-c), тоді як N,N-диалкіламіномалеати (E-1e,f) з амінами не реагують.

Використання трет-бутиламіномалеату (E-1d) вперше дозволило отримати в реакції цього типу похідні 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів (3d-f) з різними замісниками у атомів Нітрогену.

При проведенні реакцій в абсолютному MeOH у присутності каталітичної кількості MeONa амінофумарати (Z-1a,g) та моноаміди (Z-2e,g,n,o) утворюють вже лише диаміди амінофумарової кислоти (Z-4a-d), тоді як N-алкілпохідні (1b,d), як і в попередньому випадку, - 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діони (3b,c,e), а N,N-диалкіламіномалеати (E-1e,f) не реагують.

Використання в якості розчинника водного MeOH ще раз змінює напрямок взаємодії амінофумаратів (Z-1a,g) і приводить до переважного утворення 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів (3b,c,g-n) та мінорного - амідів Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти (Z-2b-j,n,o). За цих же умов N-алкілпохідні (1b,d), як і раніше, утворюють 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діони (3a,b,e), а N,N-диалкіламіномалеати (E-1e,f) залишаються інертними.

Конфігурація та структура амідів Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової та диамідів 2-амінофумарової кислоти встановлені на основі значень стерео-специфічних КССВ ³J_O=C-C=C-H в спектрах ЯМР ¹³C амідів (Z-2f,g,l) (³J_O=C-C=C-H для Z-ізомерів 4,9-5,1 Гц, для E-ізомерів 9,5-9,8 Гц) та порівняння хімічних зсувів вінільних протонів амідів (Z-2a-e,h-k,m-q) та диамідів (Z-4a-d) в спектрах ЯМР ¹H. Регіоспецифічність моноамідування амінофумаратів (Z-1a,b) по б-алкоксикарбонільній групі також підтверджена даними ІЧ спектрів амідів (Z-2a-q).

Таким чином, в випадку амінофумаратів (1a,g) напрямок реакції критичним чином залежить від умов її проведення: в абсолютних розчинниках утворюються лише моноаміди Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти, в умовах основного каталізу (MeOH_абс./MeONa) - диаміди амінофумарової кислоти, в водному MeOH - переважно 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діони. В той же час, N-алкілпохідні аміноетилен-1,2-дикарбонових естерів (1b-d) завжди утворюють лише відповідні 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діони, а N,N-диалкіл-аміномалеати (E-1e,f) інертні у всіх випадках.

З метою пояснення отриманих експериментальних залежностей виконані квантово-хімічні розрахунки основних станів диметилових естерів аміно- (1A), N-метиламіно- (1B), N-трет-бутиламіно- (1C), N,N-диметиламіно- (1D) фума-рової та малеїнової кислот (наближення PBE/def2-TZVPP з аналізом хвильової функції в межах формалізму NBO). Зрозуміло, що дані розрахунків відповіда-ють перебуванню молекул в газовому стані або в розчині в неполярному апротонному розчиннику. В дійсності ж майже всі реакції проводились в полярних протонних розчинниках. Однак використання розрахункових даних в достатній мірі є достовірним і корисним для аналізу за рахунок приблизно однакового впливу сольватації на властивості споріднених сполук.

Встановлено, що реакція моноамідування не підлягає зарядовому контролю, так як сполуки (1A-D) мають практично однакові заряди на атомах C обох карбонільних груп (0,65-0,70 e). В той же час регіоспецифічність моноамідування пояснюється орбітальним контролем реакції - б-MeO₂C-група більш реакційноздатна з-за суттєво меншої енергії р^*-МО (Eр^*б-C=O -139 - -102 кДж/моль для Z- і -80 - -58 кДж/моль для E-ізомерів) порівняно з в-MeO₂C-групою (Eр^*в-C=O -83 - -42 і -55 - -40 кДж/моль, відповідно). Але, в E-ізомерах б-MeO₂C-група, внаслідок виведення з площини молекули на 55-71є, екранується сусідніми алкіламіно- та в-MeO₂C-групами. Звідси - сумісний вплив електронного (низька реакційна здатність MeO₂C-груп) і стеричного факторів повинен зумовлювати інертність в реакції амідування як N,N-диалкіламіномалеатів (E-1e,f) так, вірогідно, і E-ізомерів єнамінів (1a,b,d). Таким чином, розрахунки дозволяють пояснити експериментальні дані по моноамідуванню.

В зв'язку з цим розглянемо утворення диамідів (Z-4a-d) в умовах основного каталізу (MeOH_абс./MeONa). Встановлено, що за цих умов в реакції амінофумарата (Z-1a) з бензил- або 2-фенілетиламіном протягом 10 годин утворюються виключно моноаміди (Z-2e,g) і лише через 2 доби - диаміди (Z-4c,b). При цьому амідування по в-MeO₂C-групі може відбуватись лише при зменшенні енергетичної щілини між ВЗМО аміна, що реагує, та МО р^*в-C=O. Можливе генерування в умовах реакції аніону RNH- і, відповідно, зростання енергії його ВЗМО (на ~840 кДж/моль для MeNH₂) повинно різко збільшувати реакційну здатність аміну та зменшувати регіоселективність реакції. Але виключне утворення на першій стадії реакції моноамідів (Z-2e,g) та інертність N,N-диметиламіномалеату (E-1e) до амідування по в-MeO₂C-групі заперечують можливість генерування аніону RNH-.

Амідування по в-MeO₂C-групі може бути досягнуто за рахунок зниження енергії МО р^*в-C=O при усуненні її супряження з H₂N-групою. Одним із можливих варіантів є утворення проміжного гем-диаміну (A) при приєднанні аміну чи аніону RNH- до амінофумарату (Z-1a) або моноаміду (Z-2b). Згідно з розрахунками, найбільш вигідний конформер (A1) дійсно має реакційноздатні б- і в-MeO₂C-групи (Eр^*б- і в-C=O -93 і -109 кДж/моль, відповідно). При цьому для гем-диаміну (A) повинен спостерігатись практично рівновірогідний викид молекул як NH₃, так і MeNH₂ (енергії взаємодій nN(MeNH)> у^*(C-NH₂) і nN(NH₂)>у^*(C-NHMe) становлять ~50 кДж/моль). Але експериментальні дані - відсутність як амідування по більш реакційноздатній в цьому випадку в-MeO₂C-групі, так і утворення N-алкіламінофумаратів - заперечують проміжне утворення гем-диаміну (A).

Збільшення реакційної здатності в-MeO₂C-групи може бути наслідком єнамін-імінної таутомерії, каталізуємої аніоном MeO-. Але таутомерні іміни, згідно з розрахунками, є термодинамічно невигідними, так як мають на 48-65 кДж/моль більшу внутрішню енергію, ніж відповідні єнаміни. Крім того, для диметилового естера імінобурштинової кислоти згідно з енергіями МО р^*б-C=O (-125 кДж/моль) і р^*в-C=O (-109 кДж/моль) повинно відбуватись амідування як по б-, так і по в-MeO₂C-групам. Більш того, виходячи з величин pK_a MeNH₂ (10,65) і амінофумарата (1a) (3,05), метиламін повинен каталізувати процес єнамін-імінної таутомеризації. Однак при взаємодії амінофумарата (1a) з амінами в абсолютному MeOH, незалежно від збільшення концентрації амінів, терміну реакції та підвищення температури утворення диамідів не спостеріга-ється. Таким чином, теоретично можлива в умовах основного каталізу єнамін-імінна таутомерія не впливає на процес амідування.

Найбільш вірогідно, що бісамідування відбувається через проміжні гем-метоксиаміни (B,C), утворення яких є енергетично вигідним (для реакції аніона MeO- з амінофумаратом (1A) або з метиламідом (Z-2A) енергетична щілина взаємодії nO>р^*C=C становить ~280 кДж/моль) і узгоджується з експеримен-тальними даними. Дійсно, в гем-метоксиаміні (B) більш реакційноздатньою є б- MeO₂C-група (енергії МО р^*б- і в-C=O складають -118 і -109 кДж/моль, відповідно), що не суперечить регіоспецифічності моноамідування, а в гемметоксиаміні (С) MeO₂C-група не дезактивована та здатна до амідування (енергія МО р^*в-C=O -108 кДж/моль). В той же час, утворення гем-метоксиамінів (B,C), як і відповідного диаміду, не може привести до синтезу похідних метоксифумарової кислоти, оскільки при їх розкладі повинен викидатись кращий нуклеофуг - аніон MeO-, а не NH₂-. Переважний викид аніона MeO- узгоджується з більшою ефективністю взаємодії nN(NH₂)>у^*(C-OMe) (~34-42 кДж/моль) порівняно з nO>у^*(C-NH₂) (~7-29 кДж/моль). Крім того, відомо, що в реакції похідних метоксиетилен-1,2-дикарбонових кислот з амінами відбувається нуклеофільне заміщення метокси- на аміногрупу. Інертність N,N-диметиламіномалеата (E-1e) в реакціях з амінами в умовах каталізу MeONa пояснюється неможливістю утворення відповідного гем-метоксиаміну через екранування б-атому Карбону об'ємними Me₂N- і MeO₂C-групами.

Третій розділ присвячено вивченню механізму утворення 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів взаємодією N-похідних аміноетилен-1,2-дикарбо-нових естерів з амінами.

Першою стадією реакції є моноамідування. Дійсно, в реакції амінофума-рата (Z-1a) з первинними амінами в умовах синтезу пірол-2,5-діонів через 14 годин практично кількісно утворюються відповідні моноаміди (Z-2e,g) і лише через 21 добу - 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діони (3j,c).

При взаємодії амінів з N-алкіламіноетилен-1,2-дикарбоновими естерами, які здатні ізомеризуватись в умовах реакції, амідування, вірогідно, відбувається також в Z-ізомерах з утворенням амідів Z-2-алкіламіно-3-метоксикарбоніл-акрилової кислоти. Утворення моноамідів підтверджується даними спектрів

LC/MS - при взаємодії N-бензиламінофумарата (Z-1c) з бензиламіном у водному MeOH в реакційній масі міститься до 5% сполуки з молекулярним піком [M+H]⁺ 325,2, який відповідає протонованому продукту моноамідування єнаміна (1c).

Другою стадією синтеза 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів повинна бути Z,E-ізомеризація моноамідів амінофумаратів у відповідні аміномалеати, так як тільки в цьому випадку можливе внутрішньомолекулярне ацилювання MeO₂C-групою амідного атому Нітрогену. На жаль, для моноамідів аміно-етилен-1,2-дикарбонової кислоти відсутні дані як по термодинамічній (різниці енергій основних станів Z- і E-ізомерів - ДE_вн), так і по кінетичній (бар'єрам обертання навколо зв'язку C=C - ДG_об^?) стабільності. Але відомо, що амінофумарати (Z-1a,g) не ізомеризуються в відповідні аміномалеати, а N-алкіламіноетилен-1,2-дикарбонові естери (1b-d) - кінетично та термодинамічно лабільні. З цим узгоджуються дані розрахунків, згідно з якими єнамін (Z-1A) - термодинамічно стабільний (ДE_вн -41,5 кДж/моль), а єнаміни (1B,C) - термодинамічно лабільні (ДE_вн -22,8 і 16,8 кДж/моль, відповідно) та існують переважно у вигляді Z- (1B) або E-ізомерів (1C). Аналогічні розрахунки для моноамідів (2A-C) свідчать про їх термодинамічну лабільність, але в єнаміні (2A) домінує Z-ізомер (ДE_вн -3,0 кДж/моль), тоді як в єнамінах (2B,C) - E-ізомери (ДE_вн 21,7 і 17,4 кДж/моль, відповідно). В той же час, на відміну від

MeO₂CCH=C(NHR)CONHMe R = H (2A), Me(2B), t-Bu(2C)

кінетично лабільних N-алкіламіноетилен-1,2-дикарбонових естерів (1b-d) (Z,E-ізомеризація відбувається при 20єC, а в споріднених N-алкіламінометиленмалонатах ДG_об^? становить 65-90 кДж/моль), амінофумарати (1a,g) кінетично стабільні. Дані розрахунків непрямо узгоджуються з експериментом: для єнамінів (Z-1B,C) порівняно з єнаміном (Z-1A) енергія супряження вільної пари електронів атома N з МО р^*С=С (E_nN-р*) більша на ~5 кДж/моль, а довжина зв'язку C=C (l_C=C) - на ~0,01 Е. При переході від моноамідів (Z-2B,С) до моноаміду (Z-2A) значення E_nN-р* зменшується на ~20 кДж/моль, а l_C=C - на ~0,01 Е, що вказує на більшу величину ДG_об^? для останнього. Дійсно, при витримуванні розчину моноаміду (Z-2g) в MeOH на протязі 21 доби при 20єC Z,E-ізомеризація не спостерігається, тобто, в даних умовах він є кінетично стабільним.

Виходячи з цього, Z,E-ізомеризація амідів 2-аміно- та 2-(N-алкіламіно)-3-метоксикарбонілакрилових кислот, вірогідно, здійснюється за різними механіз-

мами. Теоретично обертання навколо зв'язку C=C може відбуватися за 6-ома механізмами. У нашому випадку, оскільки синтез 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів відбувається при 20єC у присутності основ, можна виключити механізми відщеплення-приєднання аміну (реалізується при високих темпера-турах), радикальний (характерний для термічної ізомеризації алкенів), електрофільний (потребує присутності кислот) та механізм, що включає імін-єнамінну таутомерію. Навпаки, досить ймовірні “пуш-пульний” (внаслідок прямого полярного супряження аміно- та в-MeO₂C-груп) і нуклеофільний (за рахунок приєднання-відщеплення нуклеофіла) механізми. Але для N-алкіламіно-метиленмалонатів встановлено, що обертання навколо зв'язку C=C відбуваєть-ся за “пуш-пульним” механізмом без участі оборотного приєднання амінів. З великою ймовірністю можна припустити, що і для споріднених моноамідів Z-2-алкіламіно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти реалізується “пуш-пульний” механізм та неможливе нуклеофільне приєднання амінів, тим більше, що аміно-етилен-1,2-дикарбонові естери є більш слабкими електрофілами порівняно з амінометиленмалонатами. Дійсно, при витримуванні розчину бензиламіна з інертним до циклізації N,N-диметиламідом (Z-2l) в умовах синтезу 3-амінопірол-2,5-діонів (90%-й водн. MeOH, 20єC) на протязі 65 діб за даними спектрів LC/MS переамінування не відбувається, що однозначно заперечує можливість утворення проміжного гем-диаміну, а, відповідно, і приєднання аміну. Аналогічна реакція проходить в значно більш жорстких умовах (100єC, 9 год):

“Пуш-пульний” механізм Z,E-ізомеризації вірогідний для кінетично ла-більних моноамідів 2-алкіламіно-3-метоксикарбонілакрилової кислоти, які по-винні існувати переважно у вигляді E-ізомерів і які не вдається виділити внас-лідок швидкої циклізації. Цей механізм повинен реалізуватись і при синтезі 1-алкіл-3-трет-бутиламінопірол-2,5-діонів шляхом послідовної E,Z-ізомеризації трет-бутиламіномалеата (E-1d), моноамідування трет-бутиламінофумарата, Z,E-ізомеризації моноаміда та швидкої циклізації в кінцевий продукт реакції.

Напроти, для кінетично стабільних моноамідів Z-2-аміно-3-алкокси-карбонілакрилової кислоти цей механізм є малоймовірним. В цьому випадку повинен реалізуватись механізм приєднання-відщеплення більш сильних, ніж аміни, нуклеофілів - аніонів HO-, які присутні у водно-спиртових розчинах амінів. Дійсно, якщо для реакції N-метиламіда Z-2-аміно-3-метоксикарбоніл-акрилової кислоти з метиламіном енергетична щілина взаємодії nN>р^*C=С складає 466,7 кДж/моль, то для відповідної реакції з аніоном HO- - 424,3 кДж/моль. Але при проміжному утворенні відповідних гем-оксиамінів рівновага реакції має бути зміщена в бік вихідних сполук внаслідок легкого викиду аніона HO-, що повинно уповільнювати процес Z,E-ізомеризації і, від-повідно, швидкість циклізації. Утворення проміжних гем-оксиамінів добре узгоджується з експериментальними даними - синтез 1-алкіл-3-алкіламіно-пірол-2,5-діонів в реакції амінів з амінофумаратами (Z-1a,g) відбувається лише в водно-спиртових розчинах протягом тривалого часу. В цьому випадку процес Z,E-ізомеризації повинен бути лімітуючою стадією реакції.

Третя стадія реакції - циклізація амідів Z-2-аміно(алкіламіно)-3-алк-оксикарбонілакрилової кислоти можлива лише за умови збільшення електрофіль-ності в-MeO₂C-групи (з-за усунення супряження з аміногрупою внаслідок утворення гем-оксиамінів) та/або підвищення нуклеофільності амідного атома N (за рахунок депротонування основами) при наявності оптимальної геометрії для взаємодії між ними. Розрахунки показують, що остання можлива лише для аніонів моноамідів - стає вигідним обертання в-MeO₂C-групи (ДG_об^? зменшу-ється з ~60 до ~10-30 кДж/моль) з одночасним зменшенням енергетичної щілини між парою електронів амідного атому N і МО р^*в-C=O (з ~530-560 до ~240-360 кДж/моль). На цій основі стає зрозумілим виключний синтез 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів в реакції амінів з N-алкіламінопохідними етилен-1,2-дикарбонових естерів в абсолютному MeOH - утворені на попередніх стадіях термодинамічно більш стійкі E-ізомери моноамідів 2-алкіламіно-3-метоксикарбонілакрилової кислоти після депротонування амінами або MeONa повинні легко циклізуватись. При слушності цієї послідовності перетворень синтез цільових продуктів в даній реакції повинен відбуватись навіть в неполярних апротонних розчинниках. Дійсно, при взаємодії N-метил-амінофумарата (Z-1b) з метиламіном в абсолютному C₆H₆ при 0-5єC на протязі всього 12 год з високим виходом утворюється відповідний пірол-2,5-діон (3b). Більш того, в аналогічних умовах ацетилендикарбоновий естер в реакції з метиламіном з виходом ~80% приводить до сполуки (3b).

При взаємодії амінофумаратів з амінами в водному MeOH аніони HO- забезпечують як Z,E-ізомеризацію кінетично стабільних моноамідів Z-2-аміно-3-метоксикарбонілакрилової кислоти через проміжне утворення гем-оксиамінів, так і наступне депротонування E-ізомерів моноамідів з переважним утворенням похідних пірол-2,5-діонів. Відповідно, в цій реакції первісно повинні утворюва-тись лише 1-алкіл-3-амінопірол-2,5-діони.

Дійсно, взаємодія бензиламіда (Z-2o) з каталітичною кількістю бензил-аміна (співвідношення 10:1, 90%-й водний MeOH) приводить до суміші пірол-2,5-діонів (3c,o). Використання в реакції в якості основ триетиламіна та, особливо, каталітичної кількості NaOH приводить до виключного утворення 1-бензил-3-амінопірол-2,5-діону (3o). В той же час, взаємодія амінофумарата (Z-1a) з метиламіном у присутності каталітичної кількості NaOH проводить до суміші ~1:1 диаміду (Z-4a) та 1-метил-3-амінопірол-2,5-діону (3p), тоді як у присутності каталітичної кількості MeONa - виключно до диаміду (Z-4a). Цей результат підтверджує винятково важливу роль аніона HO- в циклізації проміж-них N-алкіламідів Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти.

Напроти, N-незаміщені моноаміди (Z-2a,m) в умовах основного каталізу (MeOH, NaOH або MeONa) залишаються інертними.

Таким чином, лише N-алкіламіди Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрило-вої кислоти здатні в присутності основ утворювати 3-амінопірол-2,5-діони.

Четвертою стадією реакції є переамінування 1-алкіл-3-амінопірол-2,5-діонів аліфатичними амінами. Так, взаємодія 1-метил-3-амінопірол-2,5-діону (3p) з метиламіном в умовах синтезу 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів (водний MeOH, 20єC) с кількісним виходом приводить до відповідного 3-метилпохідного (3b). Нагрівання значно прискорює реакцію переамінування первинними та вторинними аліфатичними амінами.



В той же час, спроби переамінування 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів первинними амінами виявились безплідними. Так, 1-метил-3-метиламінопірол-2,5-діон (3b) не реагує з бензиламіном, а 1-бензил-3-бензиламінопірол-2,5-діон (3c) - з метиламіном, як в умовах циклізації, так і при кип'ятінні. З вторинними амінами переамінування можливе в жорстких умовах - нагрівання при ~135 єC пірол-2,5-діона (3b) з надлишком морфоліна приводить до утворення 1-метил-3-морфолінопірол-2,5-діона.

Дані розрахунків добре пояснюють результати експериментів. По-перше, енергія МО р^*С=С, яка відповідає за приєднання аміну з утворенням відповідного гем-диаміну, зменшується в ряду аміномалеат (E-1A) > N-метиламід Z-2-аміно-3-метоксикарбонілакрилової кислоти (Z-2B) > амінофума-рат (Z-1A) > 1-метил-3-метиламінопірол-2,5-діон (3B) > N-метиламід E-2-аміно-3-метоксикарбонілакрилової кислоти (E-2B) > 1-метил-3-амінопірол-2,5-діон (3P) (-37,0; -46,4; -47,5; -54,9; -55,9 і -63,4 кДж/моль, відповідно); тобто саме сполука (3P) має найбільш електрофільний зв'язок C=C. По-друге, в інтермедіаті - 1-метил-3-аміно-3-метиламінопіролідин-2,5-діоні - енергія взаємодії nNMe>у^*C-NH₂ (49,9 кДж/моль) значно більша енергії альтер-нативної взаємодії nNH₂>у^*C-NHMe (7,6 кДж/моль), що повинно приводити до виключного утворення 1-метил-3-метиламінопірол-2,5-діона.

Четвертий розділ присвячено вивченню нуклеофільного заміщення 3-алкіламіногрупи в 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонах ариламінами в умовах кислотного каталізу. Встановлено, що 1-метил-3-метиламінопірол-2,5-діон (3b) не взаємодіє з аніліном при співвідношенні реагентів від 1:1 до 1:3 в різних умовах - кип'ятінні в MeOH, нагріванні при 100-120єC в ДМСО або при 100єC без розчинника на протязі 5-40 год у відсутності чи присутності каталітичної або еквімольної кількості оцтової кислоти. В той же час 1-алкіл-3-алкіламіно- пірол-2,5-діони (3b,c,g-l) швидко реагують з еквімольними кількостями гідрохлоридів або п-толуолсульфонатів ариламінів (нагрівання протягом 1 год в MeOH або ДМСО) з майже кількісним утворенням відповідних 1-алкіл-3-арил-амінопірол-2,5-діонів (5a-w). Реакція обмежується основністю анілінів - при використанні більш слабких основ, ніж п-нітроанілін (о-нітро-, 2-бром-4-нітро- та 2,4-динітроаніліни), переамінування не відбувається. Взаємодія ж пірол-2,5-діона (3b) з еквімольною кількістю аніліна в присутності 15 мол.% гідро-хлорида аніліна в аналогічних умовах приводить до 1-метил-3-феніламіно-пірол-2,5-діона (5g) з низьким виходом (5%).

В реакції пірол-2,5-діона (3b) з еквімольною кількістю гідрохлорида бензиламіна з задовільним виходом утворюється 1-метил-3-бензиламінопірол-2,5-діон (5x). В той же час, 1-метил-3-феніламінопірол-2,5-діон (5g) не реагує ні з бензиламіном, ні з його гідрохлоридом.

Будова деяких синтезованих сполук підтверджена вперше розробленим зустрічним синтезом - реакцією ариламінофумаратів з аліфатичними амінами, яка приводить виключно до відповідних 1-алкіл-3-ариламінопірол-2,5-діонів.

Експериментальні значення pK_a всіх досліджених нуклеофілів значно менші, ніж відповідних нуклеофугів. Розраховані за допомогою програми ACD/Labs величини pK_a арил- і алкіламінів співпадають з експериментальними даними. На цій підставі розраховані значення pK_a для всіх можливих протонованих форм 1-метил-3-метиламінопірол-2,5-діона (3b) [3bA (-2,74±0,40) < 3bB (2,61±0,20) < 3bC (3,49±0,20) < 3bD (3,64±0,20)] та 1-метил-3-феніл-амінопірол-2,5-діона (5g) [5gA (-3,50±0,40) < 5gB (-2,73±0,20) < 5gC (1,39±0,20) < 5gD (3,31±0,40)]. У відповідності з правилом Кабачніка в рівноважній суміші таутомерів повинні переважати протоновані форми C і D, як ті, що мають найменшу кислотність. Тоді із порівняння значень pK_a протонованих форм вихідної (3bC,D) і кінцевої (5gC,D) сполук випливає, що рушійною силою реакції переамінування в умовах кислотного каталізу є утворення більш слабкої супряженої кислоти - катіона алкіламонію та більш слабкої основи - відповідного 1-алкіл-3-ариламінопірол-2,5-діона.

З цим узгоджуються дані квантово-хімічних розрахунків, відповідно з якими найбільш вигідною є протонована форма D, менш вигідною - форма C. В той же час, згідно з найменшою енергією МО р^*С=N, остання є найбільш реакційноздатньою і, незважаючи на те, що її вміст в рівноважному стані становить ~1,3%, повинна відповідати за нуклеофільне приєднання амінів. Можливість протонування по атому C-4 підтверджена зменшенням інтенсивності вінільного протона в спектрах ЯМР ¹H сполук (3b,c,h,i,l) в розчинах в CD₃OD в присутності каталітичної кількості CF₃CO₂D.

Спо-лука	Енергія утворення, хартрі	Відносна енергія, кДж/моль	Енергія розпушуючої МО, кДж/моль
			р*С3=С4 (р*С3=N6)	р*С2=O7	р*С5=O8 (р*С4=С5)
3B	-493,0594	-	-54,9	-109,2	-73,5
3bB	-493,3786	80,2	-556,4	-558,2	-518,9
3bC	-493,4050	10,8	(-715,7)	-574,2	-535,8
3bD	-493,4091	0	(-612,3)	-548,7	(-593,1)
5G	-684,6327	-	-72,4	-127,3	-91,1

Звідси випливає вірогідний механізм переамінування 1-алкіл-3-алкіл-амінопірол-2,5-діонів при кислотному каталізі - при взаємодії протонованої форми C з ариламінами утворюється протонований гем-диамін E, з якого внас-лідок переносу протона до більш основного атома N метиламіногрупи виникає термодинамічно нестабільний за даними розрахунків гем-диамін F, який миттєво розкладається на продукт переамінування та катіон метиламонію.

Спроби ввести в аналогічній реакції замість 3-алкіламіногрупи атоми галогену закінчилися невдачею. При взаємодії 1-метил-3-метиламінопірол-2,5-діона (3b) з еквімольною кількістю водних, метанольних або бензольних розчинів HCl, HBr чи HI утворюються продукти міжмолекулярної конденсації вихідної сполуки: при проведенні реакцій в абсолютних розчинниках утворю-ється сполука (7a), в водних - сполука (7b). Ці дані свідчать, з одного боку, що за цих умов не відбувається повне протонування вихідної сполуки, з іншого - що вона є достатньо сильним C-нуклеофілом.

Експериментальна частина містить опис методик синтезу похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти та 3-амінопірол-2,5-діона.

У додатку наведені основні дані квантово-хімічних розрахунків, графічні зображення оптимальних конформерів похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти, рисунки ІЧ, ЯМР ¹H, ЯМР ¹³C та мас-спектрів деяких синтезованих сполук, а також результати біологічних випробувань рістригулюючої активності похідних 3-амінопірол-2,5-діона.

ВИСНОВКИ

1. Розроблено препаративні методи синтезу 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів, амідів Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти та диамідів амінофумарової кислоти реакцією похідних аміноетилен-1,2-дикарбонової кислоти з первинними аліфатичними амінами.

2. Встановлено,що амінофумарати в реакціях з аміаком, первинними або вторинними аліфатичними амінами в абсолютних розчинниках утворюють аміди Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти, в присутності MeONa - диаміди амінофумарової кислоти, в водному MeOH - переважно 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діони. Незалежно від умов проведення, N-алкіламіно-етилен-1,2-дикарбонові естери в реакції з амінами утворюють 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діони, тоді як N,N-диалкіламіномалеати - інертні.

3. Запропоновано “пуш-пульний” механізм Z,E-ізомеризації похідних N-алкіламіноетилен-1,2-дикарбонової кислоти та нуклеофільний - моноамідів Z-

2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти з проміжним утворенням відпо-відних гем-оксиамінів.

4. Встановлено загальний механізм синтезу 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів, який містить наступні стадії: амідування N-похідних аміноетилен-1,2-дикарбонових естерів з утворенням N-алкіламідів Z-2-(алкіл)аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти; Z,E-ізомеризація; циклізація в умовах основного каталізу в 1-алкіл-3-(алкіл)амінопірол-2,5-діони; заміщення аміно-групи на алкіламіногрупу.

5. Розроблені нові методи синтезу:

- 1-алкіл-3-амінопірол-2,5-діонів циклізацією N-алкіламідів Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти в умовах основного каталізу;

- 1-алкіл-3-ариламінопірол-2,5-діонів взаємодією N-ариламінофумаратів з алкіламінами та заміщенням алкіламіногрупи в реакції 1-алкіл-3-алкіламіно-пірол-2,5-діонів з ариламінами в умовах кислотного каталізу;

- 1-алкіл-3-алкіл(диалкіл)амінопірол-2,5-діонів заміщенням аміногрупи в 1-алкіл-3-амінопірол-2,5-діонах первинними та вторинними амінами в умовах основного каталізу.

6. Встановлено механізм нуклеофільного заміщення алкіламіногрупи в реакції 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів з ариламінами в умовах кислотного каталізу, який містить наступні стадії: протонування амінопірол-2,5-діонів; приєднання ариламінів з утворенням N-протонованих 1-алкіл-3-алкіламіно-3-ариламінопіролідин-2,5-діонів; відщеплення більш основного аміну в вигляді солі.

7. Здійснено синтез три(N-метиліміду) бензолгексакарбонової кислоти та 1,1'-диметил-4-метиламіно-[3,3']біпіроліл-2,5,2',5'-тетраону взаємодією 1-метил-3-метиламінопірол-2,5-діону з хлороводнем.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО В РОБОТАХ

1. Синтез 1-алкил-3-алкиламино-1H-пиррол-2,5-дионов / С.В. Чепышев, И.В. Черный, К.В. Янова, А.В. Просяник // Укр. хим. журн. - 2007. - Т. 73, № 6. - С. 122 - 127.

2. S.V. Chepyshev, Yu.N. Mazurkevich, O.S. Lebed', A.V. Prosyanik / Synthesis of 1-Alkyl-3-arylaminopyrrole-2,5-diones // Chem. Heterocycl. Comp. - 2007. - Vol. 43, No. 7. - P. 844 - 849.

3. 3-Aminopyrrole-2,5-diones. 2. Vinyl Nucleophilic Substitution of the Alkyl-amino Group in 1-Alkyl-3-alkylaminopyrrole-2,5-diones by Arylamines / S.V. Chepyshev, Yu.N. Chepysheva, A.B. Ryabitskii, A.V. Prosyanik // Chem. Heterocycl. Comp. - 2008. - Vol. 44, No. 5. - P. 523 - 529.

4. Замещение аминогруппы в производных аминофумаровой кислоты N-нуклеофилами / С.В. Чепышев, Ю.Н. Мазуркевич, И.В. Чорный, А.В. Просяник // Укр. хим. журн. - 2008. - Т. 74, № 6. - P. 120 - 125.

5. 1-Алкіл-3-алкіламіномалеїніміди / С.В. Чепишев, І.В. Чорний, Д.В. Вервес, О.В. Просяник // Тези доп. Міжвуз. студент. наук. конф. “Актуальні

питання створ. нов. лікар. засобів”. - Харків, 13-14 квітня 2004. - С. 21.

6. К вопросу синтеза 1-алкил-3-алкиламиномалеинимидов / С.В. Чепышев, Е.В. Голуб, И.В. Черный, А.В. Просяник // Тези доп. II Всеукр. конф. молод. вчених та студ. з актуал. пит. хімії. - Дніпропетровськ, 7-12 червня 2004. - С. 72.

7. Изучение механизма образования 1-алкил-3-алкиламино-1H-2,5-пирролдионов / С.В. Чепышев, А.В. Просяник // Сб. тезисов Международн. конф. по хим. гетероцикл. соед., посв. 90-летию со дн. рожд. проф. А.Н. Коста. - Москва, МГУ, 17-21 октября 2005. - С. У-47.

10. Вивчення механізму утворення 1-алкіл-3-алкіламіномалеїнімідів / С.В. Чепишев, О.В. Просяник // Тези доп. IV Всеукр. ювіл. наук. конф. молод. вчених та студ. “Наукові розробки молоді на сучасному етапі”. - Київ, 17-19 травня 2005. - С. 43.

9. Computational Studies of Substituted 2-Aminomaleimides Formation / D. Afanasyev, S. Chepyshev, A. Prosyanik // Abstracts of 6^th Southern School on Computational Chemistry. - Jackson, Miss., USA, April 7-8 2006. - P. 5.

10. Трансамінування 1-алкіл-3-алкіламіно-1H-пірол-2,5-діонів ариламі-нами / С.В. Чепишев, О.С. Лебідь, Є.В. Голуб, Д.Ю. Афанасьєв, Ю.М. Мазуркевич, О.В. Просяник // Тези доп. IV Всеукр. конф. молод. вчених та студ. з актуал. пит. хімії. - Дніпропетровськ, 29 травня - 2 червня 2006. - С. 55.

11. Винильное нуклеофильное замещение алкиламиногруппы в 1-алкил-3-алкиламино-1H-пиррол-2,5-дионах ариламинами / С.В. Чепышев, Ю.Н. Мазуркевич, О.С. Лебедь, А.В. Просяник // Тези доп. V Всеукр. конф. молод. вчених і студ. з актуал. пит. хімії. - Дніпропетровськ, 21-25 травня 2007. - С. 5.

12. Реакции эфиров дегидроаспарагиновой кислоты с аминами: экспериментальное и теоретическое исследование / Д.А. Олефир, С.В. Чепышев, А.В. Просяник // Тези доп. ХI конф. молод. учених та студентів-хіміків півд. регіону України. - Одеса, 13-14 листопада 2008. - С. 25.

АНОТАЦІЯ

Чепишев С.В. Синтез та хімічні властивості похідних 3-амінопірол-2,5-діона. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - Органічна хімія. - ДВНЗ “Український державний хіміко-технологічний університет”, Дніпропетровськ, 2008.

Дисертація присвячена розробці нових методів синтезу 3-(алкіл, диалкіл, арил)амінопірол-2,5-діонів та дослідженню механізмів реакцій хімічними та квантово-хімічними методами.

Встановлено, що аміноетилен-1,2-дикарбонові естери в реакціях з амінами в залежності від умов проведення утворюють аміди Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти, диаміди амінофумарової кислоти або 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діони, тоді як N-алкіламіноетилен-1,2-дикарбонові естери - завжди 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діони, а N,N-диалкіламіно-малеати - інертні.

Встановлені загальний механізм синтезу 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонів та механізм нуклеофільного заміщення алкіламіногрупи в 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонах ариламінами в умовах кислотного каталізу.

Розроблені нові методи синтезу 1-алкіл-3-амінопірол-2,5-діонів циклізацією N-алкіламідів Z-2-аміно-3-алкоксикарбонілакрилової кислоти в умовах основного каталізу; 1-алкіл-3-ариламінопірол-2,5-діонів взаємодією N-ариламінофумаратів з алкіламінами та заміщенням алкіламіногрупи в 1-алкіл-3-алкіламінопірол-2,5-діонах ариламінами в умовах кислотного каталізу; 1-алкіл-3-алкіл(диалкіл)амінопірол-2,5-діонів заміщенням аміногрупи в 1-алкіл-3-амінопірол-2,5-діонах амінами в умовах основного каталізу.

Здійснено синтез три(N-метиліміду) бензолгексакарбонової кислоти та 1,1'-диметил-4-метиламіно-[3,3']біпіроліл-2,5,2',5'-тетраону взаємодією 1-метил-3-метиламінопірол-2,5-діону з хлороводнем.

Ключові слова: 3-амінопірол-2,5-діон, аміноетилен-1,2-дикарбонові кислоти, естери, аміди, циклізація, Z,E-ізомеризація, заміщення, механізм.

АННОТАЦИЯ

Чепышев С.В. Синтез и химические свойства производных 3-амино-пиррол-2,5-диона. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - Органическая химия. - ГВУЗ “Украинский государ-ственный химико-технологический университет”, Днепропетровск, 2008.

Диссертация посвящена разработке новых методов синтеза 3-(алкил, диалкил, арил)аминопиррол-2,5-дионов и исследованию механизмов реакций химическими и квантово-химическими методами.

Установлено, что аминоэтилен-1,2-дикарбоновые эфиры в реакциях с аминами в зависимости от условий проведения образуют амиды Z-2-амино-3-алкоксикарбонилакриловой кислоты, диамиды аминофумаровой кислоты или 1-алкил-3-алкиламинопиррол-2,5-дионы, тогда как N-алкиламиноэтилен-1,2-дикарбоновые эфиры - всегда 1-алкил-3-алкиламинопиррол-2,5-дионы, а N,N-диалкиламиномалеаты - инертны.

Установлен общий механизм синтеза 1-алкил-3-алкиламинопиррол-2,5-дионов, включающий следующие стадии: амидирование N-производных аминоэтилен-1,2-дикарбоновых эфиров с образованием N-алкиламидов Z-2-(алкил)амино-3-алкоксикарбонилакриловой кислоты; Z,E-изомеризация; цикли-зация в условиях основного катализа в 1-алкил-3-(алкил)аминопиррол-2,5-дионы; замещение аминогруппы на алкиламиногруппу.

Предложен “пуш-пульный” механизм Z,E-изомеризации производных N-алкиламиноэтилен-1,2-дикарбоновой кислоты и нуклеофильный - моноамидов Z-2-амино-3-алкоксикарбонилакриловой кислоты с промежуточным образова-нием соответствующих гем-оксиаминов.

Установлен механизм нуклеофильного замещения алкиламиногруппы в

1-алкил-3-алкиламинопиррол-2,5-дионах на ариламиногруппу в условиях кислотного катализа, включающий следующие стадии: протонирование аминопиррол-2,5-дионов; присоединение ариламинов с образованием N-протониро-ванных 1-алкил-3-алкиламино-3-ариламинопирролидин-2,5-дионов; отщепление более основного амина в виде соли.