Багатокомпонентні реакції гетероциклізації карбонільних сполук з полінуклеофілами

Зміст багатокомпонентних та лінійних взаємодій піровиноградних і барбітурових кислот. Вплив будови сполук, температури та типу каталітичної системи на спрямованість комбінованих гетероциклізацій. Шляхи модифікації синтезованих гетероциклічних речовин.

Рубрика Химия
Вид автореферат
Язык украинский
Дата добавления 12.07.2015
Размер файла 96,3 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна

УДК 541.65 + 547.717 + 547.821+ 547.826 + 547.83 + 547.853 + 547.856

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук

Багатокомпонентні реакції гетероциклізації карбонільних сполук з полінуклеофілами

Чебанов Валентин

Анатолійович

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Державній науковій установі "Науково-технологічний комплекс "Інститут монокристалів" Національної академії наук України, м. Харків

Науковий консультант:

доктор хімічних наук, професор

ДЕСЕНКО СЕРГІЙ МИХАЙЛОВИЧ

Державна наукова установа "Науково-технологічний комплекс "Інститут монокристалів" Національної академії наук України, м. Харків заступник директора Науково-дослідного відділення хімії функціональних матеріалів з наукової роботи

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор ДЯЧЕНКО ВОЛОДИМИР ДАНИЛОВИЧ

Луганський національний університет імені Тараса Шевченка Міністерства освіти і науки України, завідувач кафедри хімії та біохімії доктор хімічних наук, професор ТОЛМАЧОВ АНДРІЙ ОЛЕКСІЙОВИЧ

Науково-виробничий хіміко-біологічний центр Київського національного університету імені Тараса Шевченка, директор доктор хімічних наук, професор ШЕМЧУК ЛЕОНІД АНТОНОВИЧ

Національний фармацевтичний університет Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків, професор кафедри органічної хімії

Захист відбудеться « 05 » листопада 2010 р. о 1600 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-79) З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4)

Автореферат розісланий « 14 » вересня 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради В.Г. Панченко

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Сучасний органічний синтез повинен відповідати ряду вимог, що пред'являються до нього з точки зору простоти, ефективності, екологічності, безпеки та багатьох інших факторів. Тому останнім часом велика увага приділяється «ідеальному органічному синтезу», який протікає у найменшу кількість стадій, краще за все в одному реакторі, з високим загальним виходом, з використанням доступних та безпечних речовин і розчинників, дає незначну кількість побічних продуктів. Багатокомпонентні реакції, які включають одночасну взаємодію як мінімум трьох сполук, що утворюють єдину кінцеву речовину, із вмістом частин усіх вихідних компонентів, відповідають відразу декільком зазначеним вимогам концепції «ідеального синтезу».

Такі взаємодії широко застосовують і хімії гетероциклічних сполук, у тому числі при дослідженнях азотовмісних частково гідрованих гетероциклів, які, завдяки своїм різноманітним властивостям, є дуже важливими об'єктами з точки зору медичної, фармацевтичної і комбінаторної хімії, органічного матеріалознавства та біології. Але при використанні поліфункціональних вихідних реагентів завдяки можливості перебігу декількох паралельних реакцій, які призводять до утворення різних кінцевих продуктів, виникає проблема селективності багатокомпонентних гетероциклізацій. Конкуруючі процеси утруднюють виділення та очистку цільових сполук, знижують їх вихід, зменшують ефективність синтетичних методик. Але з іншого боку, наявність альтернативних реакцій, за умови існування способів керування їх напрямком, дозволяє цілеспрямовано отримувати різни типи гетероциклів з однакових вихідних сполук, вирішуючи, таким чином, питання молекулярної різноманітності гетероциклічних систем.

Основними чинниками, які ефективно впливають на перебіг реакцій гетероциклізації, є природа каталітичної системи, температурний режим, будова вихідних сполук, тип активації процесу та інші параметри. Тому вирішення проблеми керування напрямком взаємодії зводиться до знаходження таких реакційних умов, в яких реалізується її необхідна спрямованість, що дозволяє досягнути потрібної хемо-, регіо- та позиційної селективності.

Таким чином, розробка стратегії керування спрямованістю багатокомпонентних реакцій гетероциклізації на основі варіювання реакційних параметрів є актуальною проблемою сучасної органічної хімії, розв'язання якої дозволить внести значний вклад у розвиток концепцій «ідеального органічного синтезу» та збільшити молекулярну різноманітність сполук. Перспективними об'єктами для проведення відповідних досліджень є азотовмісні полінуклеофіли та карбонільні сполуки, що мають декілька реакційних центрів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є складовою частиною планових досліджень відділу хімії гетероциклічних сполук ДНУ НТК «Інститут монокристалів» НАН України і виконувалася у рамках наступних наукових тем: «Пошук нових фото- і радіохромних матеріалів на основі біциклічних похідних азиридину та родинних сполук» (№ держреєстрації 0102U002080); «Створення нових радіохромних матеріалів - візуальних індикаторів радіоактивності» (№ держреєстрації 0104U008435); «Нові ансамблі частково гідрованих гетероциклів» (№ держреєстрації 0103U000679); «Дослідження нових ансамблів частково гідрованих гетероциклів» (№ держреєстрації 0105U005255); «Дослідження нових азотвмісних гетероциклів на основі реакцій ненасичених карбонільних сполук, їх синтетичних попередників та еквівалентів» (№ держреєстрації 0107U000492); «Дослідження нових методів синтезу азотовмісних гетероциклів на основі багатокомпонентних та лінійних реакцій» (№ держреєстрації 0110U000487).

Метою дослідження є встановлення закономірностей багатокомпонентних реакцій карбонільних сполук з полінуклеофілами, зв'язку між реакційними параметрами, структурою вихідних сполук і напрямком гетероциклізацій, розробка основ стратегії керування їх спрямованістю для селективного формування азотовмісних гетероциклічних систем.

Для досягнення основної мети вирішувалися такі завдання:

- дослідити багатокомпонентні та лінійні взаємодії піровиноградних і барбітурових кислот, циклогександіонів, амідів ацетооцтової кислоти, ???-ненасичених кетонів та альдегідів з 3-аміно-1,2,4-триазолами, 5-амінотетразолом, 5-амінопіразолами, 6-аміноурацилами, первинними амінами, 1,2-діамінами, аміаком;

- встановити вплив будови вихідних сполук, температури, типу каталітичної системи, методу активації та інших реакційних параметрів на спрямованість багатокомпонентних гетероциклізацій, що вивчаються;

- на основі отриманих експериментальних даних розробити основи стратегії керування напрямком гетероциклізацій та селективні методи синтезу частково гідрованих азотовмісних гетероциклічних систем;

- встановити будову, вивчити фізико-хімічні властивості та можливі шляхи модифікації синтезованих гетероциклічних сполук, провести дослідження їх біологічної активності; дослідити фотоіндуковані перетворення азиридиніланілів у кристалічному стані, розчинах, полімерних і рідкокристалічних матрицях.

Предмет дослідження: багатокомпонентні та лінійні реакції гетероциклізації карбонільних сполук, що містять декілька реакційних центрів, з полінуклеофілами, хімічні, фізико-хімічні властивості й шляхи модифікації частково гідрованих азотовмісних гетероциклів.

Об'єкти дослідження: піровиноградні і барбітурові кислоти, циклогександіони, аміди ацетооцтової кислоти, ???-ненасичені кетони, альдегіди, 3-аміно-1,2,4-триазоли, 5-амінотетразол, 5-амінопіразоли, 6-аміноурацили, первинні аміни, 1,2-діаміни, аміак, гідровані похідні азиридину, піролу, фурану, піридину, піримідину та піразину.

Методи дослідження: сучасний органічний синтез з використанням термічного нагрівання, мікрохвильового і ультразвукового випромінювання, фотохімічних реакцій, набір фізико-хімічних та спектральних методів досліджень, у тому числі високоефективна рідинна хроматографія, одно- та двовимірна спектроскопія ЯМР, електронна і ЕПР-спектроскопія, мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз та квантово-хімічні методи розрахунків.

Наукова новизна одержаних результатів.

У дисертації вперше:

- встановлено нові закономірності багатокомпонентних реакцій гетероциклізації полінуклеофілів та карбонільних сполук, які дозволять шляхом зміни таких параметрів, як температура, кислотність середовища, тип каталітичної системи та структура реагуючих компонент керувати спрямованістю взаємодій, селективно отримуючи у реакціях однакових вихідних хемотипів від двох до п'яти різних кінцевих гетероциклічних систем;

- показано можливість проходження багатокомпонентних реакцій гетероциклізації аміноазолів та альдегідів з піровиноградними і барбітуровими кислотами, амідами ацетооцтової кислоти і циклічними 1,3-дикетонами як під кінетичним, так і під термодинамічним контролем, що дає можливість селективно керувати їх спрямованістю шляхом варіювання температури;

- проаналізовано вплив мікрохвильового та ультразвукового випромінювання на підвищення селективності та виходів досліджених гетероциклізацій. У більшості випадків його наявність пов'язана з оптимізацією температурного профілю взаємодій та поліпшенням масопереносу у реакційному середовищі;

- багатокомпонентними реакціями піровиноградних кислот та амідів ацетооцтової кислоти з аміноазолами селективно отримано похідні 5-арилазоло-[1,5-a]піримідину, що мають протилежну позиційну спрямованість у порівнянні з «класичними» продуктами таких взаємодій - 7-арилазоло[1,5-a]піримідинами;

- реалізовано реакцію барбітурових кислот з 5-амінопіразолами та альдегідами, яка в залежності від умов приводить або до утворення піразоло[4',3':5,6]піридо-[2,3-d]піримідинів, або до формування нового класу гетероциклічних сполук - спіропіразоло[3,4-b]піридин-5,5'-піримідинів;

- знайдено нову реакцію гетероциклізації 5-амінопіразолів, циклічних 1,3-дикетонів та альдегідів, яка супроводжується розкриттям циклоалканонового фрагмента з утворенням нового класу гетероциклічних сполук - піразоло[4,3-c]-хінолізин-9-онів, що є аналогами природних алкалоїдів;

- багатокомпонентною реакцією 5-аміно-N-арил-1H-піразоло-4-карбоксамідів з альдегідами та циклічними 1,3-дикетонами в умовах ультразвукової активації селективно отримано піразоло[1,5-a]хіназолін-3-карбоксаміди ангулярної будови; при термічній активації виділено акридин-10-ілпіразоло-4-карбоксаміди;

- встановлено вплив кислотно-оснувних властивостей реакційного середовища та характеру замісників на склад продуктів реакцій гетероциклізації ???-ненасичених карбонільних сполук з 5-амінопіразолами або 6-аміноурацилами;

- на основі багатокомпонентної реакції ???-ненасичених кетонів, карбонільних сполук та аміаку запропоновано та реалізовано синтез 2,(2),4,6-три(тетра)арил(гетарил)заміщених 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів і 1,5,9-триазаспіро[5.5]ундец-1-енів, який проводиться за допомогою ультразвукового випромінювання;

- методами динамічного ЯМР та квантово-хімічних розрахунків оцінено бар'єри інверсії ротамерів акридин-1,8-діонів, які містять орто- або мета-заміщене арильне ядро у десятому положенні;

- систематично досліджено стереохімію реакцій циклоприєднання симетричних та несиметричних диполярофілів до азиридиніланілів в умовах термічної, фотохімічної та ультразвукової активації;

- у кристалічному стані, в охолоджених розчинах, рідкокристалічних та полімерних матрицях досліджено фотоперетворення азиридиніланілів і інтермедіатів, що утворюються. На основі отриманих даних запропоновано та обґрунтовано двостадійний механізм утворення ілідних систем і бірадикальну природу глибокозабарвлених часток, які формуються на першій стадії.

Практичне значення одержаних результатів.

- Розроблено високоселективні препаративні методи синтезу багатьох типів азотовмісних гетероциклічних систем, зокрема: азоло[1,5-a]піримідин-5-, азоло [1,5-a]піримідин-7-, азоло[3,4-b]піридин-6-, азоло[3,4-b]піридин-4-карбонових кислот, 1-азоліл-2,5-дигідропірол-2-онів, 3-азоліламінофуран-2-онів, піридо[2,3-d]-піримідин-2,4-, піримідо[4,5-b]хінолін-4,6-діонів, піразоло[3,4-b]хінолін-5-, піразоло[5,1-b]-хіназолін-8-, піразоло[4,3-c]хінолізин-9-онів, піразоло[5,1-b]-хіназолін-3-, піразоло[1,5-a]хіназолін-3-карбоксамідів, 9,10-R,R'-акридиндіонів, 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів, азоло[1,5-б]піримідин-6-карбоксамідів, піразоло-[4',3':5,6]піридо[2,3-d]піримідин-5-онів, спіро[піразоло[3,4-b]піридин-5,5'-піримідин]-4',6'-діонів. У роботі синтезовано 434 нові гетероциклічні сполуки;

- відкрито нову трикомпонентну реакцію між циклічними 1,3-дикетонами, альдегідами та 5-амінопіразолами, яка дозволяє однореакторно синтезувати новий клас гетероциклічних сполук - піразоло[4,3-c]хінолізин-9-они;

- відкрито нову чотирикомпонентну реакцію за участю барбітурових кислот, альдегідів та 5-амінопіразолів, а також її дво- та трикомпонентні аналоги, які дозволяють синтезувати раніше неописаний клас гетероциклічних сполук - спіро[піразоло[3,4-b]піридин-5,5'-піримідин]-4',6'-діони.

- розроблено умови проведення реакції Судзукі-Міяури, які дозволяють успішно здійснювати крос-сполучення реакційноздатних азиридиніланілів, що відкриває шлях до синтезу їх поліарильних похідних, які мають радіохромну чутливість;

- деякі способи одержання нових речовин застосовано у синтезі біологічно активних сполук в Інституті проблем ендокринної патології імені В.Я. Данилевського АМН України (акт впровадження 2008.09.10).

- проведено in vitro скринінг на наявність у синтезованих сполук протипухлинної, протитуберкульозної й антиоксидантної активностей та in vivo вивчено їх цукрознижуючу дію. Показано перспективність пошуку серед отриманих гетероциклічних сполук антидіабетичних засобів і препаратів для терапії раку та туберкульозу.

Особистий внесок автора. Особистий внесок автора є вирішальним на всіх етапах виконання дисертаційної роботи і полягає у визначенні напрямку, мети та завдань дослідження, аналізі літературних даних, стратегічному плануванні експериментів, інтерпретації фізико-хімічних та спектральних даних, узагальненні результатів, формулюванні наукових висновків. Експериментальні дослідження, написання наукових статей, підготовка та представлення доповідей на конференціях виконувалися автором особисто або за його безпосередньою участю. Частину результатів одержано спільно з к.х.н. О.І. Збруєвим, к.х.н. Я.І. Сахно, В.Є. Сараєвим та О.О. Муравйовою, які підготували кандидатські дисертації під керівництвом автора.

Рентгеноструктурні дослідження та квантово-хімічні розрахунки проведено у відділі рентгеноструктурних досліджень і квантової хімії спільно з д.х.н. О.В Шишкіним і к.х.н. С.В. Шишкіною. Дослідження перетворювань азиридинів у рідкокристалічних матрицях виконано у відділі молекулярних матеріалів для детекторів випромінювання сумісно з д.ф.-м.н., проф. Л.М. Лисецьким. Частину мікрохвильових експериментів виконано спільно з проф. К.О. Каппе в Університеті Карла-Франца (м. Грац, Австрія). Дослідження фотоіндукованих перетворювань азиридинів у полімерних плівках виконано в Інституті хімії при ХНУ ім. В.Н. Каразіна сумісно з д.х.н., проф. А.О. Дорошенком. Дослідження цукрознижуючої активності виконано у лабораторії патофізіології і медичної генетики ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського» сумісно з к.м.н. О.І. Гладкіх і д.х.н. В.В. Ліпсон. Антирадикальна активність досліджувалася у лабораторії мікробіології та вірусології Запорізького національного університету разом з асистентом М.М. Корнет. Біологічний скринінг на наявність протипухлинної та протитуберкульозної активностей проведено у підрозділах Національного інституту здоров'я (США).

Автор щиро вдячний науковому консультанту д.х.н., проф. С.М. Десенку, а також д.х.н. О.В. Шишкіну, д.х.н. проф. А.О. Дорошенку, д.ф.-м.н, проф. Л.М. Лисецькому, д.х.н., проф. В.Д. Орлову і к.х.н. Ф.Г. Яременку за плідне обговорення результатів дисертації, к.б.н. В.І. Мусатову та К.М. Кобзарю (PhD) за вимірювання спектрів ЯМР, к.х.н. В.В. Ващенку за допомогу у проведенні хроматографічного аналізу та у розробці реакцій крос-сполучення з міцелярним каталізом, І.В. Князевій за реєстрацію мас-спектрів та усім співробітникам відділу хімії гетероциклічних сполук за всебічну допомогу при виконанні дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації представлено на: 19th IUPAC Symposium on Photochemistry (Будапешт, 2002), 3rd International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (Харків, 2003 р.), IV Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?» (Москва-Углич, 2003 р.), XX Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004 р.), Autumn Meeting of Korean Associate of Radiation Protection (Чеджу, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 2005 р.), 3rd International Conference on Multi-Component Reactions and Related Chemistry (Амстердам, 2006 р.), 4th International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (Харків, 2006 р.), 3rd International Conference «Chemistry and Biological Activity of Nitrogen-containing Heterocycles» (Черноголовка, 2006 р.), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Судак, 2006 р.), VI Международной конференции по лиотропным жидким кристаллам (Іваново, 2006), 5th International Microwave in Chemistry Conference (Лондон, 2007 р.), 2nd Symposium on Microwave Accelerated Synthesis (Дюссельдорф, 2007 р.), 4th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev (Тулуза, 2007 р.), XXI Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007 р.), Microwave and Flow Chemistry Conference (Антигуа, 2009 р.), 4th International Conference on Multi-Component Reactions and Related Chemistry (Екатеринбург, 2009 р.), 5th International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (Харків, 2009 р.).

Публікації. Результати дисертації опубліковано у 47 наукових працях, в тому числі в 1 монографії, 2 главах колективних монографій, 21 статті, 5 патентах і 18 тезах міжнародних та українських конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, семи розділів, висновків, списку використаної літератури (545 найменувань), містить 59 рисунків, 135 схем, 29 таблиць і додаток. Обсяг дисертації 421 сторінка.

2. Основний зміст роботи

Синтез азолоазинових карбонових кислот та їх похідних

Піровиноградні кислоти та сполуки на їх основі є важливою складовою багатьох біологічних процесів, що у сукупності з описаною в літературі неоднозначністю поведінки у реакціях гетероциклізацій з нуклеофілами обумовлює їх вибір для рішення завдань дисертаційної роботи.

Зокрема, при вивченні циклоконденсації аміноазолів з альдегідами та піровиноградною кислотою встановлено, що лінійні, через попередній синтез ариліденпіровиноградних кислот 3, та багатокомпонентні реакції за участю 5-амінотетразолів 4, які не містять альтернативних нееквівалентних ендоциклічних реакційних центрів, завжди проходять з утворенням тетразолопіримідинкарбонових кислот 6

Взаємодії 3-аміно-1,2,4-триазолів 5а,б (R1 = H або CH3S) у киплячому ДМФА не є селективними та проходять за участю атомів азоту у другому та четвертому положеннях аміноазолу з формуванням регіоізомерних гетероциклічних сполук 7 та 8. Селективне утворення триазолопіримидинів 7 спостерігається при проведенні багатокомпонентної реакції сполук 1, 2 та 5 у киплячій оцтовій кислоті, тоді як лінійна конденсація і у цьому випадку приводить до суміші ізомерів. Це свідчить про те, що трикомпонентна реакція, скоріш за все, не проходить через стадію утворення ненасичених сполук 3, як це вважалось раніше.

Дуже часто значний вплив на перебіг гетероциклізації мають структурні чинники, що було продемонстровано у ряді випадків при виконанні досліджень у рамках даної дисертаційної роботи. Наприклад, введення у перше положення 3-аміно-1,2,4-триазолу арильного замісника (аміноазол 10, R2 = 4-ClC6H4) змінює напрямок взаємодії і замість триазолопіримідинкарбонових кислот 12 в реакції утворюються триазолілфуранони 11 - тобто типовий 1,3-бінуклеофіл реагує як первинний амін. Зміну спрямованості слід пов'язати з втратою ароматичності триазольного циклу як у кінцевому продукті реакції, так і в інтермедіатах, що передують йому.

Суттевий вплив структурних факторів та реакційних параметрів спостерігається у реакціях гетероциклізації за участю 5-амінопіразолів 13, які мають альтернативні CH та NH ендоциклічні нуклеофільні центри.

Знайдено, що природа замісника R2 дозволяє спрямовувати лінійну реакцію у бік утворення різних кінцевих продуктів. Зокрема, взаємодія ненасичених кислот 3 з 3-метил-5-амінопіразолом 13а відбувається тільки з формуванням піридинового циклу (сполуки 14), тоді як введення арильного R2-замісника (13в,г) приводить до зміни регіоспрямованості і утворення як основного продукту взаємодії піримідинових карбонових кислот 16 з домішками сполук 14 та 15. Збільшити селективність реакції вдається за допомогою зміни температурного режиму - в індивідуальному вигляді гетероцикли 16а-е отримано при проведенні лінійної реакції в умовах дії ультразвукового випромінювання (US) при 25 °С.

Знайдено, що у реакції ненасичених кислот 3 з 3-метил-1-феніл-5-амінопіразолом 13б на будову кінцевих сполук також має вплив тип реакційного середовища - у разі використання ДМФА взаємодія приводить до виділення гетероароматизованих сполук 14, тоді як в оцтовій кислоті утворюються їх дигідроаналоги 15.

Зміна позиційної спрямованості спостерігається при переході від лінійних до багатокомпонентних реакцій - при взаємодії піровиноградної кислоти 1 та альдегідів 2 з 5-амінопіразолами 13 незалежно від характеру замісника R2 завжди утворюються піразолопіридинкарбонові кислоти 17, що є позиційними ізомерами сполук 14.

Експериментальні факти щодо напрямку гетероциклізацій можна пояснити якщо розглянути їх ключові стадії. Лінійні реакції, на наш погляд, починаються з атаки єнонової системи ненасиченої кислоти одним з ендоциклічних нуклеофільних реакційних центрів амінопіразолу. Для 3-метилзаміщених аміноазолів таким центром є CH-група (інтермедіат А, утворення піридинового циклу), тоді як за наявності у третьому положенні арильного замісника стеричні фактори ускладнюють участь цієї групи у взаємодії, і основним реакційним центром стає ендоциклічний атом азоту (інтермедіат Б, утворення піримідинового циклу). Трикомпонентні реакції проходять через азометини В, напрямок подальшої циклізації яких є менш чутливим до стеричних чинників, що й обумовлює формування, незалежно від природи замісника R2, карбонових кислот 17.

Лінійні взаємодії за участю амінопіразолів 18 також є чутливими до зміни реакційних параметрів, що дозволяє ефективно керувати їх спрямованістю. Кип'ятіння вихідних сполук 3 та 18 в оцтовій кислоті приводить до виділення двох гетероциклічних продуктів - піримідинкарбонових кислот 19 та піразолілфуранонів 20, при формуванні яких амінопіразол також діє як 1,1-бінуклеофіл.

Селективно одержати кожний з гетероциклів можна за допомогою зміни температури реакції та типу розчинника - продуктами взаємодії, що проводиться в оцтовій кислоті при 170 °С у мікрохвильовому полі (MW) є виключно піримідинкарбонові кислоти 19, тоді як реакція у киплячому метанолі приводить до відповідних фуранонів 20.

Варіювання температури є найбільш ефективним методом керування напрямком багатокомпонентних взаємодій у разі можливості їх перебігу як під кінетичним, так й під термодинамічним контролем. Так, реакції 3-аміно-1,2,4-триазолів 5а,б з альдегідами 2 та піровиноградними кислотами 1 або 22а-в при 25 °С під дією ультразвукового випромінювання проходять з утворенням раніше неописаних тетрагідропіримідинкарбонових кислот 9 та 23 (кінетичний контроль). Збільшення температури до 170 °С змінює спрямованість гетероциклізації, і у випадку піровиноградної кислоти (R1 = H) продуктами реакції є відповідні триазолопіримидинкарбонові кислоти 7 (термодинамічний контроль). Отже, позиційний напрямок циклоконденсацій при термодинамічному та кінетичному контролі є різним.

Введення до структури піровиноградної кислоти арильного замісника дозволяє спрямувати реакцію у бік формування триазолілпіролонів 24, при утворенні яких ендоциклічні нуклеофільні реакційні центри аміноазолу залишаються незадіяними у циклізації.

М'яке нагрівання (~ 50 °С) тетразолопіримідинів 9 та 23 приводить до їх оборотного розкладення на вихідні сполуки, тоді як у мікрохвильовому полі при температурі 170 °С відбувається їх перегрупування у карбонові кислоти 7 (R = H) або піролони 24 (R = Ar).

Знайдено, що у випадку 5-амінотетразолу 4 багатокомпонентна циклоконденсація з піровиноградними кислотами та альдегідами при 25 °С не реалізується. При кип'ятінні вихідних сполук спостерігається утворення або тетразолопіримідинкарбонових кислот 6 (R = H), або тетразолілпіролонів 24 (R = Ar). Відсутність взаємодії при кімнатній температурі за участю 5-амінотетразолу зв'язана з тим, що вони важко утворюють азометини типу Г, які є ключовими інтермедіатами реакції, що контролюється кінетично.

Взаємодія 5-аміно-1-(4-хлорфеніл)-1,2,4-триазолу 10 з альдегідами 2 та кислотами 1 або 22 при 25 °С також не відбувається, що пояснюється невигідністю гетероциклізації, яка проходить із втратою ароматичності.

Цілеспрямоване керування напрямком гетероциклізації шляхом варіювання температури може бути поширено на багатокомпонентні взаємодії інших вихідних сполук. Зокрема, заміна 3-аміно-1,2,4-триазолу на 5-амінопіразол 18б також дозволяє спрямувати його циклоконденсацію з фенілпіровиноградною кислотою 22а та альдегідами 2 у бік утворення кінетично контрольованих тетрагідропіримідинів 25 або термодинамічно більш стабільних піролів 26.

Замість похідних піровиноградної кислоти у подібних циклізаціях можуть брати участь інші нециклічні карбонільні метиленактивні сполуки, наприклад, аміди ацетооцтової кислоти 34. Показано, що їх багатокомпонентна реакція з альдегідами та амінотриазолами 37 або амінопіразолами 18 і 40 при кімнатній температурі приводять до утворення похідних відповідних тетрагідроазолопіримідинів 39 або 41, тоді як термічне або мікрохвильове нагрівання тієї ж самої реакційної суміші дає можливість отримати дигідроазолопіримідини, що мають іншу позиційну спрямованість.

В усіх випадках тривале нагрівання гетероциклів, синтезованих під кінетичним контролем, приводить до їх перегрупування у сполуки, утворення яких контролюється термодинамічно.

Для 3-заміщених 5-амінопіразолів 13 провести багатокомпонентну взаємодію з амідами ацетооцтової кислоти та альдегідами при кімнатній температурі не вдається - із реакційної суміші виділяються тільки відповідні азометини 46. При кип'ятінні вихідних сполук у ДМФА у випадку 3-арил-5-амінопиразолів спостерігається утворення тільки піримідинових похідних 44е-р (R2 = Ar), що пов'язано зі стерічним впливом арильного замісника на доступність CH-групи аміноазолу.

При наявності у третьому положенні 5-амінопіразолу меншої за розміром метильної групи у трикомпонентній реакції спостерігається утворення як піридинових (45а-д), так й піримідинових (44а-д) похідних. При цьому формуванню останніх сприяє наявність в альдегідній компоненті або електроноакцепторних замісників, або галогенів.

Циклічні сн-кислоти у синтезі азотовмісних гетероциклічних сполук

Багатокомпонентні взаємодії циклічних метиленактивних сполук, до яких, наприклад, відносяться похідні 1,3-циклогександіону та барбітурової кислоти, завдяки наявності жорсткого скелету та ускладненості участі у гетероциклізації одночасно обох карбонільних груп, теоретично мають менший потенціал для розвитку хімії молекулярного різноманіття. З іншого боку, аналіз літературних даних свідчить про багаті синтетичні можливості таких реакцій з точки зору розробки методів керування їх спрямованістю.

Багатокомпонентні реакції циклічних 1,3-дикетонів з альдегідами та 5-амінопіразолами. Дослідження трикомпонентних взаємодій за участю 5-амінопіразолу, альдегідів та похідних 1,3-циклогександіону, показали, що у більшості випадків у результаті кип'ятіння еквімольних кількостей вихідних сполук в етиловому спирті утворюються суміші піразолохінолінів 48 та піразолохіназолінів 49.

Підвищення температури реакції та використання оснувного каталізу сприяє формуванню у даній реакції похідних піразолохіноліну 48, препаративна селективна методика синтезу яких включає одночасну взаємодію еквімольної суміші вихідних сполук 2,13 та 47 у мікрохвильовому реакторі при 150 °С у присутності триетиламіну.

З іншого боку, проведення багатокомпонентної гетероциклізації при кімнатній температурі під дією ультразвукового випромінювання у разі 3-арил-5-амінопіразолів 13в,з приводить до утворення регіоізомерних піразолохіназолінів 49. Формування піримідинового циклу також відбувається при використанні мікрохвильової методики (170 °С, 30 хв.) у присутності додаткового реагенту - триметилхлорсілану. Слід відмітити, що у випадку 3-метилзаміщеного 5-амінопіразолу 13а дані синтетичні методики завжди приводять до утворення піразолохінолінов 48л-н, тоді як виділити відповідні хіназолінові похідні не вдалося.

Таким чином, трикомпонентна взаємодія вихідних сполук 2, 13 та 47 селективно спрямовується у бік утворення або піридинового, або піримідинового циклу шляхом варіювання як температури, так і каталітичної системи.

Знайдено нову трикомпонентну реакцію гетероциклізації 3-арил-5-амінопіразолів, альдегідів та 1,3-циклогегсандіонів, що проходить у сильно оснувних середовищах (EtONa/EtOH, tBuOK/tBuOH) у вузькому інтервалі температур (~150 °С) у мікрохвильовому полі та супроводжується незвичайним розкриттям циклоалканонового фрагмента і перегрупуванням з утворенням раніше неописаних аналогів природних алкалоїдів - піразолохінолізинів 50. На відміну від існуючих багатостадійних та складних синтетичних підходів, відкрита реакція дозволяє сформувати хінолізиновий біцикл в одну синтетичну стадію з доступних вихідних реагентів.

На прикладі багатокомпонентних взаємодій 5-амінопіразолів 13, альдегідів 2 та циклічних ?-дикетонів 47 було детально проаналізовано вплив температури та типу активації на напрямок реакції, виходи та чистоту сполук, що утворюються. З використанням мікрохвильового реактора та термічного нагріву з прецизійним контролем температури, за умови ідентичності всіх інших умов реакції, встановлено, що у присутності каталітичної системи Et3N/EtOH помітний вплив на ефективність взаємодії має температура, а не тип активації, а температурні профілі в обох випадках є дуже близькими.

При використанні каталітичної системи EtONa/EtOH нова реакція перегрупування не відбувається при температурі кипіння розчиннику (~80 °С) ані при термічному, ані при мікрохвильовому методі активації. Звичайне нагрівання на масляній бані при 150 °С приводить до утворення суміші (у співвідношенні 1:1) сполук 48 та 50, тоді як селективне формування піразолохінолізинів 50 спостерігається лише при використанні мікрохвильового випромінювання.

На наш погляд знайдені експериментальні факти пов'язані з характером температурних профілів - при термічному нагріві температура 150 °С досягається за 4-6 хвилин і реакційна суміш довгий час знаходиться у неоптимальній температурній зоні, що сприяє проходженню побічної реакції утворення піразолохінолінів 48. У мікрохвильовому полі, завдяки наявності високополярної каталітичної системи EtONa/EtOH, розігрів до 150 °С проходить практично безградієнтно та дуже швидко (менш ніж за 1 хвилину), що дозволяє уникнути утворення значних кількостей побічних продуктів реакції.

Для реакцій за участю 5-амінопіразолів 18 позиційна спрямованість їх гетероциклізації з альдегідами 2 та дикетонами 47 змінюється при варіюванні одночасно двох параметрів - каталітичної системи та температури.

Так, при кип'ятінні вихідних сполук у ДМФА або при дії на реакційну суміш ультразвукового випромінювання (EtOH, 25 °С) має місце утворення піразолохіназолінів 54, тоді як при додаванні кислотного каталізатора за умови використання ультразвукової методики відбувається формування сполук 55. Це перший відомий нам приклад цілеспрямованого синтезу азолохіназолінів, що мають ангулярну будову.

Ще один напрямок гетероциклізації, у якому амінопіразоли 18 діють як первинні аміни, спостерігається при їх взаємодії з альдегідами 2 та двократним надлишком циклічного кетону 47а у киплячому ДМФА у присутності каталітичних кількостей HCl, продуктами реакції при цьому є суміші хіназолінів 54ж,з з акрідиндіонами 57а,б, у яких, крім того, зафіксовано загальмоване обертання піразолінового фрагмента навколо C-N зв'язку. Детально такого роду ротамерію було досліджено методами динамічного ЯМР та квантово-хімічними розрахунками для акридиндіонів 60 на основі орто- та мета-заміщених анілінів (загальмоване обертання заміснику R2).

Експериментальні факти, що спостерігаються, можна пояснити за допомогою розгляду ключових стадій реакцій. При кімнатній температурі взаємодія проходить через більш низький енергетичний бар'єр та кінетично контрольований інтермедіат Д (напрямок 1), який потім відщеплює воду, утворюючи піразолохіназоліни 49.

Підвищення температури до 150 °С дозволяє реакції проходити через більш високий енергетичний бар'єр, утворюючи інтермедіат Е, що контролюється термодинамічно (напрямок 2). Подальше перетворення трициклічної сполуки Е залежить від сили основи, яка вводиться до реакційного середовища. У присутності досить слабких органічних третинних амінів, наприклад Et3N, розрив С-С зв'язку циклоалканонового фрагмента не ініціюється, а після елімінування води утворюються тільки піразолохіноліни 48. Наявність у реакційній суміші сильних основ, таких як EtONa або tBuOK, супроводжується нуклеофільною атакою карбонільної групи (інтермедіат Є), розривом зв'язку (інтермедіат Ж), та перегрупуванням у піразолохінолізини 50. Слід відзначити, що за наявності таких основ як NaOH або MeONa у термодинамічно контрольованій реакції спостерігається утворення як хінолінових, так й хінолізинових похідних, що свідчить про конкурування у даному випадку обох напрямків.

Реакції барбітурових кислот. Ускладнення структури циклічної метиленактивної компоненти й заміна 1,3-циклогександіонів на похідні барбітурової кислоти дозволили знайти ще ряд важливих закономірностей досліджених багатокомпонентних реакцій.

Циклоконденсації 3-заміщених 5-амінопіразолів 13 з альдегідами 2 та барбітуровими кислотами 61, в залежності від будови аміноазольної компоненти, приводять до утворення або піразолопіридопіримідинів 62а-м (R3 = CH3, C6H5, 4-NO2C6H4, реакція I), або до їх дигідроаналогів 63а-к (R3 = H), які далі можуть бути окислені у відповідні сполуки 62н-р (реакція II). Оптимізувати трикомпонентну взаємодію за участю N-незаміщених амінопіразолів 13а,в за допомогою мікрохвильового випромінювання не вдалося - синтези при використанні такого методу активації супроводжувалися сильним осмоленням. Навпаки, для аміноазолів 13б,и,к, що містять замісник у першому положенні, застосування мікрохвильового поля дозволило скоротити час реакції у десять разів (з 30 до 3 хвилин).

Як нова чотирикомпонентна циклізація (реакція III), що приводить до утворення раніше неописаних спірогетероциклів 64, проходить взаємодія вихідних сполук 2, 13 та 61 при кімнатній температурі під дією ультразвукового випромінювання або при механічному перемішуванні реакційної суміші. З урахуванням того, що спіросполуки при нагріванні трансформуються у відповідні піразолопіридопіримідини, можливо зробити висновок, що гетероциклізації альдегідів та амінопіразолів з барбітуровими кислотами проходять або під кінетичним (реакція III), або під термодинамічним контролем (реакції I та II). Це дозволяє цілеспрямовано керувати їх напрямком, отримуючи як трициклічні сполуки 62 (63), так й новий клас спірогетероциклів 64.

Основним недоліком нової чотирикомпонентної реакції гетероциклізації є неможливість ввести два різних замісника R, що значно звужує її комбінаторний потенціал. Для уникнення даного обмеження нами запропоновано лінійний шлях, який включає попередній синтез ариліденбарбітурових кислот 65 та азометинів 66, взаємодія яких при кімнатній температурі приводить до утворення цільових спіросполук 64, у тому числі з нееквівалентними замісниками R4 та R5 (реакція IV). Крім того, було розроблено більш ефективні трикомпонентні синтетичні процедури, що основані на попередньому синтезі тільки одного інтермедіату - 65 або 66 (реакції V та VI).

Запропонована схема чотирикомпонентної реакції III включає попереднє утворення у якості інтермедіатів відповідних ариліденбарбітурових кислот та азометинів, які далі взаємодіють один з одним як дієн з дієнофілом (циклоприєднання [4+2] типу), утворюючи кінцеві спіросполуки.

Реакції 6-аміноурацилів. Препаративну методику синтезу піримідохінолінів 68, яка основана на багатокомпонентній реакції 6-аміноурацилу 67 з альдегідами та циклічним 1,3-дикетоном 47, було оптимізовано за допомогою використання мікрохвильового випромінювання, що дозволило одержати цільові гетероцикли з практично кількісними виходами за дуже короткий час. Але спроби поширити даний метод для синтезу 9,10-дизаміщених піримідохінолінів 71, виходячи з енаміну димедону 47 або з урацилів, що містять замісник R2 при NH2 групі, виявилися невдалими.

Трикомпонентна реакція між альдегідами 2, 6-аміноурацилами 67 та ?-дикарбонільними сполуками 72 також не приводить до утворення продуктів гетероциклізації 74, замість яких з реакційної суміші завжди виділяються аддукти 73. Останні можуть бути трансформовані у цільові піридопіримідини 74 шляхом нагрівання зі сполуками 72 у мікрохвильовому реакторі при 150 °С.

Провести взаємодію аддуктів 73 з ацетофенонами 75 не вдалося навіть при високих температурах (до 200 °С), у тому числі під дією мікрохвильового випромінювання; синтез відповідних піридопіримідинів 78 було здійснено із застосуванням іншого лінійного шляху - через попередній синтез ???-ненасичених кетонів 76. Встановлено, що дана гетероциклізація дуже часто приводить до формування сумішей сполук 77 та 78. При цьому, у кислотному середовищі спостерігається збільшення вмісту у продуктах взаємодії дигідропохідних 78, тоді як наявність оснувних каталізаторів сприяє утворенню сполук 77.

Акцепторні замісники R приводять до збільшення у продуктах реакції вмісту окислених сполук 77, тоді як донорні - до збільшення дигідропохідних 78. У разі наявності диметиламінофенільного замісника R відбувається його елімінування з утворенням піридопіримідинів 79.

Азагетероцикли на основі багатокомпонентних реакцій ???-ненасичених кетонів та їх похідних: синтез, властивості та перетворення

Синтез та модифікація 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів. Зручним синтетичним підходом в хімії гетероциклічних сполук є комбінування лінійних та багатокомпонентних реакцій. Зокрема, один з найбільш ефективних методів синтезу 1,2,5,6-тетрагідропіримідинів 89 є чотирикомпонентна взаємодія карбонільних сполук та аміаку з попередньо синтезованими ???-ненасиченими кетонами 87.

Показано, що реакція має проводитися при кімнатній температурі та при використанні механічного перемішування реакційної суміші потребує від 24 до 48 годин. Взаємодія, як правило, ускладнюється утворенням побічних продуктів 90. Крім того, існують значні обмеження з боку будови вихідних сполук - наприклад, неможливо провести реакцію у разі використання гетероциклічних альдегідів, об'ємних циклічних кетонів або халконів, що не містять орто-гідроксильні замісники.

Вищенаведені недоліки вдалося уникнути при використанні нової синтетичної процедури, що включає реакцію халконів 87 з карбонільними сполуками у насиченому аміаком метанолі під дією ультразвукового випромінювання. З використанням високоефективної рідинної хроматографії було знайдено, що за таких умов проведення гетероциклізації вже через 90 хвилин конверсія вихідних сполук у 1,2,5,6-тетрагідропіримідини 89 досягає 90%, тоді як при механічному перемішуванні за той же час вона становить не більше 5%. Крім того, розроблена ультразвукова методика дозволила ефективно ввести у взаємодію халкони 87к,т,у без орто-гідроксигруп та похідні тіофенового (2о,ае-аз) і піридинового (2аи) альдегідів. Реакцією ???-ненасичених кетонів 87н,с з г-піперидонами 91а-е синтезовано нові спірогетероцикли 92а-ж.

Коли R3 ? R4 у молекулі синтезованих тетрагідропіримідинів існує два хіральних центри, що обумовлює виділення із реакційного середовища суміші цис- (А, основний) та транс- (Б) ізомерів, у різних співвідношеннях. Розділити ізомери методом кристалізації або хроматографією не вдалося, що стало стимулом для пошуку діастереоселективного методу синтезу цільових гетероциклів.

Застосування пролінового органокаталізатора (40 - 100 мол. % по відношенню до 2'-гідроксихалкону 87ф) приводить до утворення тільки основного діастереомеру тетрагідропіримідину. В такий спосіб було синтезовано основні діастереомери сполук 89аа,ав,ад, які було селективно відновлено борогідридом натрію у відповідні цис,цис-гексагідропіримідини 100а-в.

З іншого боку, використання проліну для проведення взаємодій халконів, що містять орто-гідроксильну групу в альдегідній компонентні або не містять її взагалі, не привело до підвищення діастереоселективності гетероциклізацій, що вказує на необхідність пошуку інших ефективних каталізаторів.

З метою синтезу сполук будови 97, вивчено взаємодії тетрагідропіримідинів, що містять орто-гідроксифенільний замісник у шостому положенні гетероциклу, з карбонільними сполуками у різних реакційних умовах. При цьому встановлено, що гетероциклізація не протікає в умовах термічного або мікрохвильового нагріву, під дією ультразвукового випромінювання, з використанням як протоновмісних, так й Льюїсових кислотних каталізаторів при різних температурних режимах. У більшості випадків спостерігається деструкція вихідного гетероциклу з утворенням декількох сполук, які не були ідентифіковані.

Синтез та властивості бі- та трициклічних похідних азиридину.

Трансформація халконів у відповідні ???-дибромкетони та їх подальша взаємодія з карбонільними сполуками і аміаком дозволяє змінити напрямок гетероциклізації на добре відомий, який приводить до утворення азиреноімідазолів 103. Використання у реакції 1,2-діамінів дає можливість синтезувати інші похідні азиридину, наприклад, сполуки 104 або 105.

Інтерес до даних класів гетероциклічних сполук обумовлено як їх відомою високою фотохромною чутливістю, так й можливістю, шляхом введення поліарильних фрагментів, надати їм радіохромні властивості, тобто здатність змінювати окраску під дією іонізуючих випромінювань. Дійсно, синтезовані нами похідні азиридину 111-114, що містять нафтильні замісники у різних положеннях, показали більш високу радіохромну чутливість, ніж їх раніше відомі аналоги. Синтезовані за допомогою спеціально розробленої методики Судзукі-Міяури з міцелярним каталізом бі- та трициклічні азиридини 117а-в, 119, 121, 123, 125 і аналогічні їм, що мають поліарильні замісники, також виявили підвищену чутливість до рентгенівського випромінювання.

Спроби застосування азиридинів для створення фото- та радіо- чутливих функціональних матеріалів на їх основі показали, що існуючі уявлення про механізм фотоіндукованих перетворень даних гетероциклічних систем, згідно з якими їх фотохромізм та поява глибокого синього кольору (?max 570 - 630 нм) пояснюються розкриттям азиридинового циклу та формуванням азометинових ілідів B, потребують доповнень та корекції. Це стало стимулом для більш детального вивчення відповідних фототрансформацій.

Зокрема, якісний візуальний аналіз зміни кольору глибоко охолоджених толуольних або спиртових розчинів сполуки 145 під дією УФ випромінювання показав, що процес утворення азометинових ілідів B має не одностадійний характер.

Підтвердження цього було одержано при кількісному вивченні фото реакцій низки бі- та трициклічних похідних азиридину у полімерних та рідкокристалічних матрицях.

Знайдено, що опромінення полістирольних плівок, що містять 1% за масою азиридин 145, УФ випромінюванням (313 нм) вже через 15 секунд приводило до появи глибокого синього кольору та смуги поглинання у спектрі з ?max 571 нм. При подальшому опроміненні або за його відсутності інтенсивність даної смуги починала зменшуватися, тоді як зростала короткохвильова смуга (?max 420 нм). При цьому спостерігалась зміна кольору композиту на жовтий.

Індуковані УФ випромінюванням перетворення біциклічного азиридину 133 у рідкокристалічних (РК) матрицях на основі ефірів холестерину, у смектичній та холестерічній фазах також носять яскраво виражений двостадійний характер - на першій стадії спостерігається поява синього кольору та зростання смуги поглинання у спектрі в області 600-630 нм, яка повністю зникає при темновому витримуванні зразка впродовж декількох діб. Одночасно, протягом всього експерименту спостерігалось зростання смуги при 420 нм.

Таким чином, інформація, щодо фотоперетворень бі- та трициклічних азиридинів, які одержано при вивченні глибоко охолоджених розчинів, полімерних та рідкокристалічних композитів, однозначно вказує, що утворення ілідів має двостадійний характер. Беручи до уваги додаткові дані квантово-хімічних розрахунків (UB3LYP, cc-pvdz), які дозволяють очікувати наявність смуги поглинання ілідів в області 412 - 420 нм, високу реакційну здатність первинного фотопродукту до ненасичених сполук та кисню, його високу стабільність у кристалічному стані і низьку стабільність у розчинах, нами була висунута гіпотеза про гомолітичний розрив C-C зв'язку. Тобто за появу глибокого синього кольору на першій стадії перетворень відповідає утворення триплетних бірадикальних часток А.

Підтвердження даної гіпотези отримано за допомогою спектроскопії ЕПР, яка дозволила зафіксувати появу та ріст кількості вільних радикалів при опроміненні УФ випромінюванням зразків похідних азиридину, наприклад сполуки 136. Важливо й те, що при продовженні дії УФ випромінювання на азиридин відбувається падіння інтенсивності сигналів радикальних часток, що повністю відповідає фактам, які одержано при вивченні полімерних та РК композитів. Крім того, квантово-хімічні розрахунки (UB3LYP, cc-pvdz) показали, що ?max смуги поглинання в електронних спектрах відповідних бірадикалів слід очікувати приблизно при 590 нм, що добре співпадає з експериментом.

Таким чином, двостадійна схема фотоіндукованого утворення азометинових ілідів B може бути представлена наступною схемою:

Встановлення будови сполук, що синтезовано

Більшість реакцій, що вивчаються у даній дисертаційній роботі, можуть приводити до утворення декількох продуктів, серед яких є дуже схожі за структурою позиційні та регіоізомери. Від правильності встановлення їх будови залежить обґрунтованість гіпотез, що висуваються, та достовірність виводів. Тому для рішення цього складного завдання нами використовувався комплекс сучасних фізико-хімічних та спектральних методів. багатокомпонентний барбітуровий кислота гетероциклізація

Після виділення продукту взаємодії з реакційної суміші або розділення декількох синтезованих сполук, очистки, у тих випадках, коли це було потрібно, та сушіння від залишків розчиннику, хроматорафічними методами (ТШХ або ВЕРХ) визначалася індивідуальність зразка. На основі елементного аналізу, мас-спектрометричних та 1Н, 13С ЯМР спектральних досліджень запропоновувався ряд альтернативних структур. На основі використання спеціальних методів 1D ЯМР (ЯЕО, спін-спінова розв'язка, DEPT т.ін.) або із застосуванням двовимірних ЯМР методів (COSY, NOESY або ROESY, HSQC, HMBC, TOXY т. ін.) встановлювалася єдина структура, яка відповідала усім даним, що було одержано.

Наприклад, для сполук 39, що утворюються у багатокомпонентних реакціях амідів ацетооцтової кислоти з альдегідами та 5-алкілтіо-5-аміно-1,2,4-триазолами можна запропонувати декілька позиційних та регіоізомерів I-IV, вибір між якими остаточно було зроблено на основі ROESY та HMBC методів.

Аналогічні підходи було використано, наприклад, для встановлення будови двох продуктів взаємодії ариліденпіровиноградних кислот з 5-амінопіразолами 18 - сполук 19 та 20, а також для багатьох інших гетероциклічних сполук.


Подобные документы

  • Вивчення конденсуючої та водовіднімаючої дії триметилхлорсилану в реакціях за участю карбонільних сполук та розробка ефективних методик проведення конденсацій та гетероциклізацій на його основі придатних до паралельного синтезу комбінаторних бібліотек.

    автореферат [36,0 K], добавлен 11.04.2009

  • Mac-спектрометрія є одним з найбільш ефективних експресних методів аналізу, установлення будови як індивідуальних органічних сполук, так і синтетичних, природних сполук та їхніх сумішей. Автоматичне порівняння зареєстрованого спектра з банком спектрів.

    реферат [456,8 K], добавлен 24.06.2008

  • Macспектрометрія є найбільш ефективним експресним методом аналізу й установлення будови як індивідуальних органічних сполук, так і синтетичних, природних сполук та їхніх сумішей. Поняття, теоретичні основи масспектроскопічного методу аналізу.

    реферат [873,2 K], добавлен 24.06.2008

  • Характеристика схильності сполук до хімічних перетворень та залежність їх реакційної здатності від атомного складу й електронної будови речовини. Двоїста природа електрона, поняття квантових чисел, валентності, кінетики та енергетики хімічних реакцій.

    контрольная работа [32,1 K], добавлен 30.03.2011

  • Поняття карбонових кислот як органічних сполук, що містять одну або декілька карбоксильних груп COOH. Номенклатура карбонових кислот. Взаємний вплив атомів у молекулі. Ізомерія карбонових кислот, їх групи та види. Фізичні властивості та застосування.

    презентация [1,0 M], добавлен 30.03.2014

  • Значення і застосування препаратів сполук ртуті у сільськогосподарському виробництві, в різних галузях промисловості та побуті. Фізичні і хімічні властивості сполук ртуті. Умови, що сприяють отруєнню. Клінічні симптоми отруєння тварин різних видів.

    курсовая работа [34,2 K], добавлен 19.06.2012

  • Класифікація металів, особливості їх будови. Поширення у природі лужних металів, їх фізичні та хімічні властивості. Застосування сполук лужних металів. Сполуки s-металів ІІА-підгрупи та їх властивості. Види жорсткості, її вимірювання та усунення.

    курсовая работа [425,9 K], добавлен 09.11.2009

  • Особливості колориметричних методів аналізу. Колориметричне титрування (метод дублювання). Органічні реагенти у неорганічному аналізі. Природа іона металу. Реакції, засновані на утворенні комплексних сполук металів. Якісні визначення органічних сполук.

    курсовая работа [592,9 K], добавлен 08.09.2015

  • Шляхи надходження в довкілля сполук купруму, форми його знаходження в об'єктах навколишнього середовища та вміст в земній корі. Запаси мідних руд. Огляд хімічних та фізичних методів аналізу. Екстракційно-фотометричне визначення купруму в природній воді.

    курсовая работа [270,8 K], добавлен 09.03.2010

  • Загальні відомості про комплексні сполуки та принципи їх класифікації. Загальні принципи будови. Поняття про хелати. Координаційні сполуки за природою ліганда, за знаком заряду комплексу. Природа координаційного зв’язку. Номенклатура комплексних сполук.

    курсовая работа [49,3 K], добавлен 01.05.2011

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.