3,4,6-тризаміщені 1,2-дигідрохінолін-2-они і похідні на їх основі: синтез, структура, властивості

Синтез похідних 1,2-дигідрохінолін-2-ону, 1,2,4-триазоло-, тетразоло[a]-, 1,2,3-триазоло- і імідазо[b]хінолінів. Будова, хімічні властивості і біологічна дія. Здійснення і особливості реакції гетероциклізації. Протисудомна і антибактеріальна активність.

Рубрика Химия
Вид автореферат
Язык украинский
Дата добавления 29.07.2014
Размер файла 46,9 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.


Подобные документы

  • Поняття та структура хіноліну, його фізичні та хімічні властивості, будова та характерні реакції. Застосування хінолінів. Характеристика методів синтезу хінолінів: Скраупа, Дебнера-Мілера, Фрідлендера, інші методи. Особливості синтезу похідних хіноліну.

    курсовая работа [1,9 M], добавлен 25.10.2010

  • Особливості будови та загальні способи одержання похідних 1,4-дигідропіридину з флуорованими замісниками, їх біологічна активність. Використання синтезу Ганча для утворення похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду.

    дипломная работа [734,7 K], добавлен 25.04.2012

  • Основні принципи дизайну координаційних полімерів. Електронна будова та фізико-хімічні властивості піразолу та тріазолу. Координаційні сполуки на основі похідних 4-заміщених 1,2,4-тріазолів. Одержання 4-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)-4Н-1,2,4-тріазолу.

    курсовая работа [1,5 M], добавлен 29.12.2011

  • Реакції амідування та циклізації діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температурного режиму. Вплив природи дикарбонових кислот та їх знаходження в молекулі антранілогідразиду на напрямок реакції циклодегідратації.

    автореферат [190,5 K], добавлен 10.04.2009

  • Загальні властивості міді як хімічного елементу, історія його відкриття, походження, головні фізичні та хімічні властивості. Мідь у сполуках, її якісні реакції. Біологічна роль в організмі людини. Характеристика малахіту, його властивості та значення.

    курсовая работа [555,8 K], добавлен 15.06.2014

  • Фізичні властивості фенацилброміду, історія відкриття та застосування. Реакція конденсації, окислення та хлорування. Бром, його фізичні та хімічні властивості. Лакриматори, дія цих речовин на організм, симптоми ураження. Методика бромування ацетофенонів.

    курсовая работа [58,2 K], добавлен 19.08.2014

  • Загальна характеристика, поширення в організмі та види вуглеводів. Класифікація і хімічні властивості моносахаридів. Будова і властивості дисахаридів й полісахаридів. Реакції окислення, відновлення, утворення простих та складних ефірів альдоз та кетоз.

    реферат [25,7 K], добавлен 19.02.2009

  • Електропровідні полімери, їх властивості. Синтез функціональних плівок полі аніліну. Електрокаталітичні властивості металонаповнених полімерних композитів. Електрохімічний синтез функіоналізованої поліанілінової плівки, властивості одержаних композитів.

    дипломная работа [4,1 M], добавлен 26.07.2014

  • Значення амінокислот в органічному світі. Ізомерія. Номенклатура. Шляхи отримання амінокислот. Фізичні властивості. Хімічні властивості. Біосинтез амінокислот. Синтез незамінних амінокислот. Білкові речовини клітини: структурні білки, ферменти, гормони.

    реферат [20,0 K], добавлен 25.03.2007

  • Методи синтезу поліаніліну, характеристика його фізико-хімічних та адсорбційних властивостей, способи використання в якості адсорбенту. Електрохімічне окислення аніліну. Ферментативний синтез з використанням полісульфокислот в присутності лаккази.

    курсовая работа [810,7 K], добавлен 06.11.2014

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національна академія наук України

Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського

УДК 547.631.6.831+579.864+576.851.336.+547.831.8

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

3,4,6-тризаміщені 1,2-дигідрохінолін-2-они і похідні на їх основі: синтез, структура, властивості

02.00.03 - органічна хімія

Грищук Лідія Володимирівна

Одеса - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі каталізу Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України і на кафедрі фармацевтичної хімії Одеського національного університету ім. І.І.Мечникова МОН України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор ІВАНОВ Едуард Іванович, Фізико-хімічний інститут ім. О.В.Богатського НАН України, провідний науковий співробітник

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор ДЕСЕНКО Сергій Михайлович, НТК “Інститут монокристалів” НАН України, заступник генерального директора з наукової роботи кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник ІШКОВ Юрій Васильович, ПНДЛ-5 Одеського національного університету ім. І.І. Мечникова, провідний науковий співробітник

Провідна установа: Київський національний університет ім. Тараса Шевченка,кафедра органічної хімії

Захист відбудеться “28” жовтня 2005 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради (Д 41.219.02) у Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Богатського НАН України (Україна, 65080, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України (65080, м. Одеса, Люстдорфська дор., 86)

Автореферат розісланий “26” вересня 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат хімічних наук, с.н.с. Литвинова Л.О.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Від часу створення одного з перших препаратів на основі хіноліну - анальгену (фенацетохіноліну) - і дотепер інтерес до хімії хінолінів не слабшає. Серед похідних хіноліну виявлені речовини, що мають різноманітну біологічну активність: антималярійну, анальгетичну, жарознижуючу, протипухлинну, антимікробну та ін. Заміщені хіноліни є ефективними імуномодуляторами, серотоніновими рецепторами, агоністами бенздіазепінового ряду, інгібіторами агрегації тромбоцитів, сильнодіючими селективними антагоністами гліцинової сторони D-аспартатного рецептора. Серед них є також сполуки, перспективні для лікування вірусу Herpes і СНІДу. У сучасному арсеналі антибактеріальних хіміотерапевтичних препаратів важливе місце належить препаратам на основі хінолінів. Незважаючи на величезну кількість робіт, присвячених хімії хіноліну, 3-R1-6-R2-4-Ph-1,2-дигідрохінолони-2 і відповідні анельовані похідні, що фрагментарно включають ядра азолів, на даний час залишаються практично маловивченими сполуками.

Враховуючи викладене вище, розробка нових методів синтезу 3-R1-6-R2-4-Ph-1,2-дигідро-1Н-хінолонів-2 та їх анельованих похідних, вивчення хімічних перетворень і біологічних властивостей синтезованих сполук визначає актуальність даної роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась у відповідності до відомчих тем ФХІ

ім. О.В. Богатського НАН України “Розробка лікарських кардіотропних пре-паратів на основі похідних пурину і його гомологів (№ державної реєстрації 0193U041879, 1992-1996 рр.) і “Молекулярні механізми дії та конструювання біологічно активних речовин (нейротропних, противірусних, антимікробних)“ (№ державної реєстрації 0102U001629, 2002-2006 рр.).

Мета і завдання дослідження. Розробка методів синтезу нових похідних 1,2-дигідрохінолін-2-ону, 1,2,4-триазоло-, тетразоло[a]-, 1,2,3-триазоло- і імідазо[b]хінолінів, вивчення їх будови, хімічних властивостей і біологічної дії.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

§ розробити оптимальні шляхи синтезу 3,4,6-тризаміщених 1,2-дигідрохі-нолонів-2, 2-хлоро-, 2-меркапто-, 2-R-аміно-3-нітро- і 2,3-діаміно-похідних на їх основі;

§ вивчити можливість здійснення і особливості реакції гетероциклізації на основі 2-гідразино-3-нітро-, 2-меркапто-3-нітро- і 3-аміно-2-R-аміно-6-R-4-фенілхінолінів;

§ за результатами PASS і QSAR аналізів синтезованих сполук визначити області їхнього можливого використання у біології та фармації; на прикладах вивчення протисудомної і антибактеріальної активності встановити зв'язок між будовою і біологічною активністю отриманих сполук.

Об'єкт дослідження: 3,4,6-тризаміщені 1,2-дигідрохінолін-2-они і гетеро-циклічні системи на їх основі - азолохіноліни, методи синтезу, властивості.

Предмет дослідження: розробка методів синтезу, структура, перетворення та біологічні властивості 1,2-дигідро-3-нітро(ціано)-4-фенілхінолін-2-онів і їх похідних.

Методи дослідження: органічний синтез, тонкошарова хроматографія, елементний аналіз, ІЧ, ЯМР та УФ спектроскопія, мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз, розрахунки методами молекулярної механіки та квантової хімії за допомогою програми “Hyper Сhem 6.0”(trial version, http: // www.hyper.com), PASS і QSAR аналізи.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що при обробці похідних 5-R-2-хлороацетиламінобензофенонів амінами і “неорганічними” нуклеофілами утворюються 3,4,6-тризаміщені 1,2-дигідрохінолін-2-они. Знайдено, що у присутності HNO2 гетероциклізація 2-гідразино-3-нітрохінолінів здійснюється по положенню 1 хінолінового ядра з утворенням тетразоло[1,5-a]хінолінів, а не фуроксано[3,4-b]хінолінів, що однозначно вказує на відсутність у даному випадку таутомерної рівноваги типу 2-азидохінолін тетразоло[1,5-a]хінолін. Вперше показано, що нагрівання розчинів 2-(6-R-3-нітро-4-фенілхінолін-2-іл-сульфаніл)-1-феніл-етанонів у середовищі ДМФА супроводжується екструзією атома сірки і утворенням 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-1Н-хінолін-2-іліден)-1-фенілетанонів. Встановлено, що гетероциклізація 2,3-діамінозаміщених похідних хіноліну дією HNO2 або карбонових кислот відбувається з утворенням відповідних 1,2,3-триазоло[4,5-b]- або імідазо[4,5-b]хінолінів. За результатами PASS і QSAR аналізів визначені потенційні області практичного використання отриманих сполук для пошуку в їхньому ряді нових фізіологічно активних речовин.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено методи отримання раніше не описаних 3,4,6-тризаміщених 1,2-дигідрохінолін-2-онів, їх 2-хлоро-, 2-меркапто-, 2-гідразино- і 2,3-діамінопохідних та хінолінів з анельованими ядрами азолів. Знайдено оригінальний підхід до синтезу 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-1Н-хінолін-2-іліден)-1-фенілетанонів. В ряді синтезованих сполук знайдені речовини з високою протисудомною і антибактеріальною активністю. Результати роботи можуть знайти застосування у тонкому органічному синтезі, в спеціальних навчальних курсах з хімії азагетероциклів, а також в дослідженнях з направленого синтезу біологічно активних сполук.

Особистий внесок автора полягає у аналізі та систематизації літературних даних, синтезі всіх вихідних та цільових сполук, розробці методів отримання 1,2-дигідро-4-арил-3-нітро(ціано)-6-R-хінолінів та їх похідних, вивченні реакційної здатності і хімічних властивостей дослід-жуваних сполук, особливостей утворення анельованих хінолінів, аналізі спектральних даних, встановленні складу та будови синтезованих сполук. Постановка завдання, обговорення отриманих результатів, формулювання основних положень та висновків дослідження здійснені за участю наукового керівника. Спектри 1Н ЯМР записані к.х.н., с.н.с. Поволоцьким М.І. (ІОХ НАН України), рентгеноструктурний аналіз виконаний д.х.н. Шишкіним О.В. і к.х.н. Зубатюком Р.І. (НТК “Інститут монокристалів” НАН України), розрахунки методами молекулярної механіки та квантової хімії, а також PASS і QSAR аналізи виконані д.х.н. Кузьміним В.Є. і к.х.н. Артеменком В.Г., протисудомна активність синтезованих сполук досліджена д.х.н., професором Кравченко І.А. (ОНУ ім. І.І. Мечникова, кафедра фарма-цевтичної хімії), антибактеріальна активність - к.б.н., доцентом Єлинською Н.О. і асистентом Фабіянською І.В. (ОНУ ім. І.І. Мечникова, кафедра мікробіології і вірусології). Автор вважає своїм приємним обов'язком висловити щиру подяку всім вищезгаданим колегам і співавторам за безцінну допомогу, доброзичливу участь і корисні дискусії. Особлива вдячність академіку НАН України Андронаті С.А. за постійну підтримку та щире сприяння.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертацій-ної роботи доповідались на міжнародних конференціях “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2000 і 2003), XIX та XX Українських конференціях з органічної хімії (Львів, 2001 і Одеса, 2004), XV Міжнародній науково-технічній конференції “Реактив-2002” (Уфа, Росія, 2002), IV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фарма-кології “Актуальні питання фармакології” (Вінниця, 2004), VIII Між-народній науково-практичній конференції “Наука і освіта - 2005” (Дніпро-петровськ, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 статей у фахових виданнях і тези 10 доповідей на конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, огляду літератури (розділ 1), обговорення результатів (розділи 2- 4), основних висновків, списку використаних джерел (190 найменувань), містить 19 таблиць, 2 рисунка. Загальний обсяг дисертації - 126 сторінок.

Основний зміст роботи

У розділі 1 узагальнені літературні дані з методів синтезу заміщених та анельованих з азолами хінолінів, охарактеризовано властивості об'єктів дослідження, можливі напрямки їх хімічної модифікації, проаналізовано спектр біологічної активності відповідних похідних.

Розділ 2 присвячений обговоренню методів синтезу 2- і 3-заміщених похідних 1,2-дигідрохінолону-2, а також вивченню перетворень 3,4,6-тризаміщених хінолонів.

Синтез 3-заміщених 1,2-дигідрохінолін-2-онів на основі 5-R-2-хлоро-ацетиламінобензофенонів

Відомо, що о-ациланіліни конденсуються з кетонами або ацилнітри-лами, які містять у -положенні CH2-групи, утворюючи відповідні хіноліни. Доцільно було вивчити можливість використання у такому синтезі заміщених 2-хлороацетиламінобензофенонів та “неорганічних” нуклеофілів.

Як зручні синтони для отримання хінолінів використовувались 5-R-заміщені 2-амінобензофенони, які одержували конденсацією 4-заміщених анілінів з бензоїлхлоридом. Ацилюванням бензофенонів хлороацетилхло-ридом у сухому хлороформі з виходами 70-90% отримані 5-R-2-хлоро-ацетиламінобензофенони (2.1).

Встановлено, що реакція бензофенонів (2.1 а-г) з NaNO2 і NaCN в ДМСО або ДМФА при кімнатній температурі закінчується через 24 г утворенням 6-R-4-арил-1,2-дигідро-3-нітро(ціано)хінолін-2-онів (2.2 а-ж).

Таке перетворення можна представити як процес, на першій стадії якого утворюються продукти нуклеофільного заміщення типу (А), які циклізуються потім у хіноліни (2.2). Низькі виходи 3-нітропохідних (2.2 а-г), приблизно 30-40%, пояснюються амбідентним характером NO2-аніонів і, отже, можливістю утворення, окрім нітросполук, етерів азотистої кислоти.

Спроби розширити можливості даної реакції за рахунок використання у ній NaN3 і Na2SO3 успіху не мали.

Кип'ятінням нітрилів (2.2 д-е) у 75%-вій H2SO4 синтезовані 1,2-дигідро-4-феніл-6-хлорохінолін-2-он-3-карбонові кислоти (2.3 а,б), котрі стали базовими синтонами для одержання їхніх похідних за схемами 2.3 2.4 2.5, 2.4 2.6, 2.4 2.7.

У літературі є дані про отримання 3-амінохінолін-2-онів, поряд з іншими продуктами реакції, взаємодією заміщених 2-хлороацетил-амінобензофенонів з аміаком. Оскільки аміни раніше не використовувались як нуклеофільні компоненти для гетероциклізації сполук (2.1), було доцільним вивчення їх використання для отримання 3-амінохінолінів, заміщених по аміногрупі.

Процес гетероциклізації похідних ацилованих бензофенонів (2.1 а-в) дією нуклеофілів a priori повинен бути, як мінімум, двостадійним; і містити реакції нуклеофільного заміщення атома хлору на відповідний нуклеофіл з утворенням структур (B), які через інтермедіат (ТПП C), де вуглець кар-бонільної групи молекули бензофенону тетрагональний, перетворюються у кінцеві продукти (2.2).

Утворенню ТПП (C) повинно передувати зближення метиленової групи ацетильної частини молекули з кетонною С=О. Очевидно, що в залежності від об'єму нуклеофільного залишку (Nu) така взаємодія пов'язана з подоланням різних за значенням енергетичних бар'єрів.

У зв'язку з цим були змодельовані деякі проміжні стани для відповід-них сполук на координаті реакції (схема 1). Відстань (R) між реакційними центрами змінювалась у інтервалі 1,6 - 3,0 Е.

Схема 1 Величини Е, які розраховані методами молекулярної механіки (ММ) і напівемпіричними методами квантової хімії (MNDO) і відображають різницю енергій модельних інтермедіатів і відповідних відкритоланцюгових вихідних молекул (А), свідчать про те, що при використанні в реакції гетеро-циклізації бензиламіну, морфоліну і піперидину інтермедіати (В) істотно більше напружені, ніж у інших випадках. Особливо чітко це видно з розра-хунків за методом MNDO.

Дані розрахунки дозволяють припустити, що в залежності від харак-теру замісника Х взаємодія сполук (2.1 а-в) з використовуваними реаген-тами може відбуватись або з утворенням хінолінів (2.9 а-з), або завершу-ватись на стадії утворення 2-(R1-аміноацетил)амінобензофенонів (2.8 а-е).

Результати хімічного експерименту у більшості випадків співпали з теоретичним прогнозом. Так, при використанні аміаку, а також ціанідів та роданідів калію(натрію) реакція гетероциклізації відбувається при кімнатній температурі або при нетривалому кип'ятінні у спирті. У випадку водних або спиртових розчинів метиламіну заміщення атомів хлору в сполуках (2.1 а-в) доповнюється амінолізом (що відбувається дуже швидко) і утворенням 2-аміно-5-R-бензофенонів.

У випадку диметиламіну, піперидину та морфоліну отримати відпо-відний хінолін не вдалось лише для останнього, що можна пояснити спро-щеним характером використовуваної для розрахунків моделі, яка враховує, в основному, стеричні фактори напруженості досліджених ТПП.

Взаємодія 4-арил-3-нітро-6-R-2-хлорохінолінів з деякими
N-, S- і О-нуклеофілами

2-Аміно- і 2-меркаптохіноліни можуть бути синтонами для одержання конденсованих структур, які фрагментарно включають гетероциклічні ядра, деякі з котрих виявляють активність проти ВІЛ-інфекції. Враховуючи це, ми почали спробу синтезу 4-арил-3-нітро-6-R-2-хлорохінолінів та вивчення їх взаємодії з деякими N-, S- і О-нуклеофілами, які містять як структурні фраг-менти азагетероцикли або функціональні групи, здатні до гетероциклізації. Як нуклеофільні компоненти для здійснення реакції 2-хлорозаміщених хінолінів з амінами використовувались первинні аліфатичні, ароматичні і аліциклічні аміни ( Схема 6)/

2-Хлоропохідні (2.11 а-г) синтезовані дією PCl5 в розчині POCl3 з високими виходами (до 93%). На відміну від відомих даних, хлорування сполук (2.2 а-г) здійснюється надлишком PCl5 і триває до 50 годин.

2-Амінопохідні хінолінів одержані при нагріванні суміші відповідних хлоридів та амінів у середовищі толуолу. У випадку аліфатичних амінів (2.12 а-г, 2.16 а-г) реакція закінчується протягом 1 - 7 годин. При переході до ариламінів (2.13 а-д) процес, із зрозумілих причин, триває 25-50 годин.

Оксими (2.14 а-в) отримані взаємодією 2-хлоропохідних (2.11 а-в) з надлишком гідроксиламіну хлороводневого у середовищі ДМФА витриму-ванням реакційної суміші при кімнатній температурі. У випадку 6-нітро-2-хлорохіноліну (2.11 в) оксимування закінчується через 40 хвилин, тоді як 6-галогеновмісні похідні (2.11 а,б) реагують довше, що свідчить про більшу рухливість атома хлору у сполуці (2.11 в) через вплив NO2-групи.

Внаслідок реакції 2-хлорохінолінів (2.11 а-в) з тіосечовиною виділені відразу 2-меркаптопохідні (2.18 а-в), а не очікувані ізотіуронієві солі типу А (Схема 7).

Наявність нітрогрупи в 3-нітро-2-хлорохінолінах прискорює заміщен-ня атома хлору на нуклеофіл і, крім того, істотно полегшує гідроліз ізоті-уронієвих солей А, що і спостерігається у нашому випадку.

Структура продуктів термолізу похідних 2-меркаптохінолінів

2-Бензиламіно-3-нітрохіноліни при нагріванні здатні перетворюватись в N-оксиди імідазо[4,5-b]хінолінів. Виходячи з цього, ми передбачали, що сполуки (2.18 а-в) в аналогічних умовах можуть бути перетворені у відповідні тіазоло[5,4-b]хіноліни (2.20) (схема 8).

Спроба гетероциклізації 2-меркаптохінолінів (2.18 а-в) здійснювалась двома методами. Взаємодією сполук (2.18 а-в) з відповідними R-заміщеними фенацилбромідами при кімнатній температурі в розчині етилового спирту у присутності еквімолярної кількості натрій гідроксиду були отримані 2-заміщені RS-хіноліни (2.19 а-е), які “циклізувались” при кип'ятінні у ДМФА у присутності NaOH (метод А). За методом Б спроба гетероциклізації відбувалась безпосередньо, виходячи із сполук (2.18) і фенацилбромідів при кип'ятінні у ДМФА.

Вивчення продуктів гетероциклізації, отриманих із (2.19 а-е), так і із 2-меркаптохінолінів (2.18 а-в), показало, що в обох випадках утворюються одні і ті ж продукти (2.21 а-д), які за результатами якісного аналізу не містять сірки, і мають молекулярні маси, вимірені мас-спектрометрично, на 14 одиниць менші від тих, що відповідають структурам (2.20) (Схема 8)/

Аналіз ймовірної схеми фрагментації молекулярних іонів отриманих сполук дією електронного удару дозволив припустити, що продуктами реакції є сполуки (2.21 а-д). Однак, в ІЧ спектрах цих сполук, як в таблетках з KBr, так і в розчинах CHCl3, відсутні смуги валентних коливань >C=O груп.

Будова синтезованих сполук (2.21 а-д) остаточно встановлена рентгеноструктурним аналізом на прикладі 2-(6-бромо-3-нітро-4-феніл-1H-хінолін-2-іліден)-1-фенілетанону (2.21 а) (рис. 1).

Аналіз довжин зв'язків у фрагменті N(1)-C(9)-C(10)-C(11)-O(1) показує, що їхні значення (за винятком зв'язку N(1)-C(9)) є проміжними між середніми для подвійних та одинарних зв'язків. Зв'язки С(9)-С(10) 1.415(3) Е і С(11)-О(1) 1.301(3) Е за своєю довжиною ближчі до одинарних (середні значення 1.331 Е, 1.210 Е для подвійних і 1.445 Е, 1.333 Е для одинарних зв'язків), а зв'язок С(10)-С(11) ближчий до подвійного (1.340 Е, 1.464 Е).

Середня довжина зв'язку N(1)-C(9) 1.334(3) Е для дигідроструктури I і ароматичного циклу II практично не відрізняються (1.339 Е і 1.335 Е, відповідно) (схема 10). Виходячи з цього можна припустити, що внесок резонансної структури II в загальну будову молекули сполуки (2.21 а) є переважаючим. Будова молекули сполуки (2.21 а) може бути представлена як суперпозиція двох резонансних структур I і II (Схема 10).

Механізм перетворення 2.19>2.21, ймовірно, пов'язаний з утворен-ням перехідного стану (А), який включає нестабільний тричленний цикл за типом тіїрену, екструзія сірки з котрого призводить до кінцевого продукту.

Розділ 3 присвячений синтезу трициклічних похідних хіноліну, обговоренню реакцій анелування гетероциклів до зв'язків a і b молекули хіноліну.

Синтез триазоло[4,3-a]-, тетразоло[1,5-a]хінолінів

Заміщені 2-гідразинохіноліни, що виявляють анальгетичну та проти-запальну дію, є зручними синтонами для отримання конденсованих гетеро-систем - мають структурні передумови для циклізації у похідні 1,2,4-триазоло[4,3-a]хіноліни. Взаємодією 2-хлоропохідних хінолінів (2.11 а-в) з гідратом гідразину, кип`ятінням у етиловому спирті або витримуванням при кімнатній температурі у ДМСО, ми одержали 2-гідразино-3-нітро-6-R-4-фенілхіноліни (3.1 а-в) (Схема 12)/

Відповідно до даних літератури, гетероциклізація 2-гідразинопохідних (3.1 а-в) у триазоло[a]хіноліни (3.2 а-е) здійснюється кип'ятінням у розчинах карбонових кислот (мурашиної, оцтової) протягом 1 г. Взаємодія хінолінів (3.1 а-в) з азотистою кислотою теоретично може відбуватись за одним з двох альтернативних маршрутів - з утворенням як відповідних тетразоло1,5-aхінолінів (3.3 а-в), так і похідних 1,2,5оксадіазоло3,4-b-хінолінів (3.5).

Тривале кип'ятіння тетразолів (3.3 а-в) у 100%-вій оцтовій кислоті, толуолі і тетрагідрофурані не призвело до одержання хінолінів (3.5), утворення яких можливе лише при тривалому нагріванні о-нітро-арил(гетерил)азидів у середовищі відповідних розчинників або прямо, або через реалізацію кільцево-ланцюгової таутомерії типу (3.3 а-в) (3.4).

Квантово-хімічні розрахунки повних енергій продуктів (3.3 - 3.5) взаємодії 2-гідразинохінолінів (3.1 а-в) з азотистою кислотою, які виконані напівемпіричними методами MINDO/3 і MNDO, свідчать про те, що енергії тетразолів нижчі, ніж відповідних азидів. Особливо це видно в розрахунках за методом MNDO. Як виявилось, фуроксано3,4-bхіноліни мають значно більшу (на 230-280 ккал/моль) повну енергію, ніж всі інші продукти реакції, у зв'зку з чим утворення (3.5) малоймовірне. Треба зазначити, що природа замісника R практично не впливає на різницю енергій.

Таким чином, очевидно, що термодинамічні фактори є вирішальними на користь утворення тетразоло1,5-aхінолінів, як єдиних продуктів реакції гідразинів з азотистою кислотою. Дані розрахунки відбивають енергію молекул у вакуумі і не враховують вплив середовища. На наш погляд, навряд чи ефекти сольватації мають вирішальне значення у розглянутій реакції і тому якісні висновки, зроблені з квантово-хімічних розрахунків, є цілком правдоподібними.

Синтез триазоло- і імідазо[4,5-b]хінолінів

Для синтезу конденсованих гетеросистем, що містять у положенні 2 хінолінового остова анельовані фрагменти ядер 1,2-ди- і 1,2,3-триазолів, зручними синтонами є заміщені 2,3-діамінохіноліни.

2-Бензиламіно- і 2-феніламіно-3-амінохіноліни (3.6 а-в) були отримані відновленням 2-бензиламіно-3-нітрохінолінів (2.12 а,б) і 2-феніламіно-3-нітрохінолінів (2.13 а,б) бісульфідом натрію у водно-спиртовому середовищі (Схема 14).

Взаємодією 2,3-діамінохінолінів (3.6 а-г) з мурашиною кислотою отримані заміщені 3-бензил-9-феніл-3Н-імідазо[4,5-b]хіноліни (3.7 а,г), з оцтовою кислотою - 2-метил-9-феніл-3Н-імідазо[4,5-b]хіноліни (3.7 б,д) і з трифторооцтовою кислотою - 2-трифторометил-9-феніл-3Н-імідазо[4,5-b]-хіноліни (3.7 в,е), що містять R = Hal у положенні 7.

Заміщені 2,3-діамінохіноліни (3.6 а-в) є водночас препаративно зручними вихідними для утворення нових похідних віц-триазоло[b]-хінолінів. Циклізація здійснювалась з виходами 65 - 75% при кімнатній тем-пературі взаємодією діамінохінолінів (3.6 а-в) з надлишком нітриту натрію у середовищі оцтової кислоти. Так були одержані 3-бензил(феніл)-9-феніл-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]хіноліни (3.8 а-в).

Розділ 4 присвячений аналізу біологічної активності синтезованих похідних хіноліну, обговоренню результатів віртуального скринінгу отриманих сполук методом PASS, застосуванню QSAR аналізу фармакологічних досліджень протисудомної активності для встановлення залежності структура-афінітет і вивченню протисудомної та антибак-теріальної активності досліджених сполук.

Протисудомна активність 2-R-заміщених і триазоло[b]хінолінів

Серед застосовуваних на даний час на практиці засобів з проти-судомною активністю немає жодної універсальної високоефективної спо-луки. У літературі відсутні дані про протисудомну активність хінолінів. Обгрунтованість синтезу похідних в ряді 2- і 3-заміщених та анельованих [a]- і [b]хінолінів як потенційних антиконвульсантів та вивчення залежності структура - активність привертають особливу увагу.

З метою пошуку високоефективних сполук в ряді 2,3,4,6-тетра-заміщених та анельованих хінолінів, для яких методом PASS з високою ймовірністю (Ра/Рі = 0,633/0.018 - 0,835/0.007) була прогнозована проти-судомна активність, для вивчення залежності структура-афінітет ми засто-сували QSAR підхід на основі симплексного представлення молекулярної структури. За допомогою методу часткових найменших квадратів (PLS) отримані цілком адекватні моделі (коефіцієнт детермінації отриманої залежності R2 = 0.973; коефіцієнт детермінації, розрахований в умовах змінного контролю, Q2 = 0.575). Визначені фрагменти молекул, які сприяють або перешкоджають проявленню активності.

Так встановлено, що аміногрупи (R = NH2, NHCH2Ph, піперидин) у положенні 3 молекул (2.9) збільшують афінітет, а у положенні 2 (сполуки 2.12-2.15) - дещо зменшують. Збільшують афінітет R = Br і Cl у положенні 6 сполук хінолінового остова і наявність метильного замісника у три-азольному циклі [a]-анельованих хінолінів.

За результатами розрахунків методами PASS і QSAR, проведенням конструювання і віртуального скринінгу, як потенційні антиконвульсанти, направленим синтезом (див. вище) нами отримані сполуки (2.12 г), (2.15 а) і (2.17 б).

На основі цих розрахунків була вивчена також in vivo протисудомна активність сполук (2.2 а,г), (2.8 а,б), (2.11 а,г), (2.12 а,г), (2.15 а,д), (2.17 а,б), (2.21 г) і (3.8 а,в).

Специфічна протисудомна активність вивчалась на білих безпородних мишах по антагонізму з коразолом при традиційному внутрішньовенному введенні розчинів у дозі 10 мг/кг. За методом академіка АМН України Головенка М.Я. визначались мінімальні ефективні дози (МЕД) коразолу, які викликають клоніко-тонічні судоми (ДКТС) і тонічну екстензію (ДТЕ). Як контроль використовувались інтактні тварини.

Аналіз величин ДКТС і ДТЕ (табл.) дає змогу виявити структурно-функціональні закономірності виявлення протисудомної активності досліджених речовин. У кожній з двох груп сполук (2.2 а, 2.11 а, 2.12 а, Ar = C6H5) і (2.2 г, 2.11 г, 2.12 г, Ar = 2-ClC6H4) у експерименті демонструвалась майже однакова активність - наявність галогену у фенільному заміснику у положенні 4 хінолінового остова практично не впливала на величину МЕД коразолу (Таблиця).

При розгляді внеску інших замісників молекули хіноліну на виявлення активності треба зазначити, що наявність аміногруп (R = піперидин, бензиламін) у положенні 2 призводить до суттєвого підвищення активності сполук (2.12 а,г, і 2.15 а,д), але 2-хлорозаміщені похідні (2.11 а і 2.11 г) демонструють дещо меншу активність.

Щодо О-нуклеофільних похідних, сполуки (2.17 а,б) теж виявили високу активність. Триазоло[b]хіноліни (3.8 а,в) виявилися більш активними (і за ДКТС, і за ДТЕ), ніж біциклічні аналоги (2.2 а,г). Ще більшу протисудомну активність виявили заміщені бензофенони (2.8 а,б).

Таким чином, для максимального виявлення протисудомної активності похідних 1,2-дигідрохінолін-2-онів в їхній структурі необхідна наявність аміно- або алкоксигруп у положенні 2 і атома галогену у положенні 6 або у положенні 2 фенільного замісника молекули.

Сполуки (2.12 г), (2.15 а), і (2.17 б) дійсно виявились найбільш ефективними за ДКТС і за ДТЕ.

Проведені дослідження показали, що всі синтезовані сполуки (2.2 - 3.8) виявляють достатньо високу протисудомну активність, яка перевищує значення в контрольній групі тварин в 1,3-2,1 рази за ДКТС і 1,4-2,3 рази за ДТЕ. Отримані попередні результати за коразоловим тестом дають змогу вважати дані сполуки перспективними для подальшого вивчення протисудомної активності.

Антибактеріальна активність похідних 1,2-дигідрохінолін-2-ону

При застосуванні антибактеріальних препаратів у медичній практиці спостерігається поява стійкості (резистентності) до них клінічних штамів бактерій. Ріст резистентності є актуальною і серйозною проблемою, чреватою такими наслідками, як збільшення термінів госпіталізації, великі витрати на лікування, рівень захворюваності і зростаючої смертності. Все це вимагає розробки методів вивчення резистентності, стримування її росту і пошуку нових ефективних антибактеріальних засобів.

Антибактеріальна активність синтезованих сполук була вивчена на прикладах похідних хінолонів (2.2 а-г), етанону (2.19 г), хінолінів (2.9 б), (3.2 в-д) і (3.3 а). Використовували концентрації сполук від 0,001 мкг/мл до 1000,0 мкг/мл.

Як тест-культури були використані колекційні штами умовно- патогенних та сапрофітних бактерій: Escherichia coli УКМ В-906, Pseudomonas aeruginosa ОГУ-211, Proteus vulgaris УКМ В-905, Salmonella enteritidis, Klebsiella pneumoniae ОГУ-111, Staphylococcus aureus ОГУ-223, Micrococcus luteus ОГУ-265, Bacillus subtilis ОГУ-24, Lactobacillus brevis 16, Lactobacillus brevis 144, Lactobacillus acidophilus 145, Lactobacillus fermentum 158, Lactobacillus fermentum 169, Lactobacillus delbrueckii s/sp bulgaricus 432, Lactobacillus acidophilus 900, Lactobacillus curvatus 904, Lactobacillus plantarum 1005, Lactobacillus fermentum АТС 14931.

У діапазоні концентрацій 0,001 - 100,0 мкг/мл усі штами бактерій виявили резистентність до досліджуваних речовин. В концентрації 1000,0 мкг/мл ріст бактерій не був однозначним. Усі сполуки пригнічують ріст E.сoli, а сполука (2.19 г) практично повністю інгібує ріст даного штаму.

Майже всі сполуки пригнічували ріст M. luteus, а хіноліни (2.9 б), (3.2г) і (3.3 а) виявили найвищу активність проти бактерій даного штаму. Найменш активною до цього штаму виявилась сполука (3.2 в).

Стосовно умовно-патогенного грампозитивного мікроорганізму S. aureus, він практично не ріс при дії хіноліну (2.9 б); хіноліни (2.2 а, 3.2 г, 3.2д, 3.3 а) інгібували ріст цього штаму всього на 25%, а сполуки (2.2 б) і (3.2 в) взагалі не впливали на ріст стафілокока. Представники нормальної мікробіоти - бактерії роду Lactobacillus - виявили резистентність до дослід-жуваних сполук, що має позитивне значення для прояву терапевтичного ефекту при лікуванні шлунково-кишкових захворювань.

Для 2-заміщених біциклічних сполук слід зазначити селективну дію характеру замісника на S. aureus і E. coli - хінолон (2.2 б) ефективно пригнічує ріст E. сoli, резистентно стійким до (2.2 б) виявився S. аureus, а наявність S-алкільного замісника у молекулі (2.19 г) повністю інгібує ріст штаму E. сoli.

Характер замісника в 3-R-6-бромхінолінах впливає на активність проти P. aeruginosa - при R = NO2 (2.2 а) сполука практично не діє на штам, а при R = SCN ефективно пригнічує ріст до 25%.

Наявність (2.2 г, Ar = 2Cl-C6H4) або відсутність (2.2 а, Ar = C6H5) хлору у 4-арильному заміснику не впливає на ріст P. vulgaris, зате обидві сполуки активні проти E. coli. Положення 6 хінолінового остова дослід-жуваних похідних 1,2-дигідрохінолін-2-онів не виявилось характерним для проявлення даної активності (R = Br, Cl, NO2) - всі сполуки (2.2 а, 2.2 б, 2.2 в) майже однаково діяли на штами.

Встановлено, що наявність метилу у триазольному циклі хлоротри-азоло[a]хіноліну (3.2 г) є визначальною при оцінці активності проти штаму M. luteus - повне пригнічення росту (рис.2), тоді як сполука (3.2 в) з R = H

практично не впливає на ріст цього штаму. Активним до M. luteus виявився і бромотетразоло[a]хінолін (3.3 а).

Всі [a]-анельовані хіноліни (3.2 в,г, 3.3 а) активно діяли на E. coli.

Бактерії B. subtilis, S. aureus, P. vulgaris і K. pneumoniae виявили резистентність до (3.2 в).

Висновки

1. Показано, що взаємодія похідних 5-R-2-хлороацетиламіно-бензофенонів з первинними і вторинними амінами, а також NaNO2, NaCN і KSCN не обмежується нуклеофільним заміщенням атома галогену у аліфатичній частині вихідної молекули, а завершується утворенням 3,4,6-тризаміщених 1,2-дигідрохінолін-2-онів.

2. Встановлено, що гетероциклізація похідних 2-гідразино-3-нітро-хіноліну дією HNO2 відбувається лише за одним з двох теоретично можливих маршрутів - утворенням тетразоло[1,5-a]хінолінів, а не фуроксано[3,4-b]хінолінів, що визначається термодинамікою реакції.

3. Знайдено, що при нагріванні розчинів 2-(6-R-3-нітро-4-фенілхінолін-2-іл-сульфаніл)-1-фенілетанонів у ДМФА реалізується нова реакція - в результаті екструзії атома сірки і перегрупування замісника утворюються 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-1Н-хінолін-2-іліден)-1-фенілета-нони.

4. Показано, що похідні 3-нітро-2-хлорохіноліну і 2,3-діамінохіноліну є зручними синтонами для одержання 1,2,3-триазоло[4,5-b]- і імідазо-[4,5-b]хінолінів.

5. Встановлено, що синтезовані сполуки є перспективними для пошуку нових біологічно активних речовин, зокрема з протисудомною та антибактеріальною активністю.

Основний зміст дисертації викладено в наступних роботах:

1. Иванов Э.И., Грищук Л.В., Иванова Р.Ю., Мазепа А.В. Синтез 2,3,4,6-тетразамещенных хинолинов на основе 5-R-2-хлорацетиламино-бензофенонов // Журн. орг. хим. - 1999. Т.35, № 12, - С.1877-1881. (Синтез вихідних та цільових сполук, інтерпретація спектральних характеристик).

2. Грищук Л.В., Іванов Е.І., Турянська Г.М., Краснощока С.П., Іванова Р.Ю. 4-Арил-3-нітро-6-R-2-хлорхіноліни та продукти їх взаємодії з деякими N- і S-нуклеофілами // Укр. хім. журн. -2003. -Т. 69, № 2. -С. 116-119. (Синтез 4-арилхінолінів та їх похідних, аналіз і узагальнення спектральних даних).

3. Грищук Л.В., Иванов Э.И, Кузьмин В.Е., Турянская А.М., Иванова Р.Ю. О реакции 4-арил-2-гидразино-3-нитро-6-R-хинолинов с HNO2 // Хим. гетероцикл. соед. -2003. -№ 3. -С.384-388. (Аналіз використаних джерел, синтез 2-гідразинохінолінів та тетразоло[1,5-a]хінолінів).

4. Грищук Л.В., Иванов Э.И., Зубатюк Р.И., Шишкин О.В., Иванова Р.Ю., Ракипов И.М. О структуре продуктов термолиза некоторых производных 2-меркаптохинолинов в кипящем ДМФА // Укр. хим. журн. -2004. -Т. 70, № 12. - С.95-100 (Синтез 2-меркаптохінолінів та хінолін-2-іліден-етанонів, аналіз та узагальнення спектральних даних, встановлення будови синтезованих сполук).

5. Грищук Л.В., Андронаті С.А., Іванов Е.І, Кузьмін В.Є., Турянська Г.М. Про синтез 3-заміщених 1,2-дигідрохінолінів // Вісник Одеського національного університету. -2003. -Т.8, № 7.-С.109-117. (Синтез вихідних та цільових сполук, інтерпретація спектральних характеристик).

6. Кузьмін В.Є., Грищук Л.В., Іванов Е.І., Єлинська Н.О., Фабіянська І.В., Турянська Г.М. Позаекспериментальний скринінг біологічно активних похідних 1,2-дигідрохінолін-2-онів за допомогою комп'ютерної системи PASS // Вісник Одеського національного університету. -2004. -Т.9, № 3. -С.91-99. (Синтез сполук для проведення PASS аналізу і для вивчення антибактеріальної активності).

7. Грищук Л.В., Іванов Е.І., Іванова Р.Ю. Синтез і перетворення 4-арил-6-R-3-нітро-2-хлорхінолінів // Міжнар. Конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ - 2000)”. - Харків, - 2000. - С.173.

8. Грищук Л.В., Іванов Е.І., Кузьмін В.Є., Турянська Г.М., Іванова Р.Ю. Реакція 4-арил-2-гідразино-3-нітро-6-R-хінолінів з HNO2 // XIX Укр. конф. з органічної хімії. -Львів, - 2001. - С.470.

9. Грищук Л.В., Иванов Э.И, Мазепа А.В., Турянская А.М., Иванова Р.Ю. 5-R-2-хлорацетиламинобензофеноны - новые реагенты для синтеза производных 3-аминохинолина // XV Междунар. научно-техническая конф. “Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии” (Реактив-2002). -Уфа, - 2002. - С.25.

10. Grishchuk L.V., Ivanov E.I., Shishkin O.V., Ivanova R.U., Rakipov I.M. An unusual transformation of substituted mercaptoquinolines in boiling DMF // International conf. “Chemistry of nitrogen containing heterocycles CNH-2003”. - Kharkiv, - 2003. - Abstract. - P.167.

11. Иванов Э.И., Грищук Л.В., Елинская Н.А., Фабиянская И.В., Турянская А.М. Синтез и свойства новых производных хинолинов и конденсированных гетеросистем на их основе // XX Укр. конф. з органічної хімії.- Одеса,- 2004. - С.154.

12. Грищук Л.В., Иванов Э.И., Кравченко И.А., Кузьмин В.Е., Ларионов В.Б., Тахтарова А.И. PASS анализ и биологическая активность производных 1,2-дигидрохинолин-2-она // XX Укр. конф. з органічної хімії. - Одеса, - 2004. - С.404.

13. Грищук Л.В., Иванов Э.И., Кравченко И.А., Кузьмин В.Е., Ларионов В.Б., Тахтарова А.И. Противосудорожная активность производных 1,2-дигидрохинолин-2-она // Матеріали IV Укр. міжнар. науково-практичної конф. з клінічної фармакології “Актуальні питання фарма-кології”. - Вінниця, -2004. - С.44-45.

14. Иванов Э.И., Грищук Л.В., Елинская Н.А., Фабиянская И.В., Турянская А.М. О резистентности условно-патогенных и сапрофитных бактерий к производным хинолина // Матеріали IV Укр. міжнар. науково-практичної конф. з клінічної фармакології “Актуальні питання фарма-кології”. -Вінниця, - 2004. -С.54-55.

15. Грищук Л.В., Иванов Э.И., Турянская А.М., Артеменко А.Г., Иванова Р.Ю. Синтез и QSAR анализ триазоло[a]хинолинов // Матеріали VIII Міжнар. науково-практичної конф. “Наука і освіта 2005”.-Т.70.-Дніпропетровськ: “Наука і освіта”. - 2005. - С. 12-13.

16. Иванов Э.И., Грищук Л.В., Турянская А.М., Кузьмин В.Е. Синтез новых триазоло- и имидазо[b]хинолинов // Матеріали VIII Міжнар. науково-практичної конф. “Наука і освіта 2005”.-Т.70.-Дніпро-петровськ: “Наука і освіта”. - 2005. - С. 13-14.

Анотація

Грищук Л.В. 3,4,6-Тризаміщені 1,2-дигідрохінолін-2-они і похідні на їх основі: синтез, структура, властивості. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Фізико-хімічний інститут

ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2005.

Дисертація присвячена розробці методів синтезу нових похідних 1,2-дигідрохінолін-2-ону та анельованих структур на їх основі - 1,2,4-три-азоло[a]-, тетразоло[a]-, 1,2,3-триазоло[b]- і імідазо[b]хінолінів, вивченню їх будови, хімічних властивостей і біологічної дії.

Розроблено методи отримання 3,4,6-тризаміщених 1,2-дигідрохінолін-2-онів, їх 2-хлоро-, 2-меркапто-, 2-гідразино-, 2,3-діамінопохідних і хіно-лінів з анельованими ядрами азолів на їх основі.

Показано, що при обробці похідних 5-R-2-хлороацетиламінобензо-фенонів амінами і “неорганічними” нуклеофілами утворюються 3,4,6-три-заміщені 1,2-дигідрохінолін-2-они, що є зручним методом синтезу 3-амінохінолінів, заміщених по аміногрупі.

Встановлено, що гетероциклізація 2-гідразино-3-нітрохінолінів дією HNO2 здійснюється лише за одним з двох теоретично можливих маршрутів: з утворенням тетразоло[1,5-a]хінолінів, а не фуроксано[3,4-b]хінолінів.

Вперше знайдено, що при нагріванні розчинів 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-хінолін-2-іл-сульфаніл)-1-фенілетанонів у середовищі ДМФА реалізується нова реакція: в результаті екструзії атома сірки і перегрупування замісника утворюються 2-(6-R-3-нітро-4-феніл-1Н-хінолін-2-іліден)-1-фенілетанони.

Встановлено, що гетероциклізація 2,3-діамінозаміщених похідних хіноліну дією HNO2 або карбонових кислот відбувається з утворенням відповідних 1,2,3-триазоло[4,5-b]- або імідазо[4,5-b]хінолінів.

За результатами PASS і QSAR аналізів визначені потенційні області практичного використання отриманих сполук для пошуку в їхньому ряді нових фізіологічно активних речовин.

Досліджена протисудомна та антибактеріальна активність 3,4,6-три-заміщених похідних 1,2-дигідрохінолін-2-ону та анельованих структур на їх основі.

Ключові слова: хінолін, триазолохінолін, тетразолохінолін, імідазо-хінолін, протисудомна та антибактеріальна дія.

Аннотация

Грищук Л.В. 3,4,6-Тризамещенные 1,2-дигидрохинолин-2-оны и производные на их основе: синтез, структура, свойства. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины, Одесса, 2005.

Диссертация посвящена разработке методов синтеза новых производных 1,2-дигидрохинолин-2-она и аннелированных структур на их основе - 1,2,4-триазоло[a]- и тетразоло[a]хинолинов, 1,2,3-триазоло[b]- и имидазо[b]хинолинов, изучению их строения, химических свойств и биологического действия.

Показано, что взаимодействие производных 5-R-2-хлорацетил-аминобензофенонов с первичными и вторичными аминами, “неорганиче-скими” нуклеофилами не ограничивается нуклеофильным замещением ато-ма галогена в алифатической части исходной молекулы, а завершается образованием 3,4,6-тризамещенных 1,2-дигидрохинолин-2-онов, что яви-лось препаративно удобным методом синтеза 3-аминохинолин-2-онов, замещенных по аминогруппе.

Взаимодействием 4-арил-3-нитро-2-хлорхинолинов с некоторыми N-,

S- и O-нуклеофилами, содержащими в качестве структурных фрагментов азагетероциклы или функциональные группы, способные к гетероцикли-зации, с высокими выходами получены 2-амино-, 2-алкокси-, 2-меркапто-3-нитрохинолины. В качестве нуклеофильных компонентов для осуществле-ния реакций 2-хлорзамещенных хинолинов с аминами использовались первичные алифатические, ароматические и алициклические амины.

Установлено, что гетероциклизация 2-гидразино-3-нитрохинолинов под действием азотистой кислоты при комнатной температуре (выходы до 95%) происходит лишь по одному из двух теоретически возможных маршрутов: с образованием тетразоло[1,5-a]хинолинов, а не фуроксано[3,4-b]хинолинов, что определяется энергетическими параметрами реакции.

Впервые найдено, что при нагревании растворов 2-(6-R-3-нитро-4-фенилхинолин-2-ил-сульфанил)-1-фенилэтанонов в среде ДМФА реализу-ется новая реакция: в результате экструзии атома серы и перегруппировки заместителя образуются 2-(6-R-3-нитро-4-фенил-1Н-хинолин-2-илиден)-1-фенилэтаноны. Строение продуктов реакции остаточно установлено мето-дом рентгеноструктурного анализа. Восстановлением 2-бензиламино- и 2-фениламино-3-нитрохинолинов бисульфидом натрия получены соответствующие 2,3-диаминохинолины - удобные синтоны для получения конденсированных гетеросистем, фрагментарно включающих ядра 1,2-ди- и 1,2,3-триазолов, аннелированных по положению 2 хинолинового остова.

Установлено, что гетероциклизация 2,3-диаминозамещенных прои-зводных хинолина под действием азотистой кислоты или карбоновых кислот происходит с образованием соответствующих 1,2,3-триазоло[4,5-b]-хинолинов или замещенных имидазо[4,5-b]хинолинов.

По результатам PASS и QSAR анализов определены потенциальные области практического использования полученных соединений для поиска в их ряду новых физиологически активных веществ. Целенаправленным синтезом получены 2-бензиламино-3-нитро-, 3-нитро-2-пиперидино- и 2-додецилокси-3-нитрохинолины с противосудорожной активностью.

Изучена противосудорожная и антибактериальная активность 3,4,6-тризамещенных производных 1,2-дигидрохинолин-2-она и аннелированных структур на их основе. Среди производных найдены соединения с высокой противосудорожной и антибактериальной активностью. Установлена связь между строением синтезированных соединений и их биологической активностью.

Ключевые слова: хинолин, триазолохинолин, тетразолохинолин, имидазохинолин, хинолинфенилэтанон, противосудорожное и антибакте-риальное действие.

Summary

Grishchuk L.V. 3,4,6-Trisubstituted 1,2-dihydroquinoline-2-ones and derivatives on their base: synthesis, structure, properties.- Manuscript.

Thesis for a candidate's degree in Chemical Sciences on speciality 02.00.03 - organic chemistry. A.V. Bogatsky Physico-Chemical Institute of National Academy of Sciences of Ukraine, Odessa, 2005.

The dissertation concerns the development of synthetic methods for the novel 1,2-dihydroquinoline-2-one derivatives and annelated compounds on their base - 1,2,4-triazolo[a] - and tetrazolo[a]quinolines, 1,2,3-triazolo[b]- and imidazo[b]quinolines, as well as, the study of their structure, chemical properties and biological action.

There were developed the methods for obtaining of 3,4,6-trisubstituted 1,2-dihydroquinoline-2-ones, 2-chloro-, 2-hydrazino-, 2-mercapto-, 2,3-diamino-derivatives, and quinolines with annelated azole nuclei on their base.

It was demonstrated that the treatment of 5-R-2-chloro-acetylaminobenzophenones derivatives by amines and inorganic nucleophyles had afforded 3,4,6-trisubstituted 1,2-dihydroquinoline-2-ones.

It was defined that heterocyclization of 2-hydrazino-3-nitroquinolines by HNO2 action had occurred only via one of two theoretically possible routes: with formation of the tetrazolo[1,5-a]quinolines but not the furoxano[3,4-b]quinolines.

The novel reaction, for the first time, was found to proceed upon the heating of 2-(6-R-3-nitro-4-phenyl-quinoline-2-yl-sulfanyl)-1-phenylethanones solutions in DMF medium: 2-(6-R-3-nitro-4-phenyl-1H-quinoline-2-ylidene)-1-phenylethanones were formed as a result of sulphur atom extrusion and substituent rearrangement.

The heterocyclization of 2,3- diaminosubstituted derivatives of quinoline was confirmed to take place under HNO2 or carboxylic acid influence, resulting in corresponding 1,2,3-triazolo[4,5-b]quinolines and substituted imidazo[4,5-b]-quinolines.

Resulting from PASS and QSAR analyses, potential fields for the use of obtained compounds in practice were defined for the search for novel physiologically active substances in this series. Anticonvulsive and antibacterial activities of the 3,4,6-trisubstituted derivatives of 1,2-dihydroquinoline -2-one and of the annelated compounds on their base were studied in bioassays.

Keywords: quinoline, triazoloquinoline, tetrazoloquinoline, imidazo-quinoline, quinolinophenylethanone, anticonvulsive and antibacterial activity.

Размещено на Allbest.ru

Работа, которую точно примут
Сколько стоит?

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.